抗甲狀腺藥物治療Graves病致粒細(xì)胞缺乏5例臨床分析

1、抗甲狀腺藥物治療 Graves 病致粒細(xì)胞缺乏 5 例臨床分析【摘要】 目的 探討抗甲狀腺藥物引起粒細(xì)胞缺乏癥 （粒缺）的臨床特點(diǎn)、治療及轉(zhuǎn)歸。方法 對近 4 年我科收 治的5例抗甲狀腺藥物治療 Graves病致粒缺病例的臨床資料 進(jìn)行回顧性分析。結(jié)果5例粒缺患者年齡在 2470歲，其中4例由甲巰咪唑所致， 1例由丙硫氧嘧啶（丙硫）所致； 5 例中 4 例在用藥 2 個(gè)月內(nèi)發(fā)生粒缺， 1 例在用藥 5 個(gè)多月時(shí) 發(fā)生粒缺； 5 例均有發(fā)熱、感染，粒細(xì)胞計(jì)數(shù)在 5 14 天恢 復(fù)正常； 5 例均在粒細(xì)胞計(jì)數(shù)正常后行 131I 治療。結(jié)論 粒 缺是抗甲狀腺藥物的嚴(yán)重副作用，多發(fā)生在治療的頭 2月，

2、 多以發(fā)熱首發(fā)，需積極抗感染、 升粒細(xì)胞治療， 行 131I 治療 安全有效?！娟P(guān)鍵詞】 Graves ??；粒細(xì)胞缺乏；抗甲狀腺藥物【中圖分類號】R478【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】B【文章編號】1004-4949（2014）05-0621-02Graves?。℅D）是內(nèi)分泌科的常見病，是甲狀腺功能 亢進(jìn)癥最常見的病因，近年來發(fā)病率呈上升趨勢 1?？辜谞?腺藥物（ ATD ）治療是 Graves 病基本治療方法，而粒缺是 ATD 最嚴(yán)重的副作用之一。 2010 年 2013 年我科收治了 5 例抗甲狀腺藥物所致粒缺患者，現(xiàn)將此 5例患者相關(guān)臨床資料分析如下1 資料與方法1.1對象：以2010年1月2013年

3、12月我科收治的5 例使用抗甲狀腺藥物致粒缺的 Graves 病患者作為研究對象。此 5 例患者均排除了先天性免疫功能缺陷、血液系統(tǒng)疾病、 脾功能亢進(jìn)、其它自身免疫性疾病（如系統(tǒng)性紅斑狼瘡等） 、 放療、化療史、其他藥物所致粒缺。對此 5 例病例的臨床資 料進(jìn)行總結(jié)分析，包括患者性別、年齡、甲亢病程、起病情 況、服用抗甲狀腺藥物情況、 感染特點(diǎn)、 治療經(jīng)過、 轉(zhuǎn)歸等。 （見表一、表二）1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) Graves ?。捍_診甲狀腺功能亢進(jìn)， 同時(shí)伴 甲狀腺彌漫性腫大，或突眼，或促甲狀腺激素受體抗體 （TRAb ）和（或）促甲狀腺受體刺激性抗體（ TSAb ）陽性， 同時(shí)排除其他原因所致甲亢。粒

4、細(xì)胞缺乏癥（粒缺） ：外周 血中性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù) 0.5 X 109/L。2.1 性別和年齡 5 例抗甲狀腺藥物治療 GD 致粒缺患者 中，女性 4 例，男性 1 例；年齡在 24 70 歲，平均（ 43.6 19.3）歲，其中 20 40 歲 3 例， 41 60 歲 1 例， 60 歲以 上 1 例。2.2 病程及起病情況 5 例患者甲亢病程 2 月 30 年，其 中 3 例為初發(fā)甲亢， 2 例為復(fù)發(fā)甲亢。 5 例患者中 3 例曾經(jīng) 有粒細(xì)胞減少， 2 例未曾出現(xiàn)粒細(xì)胞減少。 5 例患者中 4 例因發(fā)熱就診， 1 例常規(guī)復(fù)診時(shí)發(fā)現(xiàn)粒缺。2.3 抗甲狀腺藥物使用情況 5 例患者中 4 例使用

5、甲巰咪 唑， 1 例使用丙硫。發(fā)生粒缺時(shí)4 例使用甲巰咪唑者劑量范圍2030mg/d，平均劑量（27.5 土 5） mg/d，均為常規(guī)治療 劑量；發(fā)生粒缺時(shí)甲巰咪唑使用時(shí)間8163天。1例使用丙硫者劑量為300mg/d，發(fā)生粒缺時(shí)使用丙硫時(shí)間32天。此5例患者中使用 ATD 時(shí)間在 60天以內(nèi)的 4例。2.4 感染特點(diǎn) 5 例患者均有感染，且均有呼吸道感染， 其中 3 例肺炎， 1 例支氣管炎， 1 例化膿性扁桃體炎； 5 例患 者中 1 例尚有肛周膿腫， 1 例血培養(yǎng)確診有敗血癥， 1 例抗 生素治療期間繼發(fā)消化道真菌感染。致病菌： 5 例患者中 1 例痰培養(yǎng)為流感嗜血桿菌， 1 例血培養(yǎng)為

6、肺炎克雷伯菌， 1 例肛周膿腫膿液培養(yǎng)為大腸埃希菌， 1 例糞便常規(guī)檢出酵母 樣菌， 2 例未查出明確致病菌。2.5 治療經(jīng)過 5 例患者發(fā)現(xiàn)粒缺后均立即停用了 ATD， 住院治療，床旁隔離，使用抗生素抗感染治療。 5 例患者中4 例使用了廣譜抗生素， 1 例化膿性扁桃體炎患者使用的是 耐青霉素酶的氟氯西林， 1 例因繼發(fā)真菌感染者使用抗真菌 藥伊曲康唑。 5 例患者均使用粒細(xì)胞集落刺激因子 （ G-CSF） ， 劑量150300ug/d，連續(xù)使用直至中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)正常。5 例患者中 2 例在使用廣譜抗生素的基礎(chǔ)上使用了糖皮質(zhì)激 素治療。粒缺時(shí)甲亢的治療： 5例病人均使用了普萘洛爾、 中成

7、藥抑亢丸， 3 例使用了碳酸鋰。2.6 粒細(xì)胞計(jì)數(shù)及體溫恢復(fù)正常時(shí)間 5 例患者中性粒細(xì) 胞計(jì)數(shù)均恢復(fù)正常，從停 ATD 到粒細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)正常時(shí)間 514天，平均(8.6土 3.4)天。5例患者均有發(fā)熱，從停ATD 到體溫恢復(fù)正常時(shí)間 5-15 天，平均( 9.2 4.0)天。2.7 轉(zhuǎn)歸 5 例患者均未出現(xiàn)甲亢危象，粒細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù) 后均行放射性 131I 治療， 未再出現(xiàn)粒缺， 出院后追蹤甲亢均 治愈。3 討論Graves 病的治療方法主要有抗甲狀腺藥物治療、 放射碘 治療、手術(shù)治療和介入栓塞治療。其中抗甲狀腺藥物治療是 目前我國大多數(shù) Graves 病患者首選的治療方法，而粒缺是 ATD

8、最嚴(yán)重的副作用之一， 可導(dǎo)致嚴(yán)重感染、敗血癥甚至誘 發(fā)甲亢危象，如診治不及時(shí)，可危及患者生命，有文獻(xiàn)報(bào)道 其病死率達(dá) 515%左右 2。 ATD 致粒缺的機(jī)制不清，目前 多數(shù)學(xué)者認(rèn)為 ATD 對骨髓粒細(xì)胞系統(tǒng)增殖有抑制作用， 并通 過免疫機(jī)制產(chǎn)生白細(xì)胞抗體，破壞外周血及骨髓內(nèi)各成熟階 段的粒細(xì)胞 3 。有報(bào)道認(rèn)為 HLA-DRBl*08032 和HLA-DRBI* 1501 等位基因可能是 Graves病患者應(yīng)用 ATD 引起粒細(xì)胞減少的易感基因 4 。本組 5 例粒缺患者中 4 例由 甲巰咪唑所致， 1 例由丙硫所致，故推測甲巰咪唑較丙硫更 易引起粒缺，筆者查閱有限的文獻(xiàn)中也均報(bào)道甲巰咪唑所

9、致 粒缺遠(yuǎn)較丙硫?yàn)槎?，但不能完全排除因指南更多推薦使用甲 巰咪唑的影響，故有待更多資料進(jìn)一步證明。ATD 致粒缺多發(fā)生在初用藥的頭 2 個(gè)月內(nèi)， 本組 5 例病 例中有 4 例發(fā)生在用藥的頭 2 個(gè)月，另有 1 例發(fā)生在用藥達(dá) 5 個(gè)多月時(shí)， 可見用藥 2 個(gè)月后仍不能放松對 ATD 致粒缺的 警惕。 5 例患者使用 ATD 均為常規(guī)治療劑量， 可見常規(guī)劑量 ATD 仍能引起粒缺。本組 5 例患者中 3 例是初發(fā) GD，2 例 是復(fù)發(fā) GD ，故初發(fā)和復(fù)發(fā) GD 患者應(yīng)用 ATD 均可致粒缺。 本組 5 例患者 4 例因發(fā)熱就診， 1 例常規(guī)復(fù)診時(shí)發(fā)現(xiàn)粒缺隨 后也出現(xiàn)發(fā)熱； 5 例病人均發(fā)生了

10、感染， 且均有呼吸道感染， 1 例有敗血癥， 1 例有肛周膿腫?？梢姲l(fā)熱常是粒缺的首發(fā) 癥狀， ATD 治療的 Graves 病患者一旦出現(xiàn)發(fā)熱、咽痛、咳 嗽應(yīng)立即就診查血常規(guī)盡早發(fā)現(xiàn)粒缺；而定期復(fù)查血常規(guī)可 能能早期發(fā)現(xiàn)粒缺。呼吸道、口腔、肛周是粒缺患者常見的 感染部位，做好皮膚、粘膜的護(hù)理尤為重要。 ATD 致粒缺一旦發(fā)現(xiàn)應(yīng)立即停用 ATD 。粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)對治療粒缺有確切的療效，能提高外周血中性粒 細(xì)胞數(shù)量和吞噬、趨化功能，促進(jìn)骨髓中粒系祖細(xì)胞發(fā)育為 成熟的中性粒細(xì)胞，一般150300ug/d連續(xù)使用直至粒細(xì)胞 計(jì)數(shù)恢復(fù)正常停用。糖皮質(zhì)激素宜在應(yīng)用廣譜抗生素的基礎(chǔ) 上短

11、期使用，能刺激造血，提升粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，同時(shí)可預(yù)防及 治療甲亢危象。粒缺患者常合并嚴(yán)重感染甚至敗血癥，故抗 生素的抗菌譜宜覆蓋 G 陽性菌、 G 陰性菌、厭氧菌等，必要 時(shí)同時(shí)抗真菌治療，待體溫正常后再予降階梯治療。粒缺時(shí)甲亢的治療較為棘手， 可應(yīng)用普萘洛爾、 碳酸鋰、 中成藥“抑亢丸” 、碘劑及糖皮質(zhì)激素等；如發(fā)生甲亢危象 除不能應(yīng)用 ATD 外，余按甲亢危象處理。 待粒細(xì)胞計(jì)數(shù)正常 或接近正常后可選擇放射性 131I 治療或手術(shù)治療。 131I 治療 其安全性和有效性已得到公認(rèn)， 治療劑量的 131I 對骨髓的照 射量極小，不會引起粒細(xì)胞繼續(xù)下降 5 。本組 5 例患者均選 擇 131I 治療

12、甲亢得到治愈。粒缺是 ATD 治療 Graves 病過程中嚴(yán)重的副作用，多發(fā) 生在初用藥的頭 2 個(gè)月內(nèi)，但也可發(fā)生在用藥時(shí)間較長(大 于 2 個(gè)月甚至半年) 后。甲巰咪唑可能較丙硫更易引起粒缺。 粒缺的首發(fā)癥狀常為發(fā)熱，需告知病人及時(shí)就診。發(fā)現(xiàn)粒缺 應(yīng)立即停用 ATD ，積極抗感染， G-CSF 恢復(fù)粒細(xì)胞數(shù)。對粒 缺的 GD 患者 131I 治療安全有效。參考文獻(xiàn)1 高妍 . Graves 病診治中的幾個(gè)問題 . 中華內(nèi)分泌代謝 雜志J. 2001 ,17 ( 4):193-1942 Vidal X ， Ballarin E ， Laporte JR. Population-baseddrug-induced agranulocytosisJ. Arch Intern Med ，2005，165 ： 8693 歐平山 . 急性藥物性粒細(xì)胞缺乏癥臨床進(jìn)展 . 蛇志 J1995，7（2）：244 劉清敏，閻勝利 . 抗甲狀腺藥物引起 Graves 病病人 白細(xì)胞減少與 HLA-DRBl*08032 及 -DRBl*1501