藥理學(xué)第三十六章-抗菌藥物概論完整版

1、 2 抗菌藥物的常用術(shù)語抗菌藥物的常用術(shù)語 抗菌藥物的作用機制抗菌藥物的作用機制 本章主要內(nèi)容本章主要內(nèi)容 細(xì)菌耐藥性細(xì)菌耐藥性 抗菌藥物合理應(yīng)用原則抗菌藥物合理應(yīng)用原則 3 n化學(xué)治療化學(xué)治療(chemotherapy，化療），化療）：對所對所 有有病原體病原體，包括微生物，寄生蟲，癌細(xì)胞，包括微生物，寄生蟲，癌細(xì)胞 所致疾病的所致疾病的藥物治療藥物治療。 n藥物分類藥物分類 u抗抗微生物微生物藥藥( 抗菌，抗病毒，抗真菌抗菌，抗病毒，抗真菌) u抗抗寄生蟲寄生蟲藥藥 u抗抗腫瘤腫瘤藥藥 化療藥物分類化療藥物分類 4 病原微生物病原微生物抗微生物藥抗微生物藥 抗菌作用抗菌作用 耐藥性耐藥性

2、抗病能力抗病能力 致病作用致病作用 不良反應(yīng)不良反應(yīng) 體內(nèi)過程體內(nèi)過程 機機 體體 機體、抗菌藥物機體、抗菌藥物 及病原微生物的相互作用關(guān)系及病原微生物的相互作用關(guān)系 5 第一節(jié)第一節(jié) 抗菌藥物常用術(shù)語抗菌藥物常用術(shù)語 u抗菌藥物抗菌藥物(antibacterial drugs)：能：能抑制抑制或或殺滅殺滅細(xì)菌，用細(xì)菌，用 于防治病原微生物于防治病原微生物感染性疾病感染性疾病的藥物。的藥物。 包括：包括： 抗生素抗生素(antibiotics) 人工合成人工合成抗菌藥抗菌藥 u抗生素抗生素(antibiotics)：由各種微生物：由各種微生物產(chǎn)生的產(chǎn)生的，能，能殺滅殺滅或或 抑制抑制其他病原微

3、生物的其他病原微生物的物質(zhì)物質(zhì)。 包括包括 ：天然抗生素天然抗生素：青霉素：青霉素G G、紅霉素、鏈霉素、紅霉素、鏈霉素 人工半合成人工半合成抗生素抗生素 6 常用術(shù)語常用術(shù)語 u抗菌譜抗菌譜 ( antibacterial spectrum )：抗菌藥物的：抗菌藥物的 抗菌抗菌范圍范圍。包括。包括:窄譜窄譜抗菌藥和抗菌藥和廣譜廣譜抗菌藥。抗菌藥。 n窄譜抗菌藥窄譜抗菌藥 ：指僅對：指僅對單一菌種單一菌種或或單一菌屬單一菌屬有抗有抗 菌作用。菌作用。 抗菌抗菌范圍小范圍小，如：異煙肼，如：異煙肼 n廣譜抗菌藥廣譜抗菌藥 ：對：對多種多種病原微生物病原微生物有效有效。 抗菌抗菌譜廣譜廣，如：四環(huán)

4、素、氯霉素，如：四環(huán)素、氯霉素 結(jié)核分支桿菌結(jié)核分支桿菌 7 常用術(shù)語常用術(shù)語 u抗菌活性抗菌活性：抑制抑制或或殺滅殺滅病原微生物的病原微生物的能力能力。 u抑菌藥抑菌藥：僅有抑制僅有抑制細(xì)菌生長繁殖而細(xì)菌生長繁殖而無殺滅無殺滅作用的藥物。作用的藥物。 u最低抑菌濃度最低抑菌濃度(minimal inhibitory concentration，MIC): 能能抑制抑制培養(yǎng)基內(nèi)病原菌生長的培養(yǎng)基內(nèi)病原菌生長的最低藥物濃度最低藥物濃度。 u殺菌藥殺菌藥：不僅能抑制不僅能抑制細(xì)菌生長繁殖且細(xì)菌生長繁殖且有殺滅有殺滅作用的藥物。作用的藥物。 u最低殺菌濃度最低殺菌濃度(minimal bacteri

5、cidal concentration， MBC): 能能殺滅殺滅培養(yǎng)基內(nèi)病原菌的培養(yǎng)基內(nèi)病原菌的最低藥物濃度最低藥物濃度。 8 常用術(shù)語常用術(shù)語 u化療指數(shù)化療指數(shù)(chemotherapeutic index, CI):是衡量化療是衡量化療 藥物臨床應(yīng)用價值和安全性評價的藥物臨床應(yīng)用價值和安全性評價的重要參數(shù)重要參數(shù)，一般，一般 可用動物實驗的可用動物實驗的 LD50/ ED50或或 LD5/ ED95的比值的比值 表示。表示。 u抗菌后效應(yīng)抗菌后效應(yīng)（post antibiotic effect, PAE）：）：濃度高濃度高 于于MIC的藥物與細(xì)菌短暫接觸后，的藥物與細(xì)菌短暫接觸后，在撤

6、藥后在撤藥后其其濃度濃度 低于低于MIC時，在一定時間范圍內(nèi)細(xì)菌生長繁殖時，在一定時間范圍內(nèi)細(xì)菌生長繁殖仍受仍受 到抑制到抑制的效應(yīng)。的效應(yīng)。 9 常用術(shù)語常用術(shù)語 u首次接觸效應(yīng)首次接觸效應(yīng) (first expose effect, FEE): 抗菌藥物在抗菌藥物在初次初次接觸細(xì)菌時有接觸細(xì)菌時有強大的抗菌強大的抗菌效效 應(yīng)，應(yīng)，再次再次接觸或連續(xù)與細(xì)菌接觸，接觸或連續(xù)與細(xì)菌接觸，并不明顯地增并不明顯地增 強強或再次出現(xiàn)這種明顯的效應(yīng)，需要或再次出現(xiàn)這種明顯的效應(yīng)，需要間隔相當(dāng)時間隔相當(dāng)時 間間（數(shù)小時）以后，（數(shù)小時）以后，才會再起作用才會再起作用。 氨基苷類氨基苷類藥物有藥物有明顯的明

7、顯的FEE 10 微生物的種類微生物的種類 u原核生物原核生物 細(xì)菌細(xì)菌、放線菌放線菌、 衣原體、支原體、立克次體、螺旋體衣原體、支原體、立克次體、螺旋體 u真核生物真核生物 真菌真菌（霉菌、酵母菌）、原生動物、（霉菌、酵母菌）、原生動物、 藻類藻類 u非細(xì)胞生物非細(xì)胞生物 病毒病毒、類病毒、類病毒, 朊病毒等朊病毒等 放線菌放線菌 衣原體衣原體 支原體支原體 螺旋體螺旋體 三菌四體一病毒三菌四體一病毒 11 細(xì)菌的種類細(xì)菌的種類 細(xì)菌細(xì)菌 G+菌菌 球菌：球菌： 桿菌：桿菌： G-菌菌 球菌：球菌： 桿菌：桿菌： 破傷風(fēng)桿菌、破傷風(fēng)桿菌、白喉桿菌、產(chǎn)氣莢膜白喉桿菌、產(chǎn)氣莢膜 桿菌、炭疽桿菌桿

8、菌、炭疽桿菌 葡萄球菌、鏈球菌、肺炎球菌葡萄球菌、鏈球菌、肺炎球菌 大腸桿菌、痢疾桿菌、大腸桿菌、痢疾桿菌、 變形桿菌、肺炎桿菌、變形桿菌、肺炎桿菌、 傷寒桿菌、副傷寒桿菌、傷寒桿菌、副傷寒桿菌、 流感桿菌、銅綠假單胞菌流感桿菌、銅綠假單胞菌 腦膜炎球菌、淋球菌腦膜炎球菌、淋球菌 白喉棒狀桿菌白喉棒狀桿菌 炭疽桿菌炭疽桿菌 大腸桿菌大腸桿菌 綠膿桿菌綠膿桿菌 淋病球菌淋病球菌 12 第二節(jié)第二節(jié) 抗菌藥物的作用機制抗菌藥物的作用機制 與藥物作用有關(guān)的細(xì)菌結(jié)構(gòu)與藥物作用有關(guān)的細(xì)菌結(jié)構(gòu) 13 u抑制抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成細(xì)菌細(xì)胞壁合成 u改變改變胞漿膜的通透性胞漿膜的通透性 u抑制抑制蛋白質(zhì)合成蛋白質(zhì)

9、合成 u影響影響核酸和葉酸代謝核酸和葉酸代謝 抗菌藥物的作用機制抗菌藥物的作用機制 14 一、一、 抑制細(xì)胞壁的合成抑制細(xì)胞壁的合成 u如如-內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類、萬古霉素類萬古霉素類、桿菌肽類桿菌肽類及及環(huán)絲氨酸環(huán)絲氨酸等，分等，分 別作用于細(xì)胞壁合成的不同階段，別作用于細(xì)胞壁合成的不同階段，抑制抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的細(xì)菌細(xì)胞壁的合成合成。 細(xì)胞壁主要成分是粘肽細(xì)胞壁主要成分是粘肽(肽聚糖肽聚糖) 重復(fù)交替聯(lián)接重復(fù)交替聯(lián)接雙糖十肽聚合物雙糖十肽聚合物 磷酶素、環(huán)絲氨酸磷酶素、環(huán)絲氨酸 萬古霉素、桿菌肽萬古霉素、桿菌肽 細(xì)胞漿細(xì)胞漿 細(xì)胞膜細(xì)胞膜細(xì)胞壁細(xì)胞壁 PBPs 青霉素、頭孢類青霉素、頭孢類 15

10、 二、改變胞漿膜的通透性二、改變胞漿膜的通透性 如如多粘菌素多粘菌素類、抗真菌藥類、抗真菌藥兩性霉素兩性霉素B B等與胞漿膜上的某基等與胞漿膜上的某基 團結(jié)合，從而使細(xì)胞團結(jié)合，從而使細(xì)胞膜通透性膜通透性，細(xì)胞內(nèi)重要物質(zhì)，細(xì)胞內(nèi)重要物質(zhì)外漏外漏， 最后導(dǎo)致細(xì)菌最后導(dǎo)致細(xì)菌死亡死亡。 u多肽類抗菌藥多肽類抗菌藥 與與G- G- 菌胞漿膜中的磷脂結(jié)合菌胞漿膜中的磷脂結(jié)合 u多烯類抗真菌藥多烯類抗真菌藥 與真菌胞漿膜上麥角固醇結(jié)合與真菌胞漿膜上麥角固醇結(jié)合 u氨基苷類抗菌藥氨基苷類抗菌藥 通過離子吸附作用通過離子吸附作用 u咪唑類抗真菌藥咪唑類抗真菌藥 抑制真菌胞漿膜麥角固醇合成抑制真菌胞漿膜麥角固

11、醇合成 16 如氨基苷類、四環(huán)素類、紅霉素、氯霉素等如氨基苷類、四環(huán)素類、紅霉素、氯霉素等 u氨基苷氨基苷類類 30S亞基，影響蛋白質(zhì)合成全過程亞基，影響蛋白質(zhì)合成全過程 u四環(huán)素四環(huán)素類類 通過與通過與 30S 核糖體亞基結(jié)合核糖體亞基結(jié)合 u氯霉素氯霉素類類 u林可霉素林可霉素類類 通過與通過與 50S 核糖體亞基結(jié)合核糖體亞基結(jié)合 u大環(huán)內(nèi)酯大環(huán)內(nèi)酯類類 三、抑制蛋白質(zhì)合成三、抑制蛋白質(zhì)合成 細(xì)菌核糖體為細(xì)菌核糖體為70S30S+50S 人體核糖體為人體核糖體為80S40S+60S 谷氨酸谷氨酸 + 二氫葉酸合成酶二氫葉酸合成酶 二氫葉酸還原酶二氫葉酸還原酶 二氫蝶啶二氫蝶啶 二氫葉酸二

12、氫葉酸 四氫葉酸四氫葉酸 + 對氨苯甲酸對氨苯甲酸 磺胺類磺胺類 甲氧芐啶甲氧芐啶 u影響葉酸的代謝，影響葉酸的代謝，如如磺胺類磺胺類、甲氧芐啶甲氧芐啶等等 u抑制二氫葉酸抑制二氫葉酸合成合成酶：酶：磺胺磺胺類類 u抑制二氫葉酸抑制二氫葉酸還原還原酶：酶：甲氧芐啶甲氧芐啶 u干擾葉酸代謝，阻礙核酸前體物質(zhì)嘌呤、嘧啶的合成而干擾葉酸代謝，阻礙核酸前體物質(zhì)嘌呤、嘧啶的合成而 發(fā)揮抗菌作用。發(fā)揮抗菌作用。 四、影響葉酸代謝四、影響葉酸代謝 18 五、影響核酸代謝五、影響核酸代謝 u影響核酸的代謝影響核酸的代謝，如利福平、喹諾酮類等。，如利福平、喹諾酮類等。 喹諾酮類喹諾酮類 抑制細(xì)菌抑制細(xì)菌DNA回

13、旋酶回旋酶 殺滅細(xì)菌殺滅細(xì)菌 利福平利福平 特異性抑制特異性抑制DNA依賴的依賴的RNA多聚酶多聚酶 阻礙阻礙mRNA合成合成 殺滅細(xì)菌殺滅細(xì)菌 19 細(xì)菌結(jié)構(gòu)與抗菌藥作用部位示意圖細(xì)菌結(jié)構(gòu)與抗菌藥作用部位示意圖 胞漿膜胞漿膜細(xì)胞漿 細(xì)胞漿 細(xì)胞壁細(xì)胞壁 抑制細(xì)胞壁合成：抑制細(xì)胞壁合成： 青霉素、頭孢類、青霉素、頭孢類、 桿菌肽、萬古霉素桿菌肽、萬古霉素 蛋白質(zhì)蛋白質(zhì) DNA mRNA 轉(zhuǎn)錄酶轉(zhuǎn)錄酶 多聚核糖體多聚核糖體 影響蛋白質(zhì)合成影響蛋白質(zhì)合成 氨基苷類氨基苷類 四環(huán)素四環(huán)素 氯霉素氯霉素 紅霉素紅霉素 影響影響RNA合成：合成： 利福平利福平 影響葉酸合成：影響葉酸合成： 磺胺類磺胺類

14、 抑制抑制DNA合成：合成： 喹諾酮類喹諾酮類 影響胞漿膜通透性：影響胞漿膜通透性： 多粘菌素、制霉菌多粘菌素、制霉菌 素、二性霉素素、二性霉素B B 20 u耐藥性耐藥性( (resistance)：是指：是指細(xì)菌細(xì)菌對反復(fù)應(yīng)用的對反復(fù)應(yīng)用的抗菌藥抗菌藥 物物敏感性敏感性降低降低或或消失消失的現(xiàn)象。的現(xiàn)象。 u分類分類：固有耐藥固有耐藥 青霉素對青霉素對G腸道桿菌無效腸道桿菌無效 獲得耐藥獲得耐藥 金葡菌對青霉素耐藥金葡菌對青霉素耐藥 n固有耐藥固有耐藥是代代相傳的是代代相傳的, ,染色體染色體介導(dǎo)的介導(dǎo)的天然天然耐藥性。耐藥性。 n獲得耐藥獲得耐藥是指細(xì)菌接觸抗菌藥物后是指細(xì)菌接觸抗菌藥物

15、后, ,通過改變自身的通過改變自身的 代謝途徑、使其避免被藥物抑制或殺滅的作用。代謝途徑、使其避免被藥物抑制或殺滅的作用。 n獲得耐藥性獲得耐藥性有更重要的有更重要的臨床意義臨床意義 第三節(jié)第三節(jié) 細(xì)菌耐藥性細(xì)菌耐藥性 21 u產(chǎn)生產(chǎn)生滅活酶滅活酶 u改變改變藥物作用靶位結(jié)構(gòu)藥物作用靶位結(jié)構(gòu) u降低降低細(xì)菌外膜通透性細(xì)菌外膜通透性 u增加增加藥物主動外排系統(tǒng)藥物主動外排系統(tǒng) 耐藥性的產(chǎn)生機制耐藥性的產(chǎn)生機制 22 u水解酶水解酶：如：如 -內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶 青霉素型：水解青霉素類青霉素型：水解青霉素類 頭孢菌素型：水解頭孢菌素類和青霉素類頭孢菌素型：水解頭孢菌素類和青霉素類 u合成酶合成酶（鈍

16、化酶）：如乙?；?、磷酸化酶、核苷（鈍化酶）：如乙?；?、磷酸化酶、核苷 化酶等化酶等 將相應(yīng)的化學(xué)基團結(jié)合到藥物分子上使藥物失活。將相應(yīng)的化學(xué)基團結(jié)合到藥物分子上使藥物失活。 一、產(chǎn)生滅活酶一、產(chǎn)生滅活酶 23 u改變靶蛋白結(jié)構(gòu)改變靶蛋白結(jié)構(gòu) 如：細(xì)菌如：細(xì)菌RNARNA多聚酶的多聚酶的-亞基結(jié)構(gòu)改變造成的耐藥。亞基結(jié)構(gòu)改變造成的耐藥。 u增加靶蛋白數(shù)量增加靶蛋白數(shù)量 如：金葡菌對甲氧西林的耐藥如：金葡菌對甲氧西林的耐藥 u生成耐藥靶蛋白生成耐藥靶蛋白 如：金葡菌產(chǎn)生青霉素結(jié)合蛋白如：金葡菌產(chǎn)生青霉素結(jié)合蛋白PBP2APBP2A，與，與-內(nèi)酰內(nèi)酰 胺類抗生素親和力極低導(dǎo)致耐藥胺類抗生素親和力

17、極低導(dǎo)致耐藥 二、改變藥物作用靶位結(jié)構(gòu)二、改變藥物作用靶位結(jié)構(gòu) 24 u使藥物不易進入菌體內(nèi)使藥物不易進入菌體內(nèi) 如：細(xì)菌對如：細(xì)菌對- - 內(nèi)酰胺類、四環(huán)素的耐藥內(nèi)酰胺類、四環(huán)素的耐藥 四、藥物主動外排系統(tǒng)四、藥物主動外排系統(tǒng) 三、降低細(xì)菌外膜通透性三、降低細(xì)菌外膜通透性 喹諾酮類喹諾酮類 大環(huán)內(nèi)酯類等大環(huán)內(nèi)酯類等 泵出菌體外泵出菌體外 外排蛋白系統(tǒng)外排蛋白系統(tǒng) （細(xì)菌細(xì)胞膜上）（細(xì)菌細(xì)胞膜上） 25 細(xì)菌耐藥的主要機制細(xì)菌耐藥的主要機制 26 耐藥基因的轉(zhuǎn)移及多重耐藥耐藥基因的轉(zhuǎn)移及多重耐藥 超級細(xì)菌超級細(xì)菌 27 u盡早盡早確定病原菌，明確診斷：臨床診斷、病原診斷確定病原菌，明確診斷：臨

18、床診斷、病原診斷 u按按適應(yīng)癥適應(yīng)癥選藥：根據(jù)抗菌譜、抗菌活性和不良反應(yīng)選藥：根據(jù)抗菌譜、抗菌活性和不良反應(yīng) u抗菌藥的抗菌藥的預(yù)防預(yù)防應(yīng)用應(yīng)用-控制預(yù)防用藥控制預(yù)防用藥 u抗菌藥的抗菌藥的聯(lián)合聯(lián)合應(yīng)用應(yīng)用-合理聯(lián)合用藥合理聯(lián)合用藥 u防止防止抗菌藥的不合理使用：病毒感染抗菌藥的不合理使用：病毒感染 u患者的患者的其他因素其他因素與抗菌藥的應(yīng)用與抗菌藥的應(yīng)用-根據(jù)肝腎功能、根據(jù)肝腎功能、 生理狀態(tài)生理狀態(tài) 第四節(jié)第四節(jié) 抗菌藥物合理應(yīng)用原則抗菌藥物合理應(yīng)用原則 28 u預(yù)防風(fēng)濕熱復(fù)發(fā)預(yù)防風(fēng)濕熱復(fù)發(fā)：如芐星青霉素清除咽喉部及其他：如芐星青霉素清除咽喉部及其他 部位的溶血性鏈球菌部位的溶血性鏈球菌

19、 u傳染性疾病流行期傳染性疾病流行期：如：如SDSD預(yù)防流腦預(yù)防流腦 u預(yù)防新生兒眼炎預(yù)防新生兒眼炎：如紅霉素、四環(huán)素預(yù)防新生兒淋：如紅霉素、四環(huán)素預(yù)防新生兒淋 球菌、沙眼衣原體眼炎球菌、沙眼衣原體眼炎 u預(yù)防外科術(shù)后感染預(yù)防外科術(shù)后感染：如新霉素用于腸道術(shù)前給藥：如新霉素用于腸道術(shù)前給藥 u其他其他：如青霉素預(yù)防戰(zhàn)傷氣性壞疽：如青霉素預(yù)防戰(zhàn)傷氣性壞疽 預(yù)防用藥的指征預(yù)防用藥的指征 29 u病因未明病因未明的的嚴(yán)重嚴(yán)重感染感染-如急性重癥感染如急性重癥感染 u單一單一藥物難以控制的藥物難以控制的嚴(yán)重嚴(yán)重感染感染-如細(xì)菌性心內(nèi)膜炎如細(xì)菌性心內(nèi)膜炎 u單一單一藥物難以控制的藥物難以控制的混合混合感染感染-如腹腔臟器穿孔如腹腔臟器穿孔 u用藥用藥易產(chǎn)生易產(chǎn)生耐藥性耐藥性-如抗結(jié)核藥如抗結(jié)核藥 u結(jié)核病、慢性骨髓炎結(jié)核病、慢性骨髓炎需需長期用藥長期用藥治療治療 u藥物藥物不易不易