超高危動脈粥樣硬化性心血管疾病患者血脂管理中國專家共識

1、超高危動脈粥樣硬化性心血管疾病患者血脂管理中國專家共識動脈粥樣硬化性心血管疾?。╝therosclerotic cardiovascular disease , ASCVD ）在歐洲心臟病學(xué)會（ESC ） /歐洲動脈粥樣硬化學(xué) 會（EAS）血脂異常管理指南中已定義為極高危，但ASCVD患者主 要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events , MACE ） 的再發(fā)風(fēng)險存在差異。2018年美國心血管病學(xué)會（ACC）與美國心臟 協(xié)會（AHA ）發(fā)表了膽固醇臨床實踐管理指南，將ASCVD患者的風(fēng) 險進一步細分為極高風(fēng)險和非極高風(fēng)險患者，并進行不同的治療推薦,

2、 強調(diào)極高風(fēng)險人群在高強度/最大耐受劑量他汀類藥物治療的同時，也 提出了非他汀類藥物在臨床應(yīng)用中的推薦。2017年ACC專家組就 非他汀類藥物治療在降低低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol , LDL-C ）及 ASCVD 管理中的作用制定了 專家共識。但是，我國人群對于大劑量、高強度他汀類藥物治療的耐 受性和安全性較差，患者發(fā)生肝毒性、肌肉毒性的風(fēng)險明顯高于歐美 國家患者，而中等強度他汀類藥物治療即可使我國的大多數(shù)患者 LDL-C達標(biāo)。此外，除了單一高強度的他汀治療，聯(lián)合降脂方案也可 顯著降低患者的LDL-C水平。因此,本共識專家組對AS

3、CVD危險分 層提出進一步的建議和標(biāo)準，找出超高危ASCVD患者，推薦相應(yīng)的 降脂治療方案，更加明確地指導(dǎo)ASCVD的二級預(yù)防。一、超高危ASCVD人群的定義 -臨床ASCVD包括急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome , ACS )、心肌梗死(myocardial infarction , MI)史、穩(wěn)定或不穩(wěn)定 心絞痛、冠狀動脈或其他血管重建術(shù)、缺血性卒中、短暫性腦缺血發(fā) 作和周圍血管病變(peripheral artery disease , PAD )等，以上均 為動脈粥樣硬化相關(guān)性疾病。(一 )ASCVD二級預(yù)防的風(fēng)險因素評估全面評價ASCVD總體危險是防

4、治血脂異常的必要前提。既往指南大 多評估患者的10年總體發(fā)病風(fēng)險，分為低、中、高和極高危，ASCVD 患者直接列為極高危人群。然而，即使在ASCVD患者之間，再次發(fā) 生ASCVD事件的風(fēng)險也截然不同：其10年嚴重血管事件的再發(fā)率在 17% ,其中18%的人再發(fā)率10% , 22%的人再發(fā)率30%。ASCVD 患者1年內(nèi)面臨極高的再發(fā)事件風(fēng)險，中國國家卒中登記處入選11 560例患者，結(jié)果顯示有17.7%的患者1年內(nèi)卒中再發(fā)。國外亦有研 究發(fā)現(xiàn)，患者發(fā)生ACS后1年內(nèi)再發(fā)缺血性事件的風(fēng)險為9.2%。丹 麥一項登記隊列硏究在平均3.6年的隨訪中觀察到,MI發(fā)生后1年內(nèi) 患者再次發(fā)生MI、卒中或心血

5、管死亡的風(fēng)險為20%。EPICOR Asia 研究結(jié)果顯示W(wǎng)E ST段抬高型ACS患者2年內(nèi)再發(fā)率為3.0%8.7%。 此外，冠心病的嚴重程度也可能增加患者未來事件的風(fēng)險,多支冠狀 動脈病變患者的風(fēng)險更高。與單純PAD患者相比，同時合并PAD、冠狀動脈病變和腦血管病變患者的MACE風(fēng)險增加2.41倍，故并存 多種類型血管病變患者的MACE風(fēng)險顯著増加。慢性腎臟病(chronic kidney disease , CKD )患者MACE再發(fā)率高，臺灣的一項硏究納入 已經(jīng)發(fā)生MACE并接受二級預(yù)防治療的CKD患者和非CKD患者進行 比較，硏究結(jié)果發(fā)現(xiàn)CKD患者的MACE再發(fā)率顯著高于非CKD患者

6、(19.5%比 9.1% )。對ASCVD人群，雖然可通過合理應(yīng)用他汀類藥物改善預(yù)后，但近年 發(fā)表的多項臨床硏究結(jié)果顯示，對極高危ASCVD患者,LDL-C水平 在達到1.8 mmol/L的降脂目標(biāo)后，仍有較大的殘余風(fēng)險，進一步降 低LDL-C水平可能存在更多獲益?；谏鲜鲅芯拷Y(jié)論，在我國2016 年發(fā)表的中國成人血脂異常防治指南的基本框架內(nèi)，在充分評估 患者獲益/風(fēng)險比及藥品價格等前提下，根據(jù)再發(fā)心血管事件的風(fēng)險， 專家組建議對ASCVD患者的二級預(yù)防的風(fēng)險做進一步的分層。(二)超高危ASCVD患者的定義基于亞洲及中國人群的臨床血脂管理經(jīng)驗，同時參考2018年 AHA/ACC膽固醇管理指南，

7、建議中國超高危ASCVD患者的風(fēng)險分 層采用嚴重事件+高風(fēng)險因素模式，定義為發(fā)生過巴2次嚴重的 ASCVD事件或發(fā)生過1次嚴重的ASCVD事件合并個高風(fēng)險因素 的患者為超高危ASCVD患者(表1 )。表1嚴重ASCVD事件和高風(fēng)險因素的定義項目內(nèi)容嚴重ASCVD近期發(fā)生過ACS （在既往12個月內(nèi)）心肌梗死史（12個月以上）缺血性卒中史有癥狀的周圍血管病變,既往接受過血運重建或截肢咼風(fēng)險因素多血管床病變（砂狀動脈、腦動脈和外周動脈同時存在23處 有缺血癥狀的動脈病變）早發(fā)冠心?。?5歲、女65歲發(fā)病史）家族性高膽固醇血癥或基線LDL-C4.9 mmol/L既往有尅狀動脈旁路移植術(shù)或經(jīng)皮尅狀動

8、脈介入治療史糖尿病咼血壓慢性腎臟?。?/4期）吸煙最大耐受劑量他汀類藥物治療后，LDL-C仍二2.6 mmol/L注：ASCVD為動脈粥樣硬化性心血管疾病,ACS為急性冠狀動脈綜合征，LDL-C為低密度脂蛋白膽固醇二、超高危ASCVD患者的治療（一）血脂異常的治療原則1干預(yù)靶點：血脂異常特別是血清LDL-C水平升高是ASCVD的重要危險因素。血 脂異常的治療原則是通過降脂治療以降低患者ASCVD的風(fēng)險。現(xiàn)有 研究證實LDL-C水平是ASCVD事件的重要影響因素。因此LDL-C 是降脂治療的首要干預(yù)靶點。非HDL-C是降脂治療的次要干預(yù)靶點， 但在ASCVD超高危人群中的意義有待驗證。根據(jù)ASC

9、VD風(fēng)險的不 同z降低LDL-C和非HDL-C的達標(biāo)值也不同。2干預(yù)靶標(biāo)：IMPROVE-IT. FOURIER 及 ODYSSEY OUTCOMES 研究均顯示，對 ASCVD極高風(fēng)險人群進一步降低其LDL-C水平帶來的獲益。IMPROVE-IT硏究中，最大耐受他汀聯(lián)合依折麥布治療的ACS患者LDL-C 水平從均值 1.8 mmol/L( 70 mg/dl )降低至 1.4 mmol/L( 54 mg/dl ),隨訪7年，主要硏究終點(心血管死亡、MI、卒中、因不 穩(wěn)定心絞痛住院或冠脈血運重建)的發(fā)生風(fēng)險降低6.4%。FOURIER 研究納入已有ASCVD的患者，接受最大耐受劑量他汀和/或依

10、折麥布 聯(lián)合依洛尤單抗治療，LDL-C水平從基線均值2.38 mmol/L ( 92 mg/dl )降低至0.78 mmol/L ( 30 mg/dl ) z主要終點事件的相對風(fēng) 險降低15%。在隨機化前112個月因ACS住院治療的患者中進行 的ODYSSEY OUTCOMES硏究也顯示出相似結(jié)果，接受他汀類藥物 聯(lián)合阿利西尤單抗治療的患者LDL-C水平降低至均值1.4 mmol/L(53 mg/dl ),其主要終點事件的相對風(fēng)險降低15%。在評估2017年以后的國際各類指南和共識后，專家組建議對符合中 國超高危ASCVD定義的患者，LDL-C水平的干預(yù)靶標(biāo)為降低至1.4 mmol/L以下且較

11、基線降幅超過50% （基線是指未接受降脂藥物治療 時的LDL-C水平，而正在接受降脂治療的患者中，則外推計算基線的 LDL-C水平）。對于2年內(nèi)發(fā)生次MACE的患者,可考慮LDL-C 降至1.0 mmol/L以下且較基線降幅超過50%以上。此外，非HDL-C 作為次要靶標(biāo)，專家組建議超高危ASCVD患者的非HDL-Cv2.2 mmol/L （表 2 ）。表2超高危ASCVD患者血脂的干預(yù)靶標(biāo)刊頁靶標(biāo)目標(biāo)主要靶標(biāo)（LDL-C）超高危ASCVD患者的LDL-C降低至1.4 mmol/L以下且較基線降幅超過50忍基線是指未接受降脂藥物治療時的LDL-C水平）對于2年內(nèi)發(fā)生次MACE的患者，可考慮LD

12、L-C降至1.0 mmol/L以下且較基線降幅超過50%以上次要靶標(biāo)（非HDL-C ）極高危ASCVD患者的非HDL-C2.2 mmol/L注：ASCVD為動脈粥樣硬化性心血管疾病，LDL-C為低密度脂蛋白膽固醇，HDL-C為高密度脂蛋白膽固醇3治療原則： 血脂異常的治療受藥物依從性、飲食、生活方式等多因素的影響。所 有超高危ASCVD人群都應(yīng)接受控制飲食和改善生活方式的干預(yù)。接 受藥物治療的患者，應(yīng)在開始降脂治療后每46周復(fù)查血脂水平，調(diào) 整治療方案，直至血脂達標(biāo)，并同期復(fù)查肝臟轉(zhuǎn)氨酶和肌酸激酶。在進行降脂治療或更改降脂方案前，需評估患者LDL-C水平及既往藥 物治療史，并與患者進行充分的溝

13、通，在尊重患者意愿的基礎(chǔ)上，采 取適合的降脂治療方案。對于超高危ASCVD患者，應(yīng)盡早開始降脂 治療，并長期治療，以獲得更多的生存獲益。啟動非他汀類藥物治療的時機：對于最大耐受劑量他汀類藥物治療 46周后LDL-C不達標(biāo)的超高危ASCVD患者，可以考慮聯(lián)合非他汀 治療。對于預(yù)計他汀類藥物聯(lián)合依折麥布治療可以達標(biāo)（1.4 mmol/L 且較基線降幅50% ）的患者，建議他汀類聯(lián)合依折麥布；對于預(yù)計 不達標(biāo)的患者，建議他汀類聯(lián)合前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素/kexin 9型（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 ,PCSK9 ）抑制齊！;對于他汀類聯(lián)

14、合依折麥布治療46周后LDL-C仍不達標(biāo)的患者,建 議聯(lián)合PCSK9抑制劑；如患者出現(xiàn)肌病或肝功能受損，經(jīng)評估明確為 他汀類（任何種類或劑量）不耐受的患者，建議采用PCSK9抑制劑治 療,以降低LDL-C水平。超高危ASCVD患者的血脂管理路徑見圖1。LDCC. 4600SK9 1.!你3 Wsw 9S圖1超高危ASCVD患者的血脂管理路徑（二）生活方式干預(yù)包括營養(yǎng)與膳食、身體活動與鍛煉、體重控制、戒煙與限制飲酒等方 面。均衡膳食包括蔬菜、水果、全麥谷物、豆類、植物油和健康的蛋 白質(zhì)來源，包括低脂乳制品、低脂禽類、魚/海鮮與堅果。同時控制高 膽固醇飲食、甜食、糖類添加飲料和紅肉的攝入。調(diào)整膳食

15、以達到合 適的熱量攝取，避免體重增長。對于肥胖及超重的患者，應(yīng)促進其減 重。膳食方案應(yīng)根據(jù)個體情況來制定，如伴有高血壓、糖尿病等合并 癥情況應(yīng)進行制定個體化的膳食方案。在身體活動與鍛煉方面，應(yīng)根 據(jù)患者的身體狀況，提供合理的身體活動方案。（三）降脂藥物治療1 他汀類藥物治療: 他汀類藥物,即3-輕基-3甲基戊二酰輔酶A (3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A , HMG-CoA )還原酶 抑制劑，是超高危ASCVD患者二級預(yù)防的基石。其通過競爭性抑制 內(nèi)源性膽固醇合成限速酶HMG-CoA還原酶，阻斷細胞內(nèi)輕甲戊酸代 謝途徑，使細胞內(nèi)膽固醇合成減少，肝細胞內(nèi)

16、膽固醇水平下降，繼而 通過負反饋調(diào)節(jié)使肝細胞表面的LDL受體明顯上調(diào)，循環(huán)中LDL和極 低密度脂蛋白(very low density lipoprotein , VLDL )顆粒表面的 載脂蛋白(apolipoprotein z Apo ) B和E與上調(diào)的受體相結(jié)合z將 循環(huán)中的LDL和VLDL顆粒大量轉(zhuǎn)移至肝細胞內(nèi)，從而使血中的 LDL-C和VLDL-C水平顯著下降。他汀類藥物可顯著降低血清總膽固 醇(serum total cholesterol , TC )、LDL-C 及 Apo B 水平，對甘 油三酯(triglyceride , TG )也有降低作用。他汀類藥物口服吸收迅 速。除

17、普伐他汀，大多數(shù)他汀類藥物均經(jīng)細胞色素P450( cytochrome P450 , CYP450 )家族代謝，與其他藥物存在相互作用。血脂康膠囊雖被歸入降脂中藥，但其降脂機制與他汀類似,系通過現(xiàn) 代藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范標(biāo)準工藝，由特制紅曲加入稻米生物發(fā)酵精 制而成，主要成分為13種天然復(fù)合他汀，系無晶型結(jié)構(gòu)的洛伐他汀 及其同類物。常用劑量為0.6 g , 2次/d。他汀類藥物治療根據(jù)強度可分為中等強度他汀治療與高強度他汀治 療。其中高強度他汀治療降低LDL-C水平50% ,中等強度他汀治療 降低LDL-C水平25%50% （表3 ）。表3他汀類藥物治療強度與相應(yīng)藥物劑量注：LDL-C為低密度

18、脂蛋白膽固醇；*阿托伐他汀80 mg國人經(jīng)驗不足,須謹慎使用對近期發(fā)生過ACS的患者,PROVE IT硏究和MIRACL硏究證實了中 長期強化他汀治療可降低ACS患者MACE發(fā)生率。對缺血性卒中患 者,SPARCL研究證實了高強度他汀治療可顯著降低卒中/短暫性腦缺 血發(fā)作患者再發(fā)卒中的風(fēng)險及MACE事件,2018年ACC/AHA膽固 醇臨床實踐管理指南建議極高風(fēng)險ASCVD人群應(yīng)接受高強度他汀治 療。然而，目前高強度他汀治療在中國人群的應(yīng)用尚存在爭議。高強 度他汀治療相較中等強度他汀在中國人群中的獲益無明顯增加，且中 國患者接受高強度他汀治療引起的他汀相關(guān)肝功能異常和肌病的發(fā)生 率遠高于歐洲人

19、群。這可能與亞洲人對他汀類藥物的耐受性不同， CYP450基因多態(tài)性與基因頻率的不同相關(guān)。因此我國指南建議首選 中等強度他汀治療?？紤]到他汀的6%效應(yīng)”,即他汀類藥物劑量增加1倍丄DL-C降幅僅 増加6%,以及中國人群對他汀類藥物的耐受性低于西方人群，建議 應(yīng)根據(jù)患者具體情況,制定個體化的他汀類藥物治療方案。接受他汀 類藥物治療的患者應(yīng)在開始治療前檢測轉(zhuǎn)氨酶、血脂和肌酸激酶水平, 并在服藥46周內(nèi)復(fù)查，以評估血脂達標(biāo)情況和他汀類藥物的耐受情 況。所有超高?；颊呔鶓?yīng)及時復(fù)診，并建議在治療46周后復(fù)查以評 估血脂達標(biāo)情況，以便進一步調(diào)整他汀類藥物的治療方案。當(dāng)超高危ASCVD患者已接受他汀類藥物治

20、療但LDL-C尚不達標(biāo)時， 需評估其原因。如他汀類藥物的治療依從性，是否改善生活方式,是 否已使用最大耐受劑量的他汀類藥物，重新評估他汀類藥物的耐受性, 并控制其他危險因素等。如調(diào)整上述因素后LDL-C水平仍不能達標(biāo)， 應(yīng)建議聯(lián)合非他汀類藥物治療。2非他汀類藥物治療：非他汀類降脂藥物，包括其他降低LDL-C的藥物,如膽固醇吸收抑制 劑（依折麥布）、PCSK9抑制劑、膽酸螯合劑；降低TG的藥物如貝 特類、煙酸類；其他降脂藥，如脂肪酸等。已有證據(jù)證明依折麥 布、PCSK9抑制劑、非諾貝特與他汀類藥物聯(lián)用可降低特定人群的 MACE風(fēng)險,此外對于部分超高危ASCVD患者如家族性高膽固醇血 癥，常需多種

21、藥物聯(lián)合治療才能使LDL-C達標(biāo)。依折麥布：依折麥布能有效抑制腸道內(nèi)膽固醇的吸收。此外，他汀類 藥物與依折麥布具有協(xié)同作用,兩者聯(lián)合治療可進一步降低血清 LDL-C水平，同時不増加他汀類藥物的不良反應(yīng)。IMPROVE-IT硏究 證實ACS患者他汀聯(lián)合依折麥布可降低MACE的發(fā)生率。臺灣的一 項硏究對ACS患者進行了 6年的隨訪，結(jié)果顯示接受他汀聯(lián)合依折麥 布的患者與僅接受他汀治療的患者相比，可降低住院率與冠脈血運重 建的風(fēng)險。對于接受最大耐受劑量他汀類藥物治療46周后LDL-C 水平仍不達標(biāo)的患者，可聯(lián)合依折麥布進行治療，以達到LDL-C水平 1.8 mmol/L ( 70 mg/dl )的

22、ASCVD 高危 患者共615例，2：1隨機接受阿利西尤單抗或依折麥布治療24周， 所有患者均未發(fā)生嚴重不良反應(yīng)；結(jié)果表明阿利西尤單抗組與依折麥 布組LDL-C降幅分別為56.0%和20.3% ( P0.001 ) , LDL-C達標(biāo) 率亦分別為85.1%和40.5% ( PvO.001 ),提示在最大耐受劑量他汀 應(yīng)用基礎(chǔ)上，阿利西尤單抗的降脂幅度明顯優(yōu)于依折麥布，證明 PCSK9抑制劑安全性較好。目前可獲得的關(guān)于PCSK9抑制劑最長隨 訪時間的OSLER-1研究相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，在接受依洛尤單抗治療5年 的隨訪期間，除注射部位不良反應(yīng)外，不増加其他不良反應(yīng)的發(fā)生率， 包括新發(fā)糖尿病。BERSO

23、N硏究評估了依洛尤單抗在2型糖尿病伴血 脂異常人群中的應(yīng)用，其中包含453例中國患者，結(jié)果顯示，治療12 周時，依洛尤單抗可顯著降低患者LDL-C水平74.8%85.0%。上述 研究證實了 PCSK9抑制劑聯(lián)用他汀類藥物在降脂治療中明確的臨床 獲益及良好的安全性。因此，對于超高危ASCVD患者，可聯(lián)合PCSK9 抑制劑治療，使患者LDL-C水平達標(biāo)。對于已接受他汀類藥物最大耐受劑量而LDL-C水平仍未達標(biāo)的患者, 2018年AHA/ACC膽固醇臨床實踐管理指南推薦他汀類藥物聯(lián)合依 折麥布作為降低LDL-C水平的首選聯(lián)合策略(I類推薦)。盡管目前 尚未有隨機對照研究探索在應(yīng)用依折麥布后加用PCS

24、K9抑制劑的策 略，但在所有的PCSK9抑制劑的心血管結(jié)局臨床硏究中(FOURIER. ODYSSEY OUTCOMES ),盡管依折麥布的使用率并不高，在這些硏 究中依折麥布均被允許與他汀類藥物同時存在。在PCSK9抑制劑之前 優(yōu)先推薦依折麥布，究其原因是因為PCSK9抑制劑價格較高，而依折 麥布因其仿制藥的價格下降被廣泛應(yīng)用，且其安全性和耐受性也已獲 得認可。目前上市的PCSK9抑制劑使用方式為皮下注射，以在中國首個獲批的 PCSK9抑制劑依洛尤單抗為例，皮下給藥劑量為140 mg每2周1 次或420 mg每月1次。PCSK9抑制劑治療降低LDL-C水平為 50%70%。使用一次性預(yù)充式自

25、動注射器，在腹部、大腿或上臂非 柔軟、淤青、紅腫或變硬的部位進行注射。常見的不良反應(yīng)為鼻咽炎、背痛、流感、上呼吸道感染、注射部位不良反應(yīng)等，目前尚無在妊娠 婦女中應(yīng)用的數(shù)據(jù)。3不同強度他汀類藥物治療及與非他汀類藥物聯(lián)合治療的預(yù)計LDL-C的降低幅度:在臨床治療中，關(guān)于不同強度他汀類藥物治療及與非他汀類藥物聯(lián)合 治療方案的選擇，需依據(jù)患者的LDL-C水平（未接受降脂藥物治療患 者的基線LDL-C水平或正在接受降脂藥物治療患者的目前LDL-C水 平）及擬選擇降脂方案的預(yù)計降低幅度，來選擇個體化的降脂治療方 案（表4）。表4不同治療方案對未接受降脂藥物治療患者預(yù)計LDL-C的降低幅度治療方案預(yù)計LDLC的平均降幅&中等強度他汀類藥物約30%高強度他汀類藥物約50%咼強度他汀+依折麥布約65%PCSK9抑制劑單藥治療約60%PCSK9抑制劑+高強度他汀約75%PCSK9抑制劑+局強度他汀+依折麥布約85%注：a預(yù)計LDL-C的平均降幅數(shù)據(jù)來自2019年ESC/EAS血脂異常管 理指南；LDL-C為低密度脂蛋白膽固醇，PCSK9為前蛋白轉(zhuǎn)化酶 枯草溶菌素/kexin 9型三、極低LDL-C水平的安全性4? 極低LDL-C水平通常是指LDL-C1.0 mmol/L ( 4