精選-PCOS的胰島素抵抗

1、PCOS 的胰島素抵抗多囊卵巢綜合征（PCOS）是女性常見的生殖功能障礙性疾病，主要表現(xiàn)為卵巢的雄激素 過多及無排卵，其發(fā)生率占生育年齡婦女的5%10%門。此外，PCOS患者也存在糖代謝異常，主要表現(xiàn)為胰島素抵抗（IR）及代償性高胰島素血癥，其糖耐量低減的發(fā)生率也占生育年齡婦女的10% :門?，F(xiàn)就關(guān)于PCOS的IR基礎(chǔ)及臨床方面研究進展作一綜述。自Reaven于1989年首次提出 PCOS患者存在胰島素抵抗 （in suli n resista nee , IR）以來， 愈來愈多的研究認為，胰島素抵抗可能是病情的始動因素和中心環(huán)節(jié)。近年許多證據(jù)提示 PCOS 普遍存在胰島素抵抗，表明 PCOS

2、 功能紊亂遠超過生殖軸。由于胰島素抵抗是代謝綜 合征的中心環(huán)節(jié)， 使得 PCOS 患者成為 2 型糖尿病、動脈粥樣硬化等遠期并發(fā)癥的 高危人群。一、胰島素作用及 IR（一）胰島素作用的細胞機理胰島素是人體最重要的代謝激素， 也是唯一降糖激素。 胰島素的生物學作用主要是調(diào)節(jié) 糖代謝和脂代謝， 還通過調(diào)控基因表達和蛋白質(zhì)合成等進一步影響相應器官的功能，這與其受體所分布的器官有關(guān)。胰島素受體結(jié)構(gòu)上含有的2個a及B亞單位，通過二硫鏈橋相連。a亞單位位于細胞外，B亞單位含有細胞外部分、跨膜部分及細胞內(nèi)部分。其中，B亞單位細胞內(nèi)部分包括近膜區(qū)、調(diào)控區(qū)及C末端區(qū)。a亞單位與胰島素分子結(jié)合后，通過自身的變構(gòu)作

3、用，使B亞單位氨基酸殘基自身磷酸化，并進一步磷酸化細胞內(nèi)各種酶反應底物，如胰島素受體底物等。 胰島素與受體結(jié)合， 實現(xiàn)信號的跨膜傳遞。 胰島素受體自身磷酸化作用之 一，是激活胰島素受體底物 -2及磷酯酰肌醇-3（PI-3）激酶，通過一系列作用使輸送葡萄糖的 葡萄糖載體蛋白 -4，由細胞內(nèi)的貯存池移位并融合到細胞膜上，大大加速葡萄糖由細胞外到細胞內(nèi)的跨膜運輸過程，為完成該細胞的生物學功能提供能源，此為PI-3 途徑；胰島素受體自身磷酸化作用之二， 是使胰島素受體底物 -1 及有絲分裂激活蛋白 （MAP） 激酶磷酸化， 影 響基因調(diào)控及蛋白合成的各種酶， 實現(xiàn)胰島素調(diào)節(jié)該細胞所具備的特殊功能，此為

4、MAP途徑。這兩種信號傳遞途徑，與受體內(nèi)酪氨酸殘基的自身磷酸化作用有關(guān)。（二）IR血糖調(diào)節(jié)的代償及失代償IR 是指機體內(nèi)生理水平的胰島素促進器官、組織和細胞吸收、利用葡萄糖效能下降的 一種代謝狀態(tài)。正常血糖的維持是機體糖代謝調(diào)節(jié)處于平衡狀態(tài)的標志。機體從IR 發(fā)展到高血糖的基本過程是： IR 狀態(tài)下，主要是肌肉等外周組織胰島素介導的葡萄糖攝取效能下 降，為避免由此出現(xiàn)的高血糖，胰腺 B 細胞代償性形成高胰島素血癥，使血糖長期維持正 常；當 IR 繼續(xù)加劇，胰腺 B 細胞分泌胰島素出現(xiàn)消耗性下降，到一定程度時，脂肪組織也 因 IR 導致游離 脂肪酸 釋放入血顯著增加，游離脂肪酸不僅進一步加劇胰島

5、素介導葡萄糖攝 取障礙，而更加重要的是，游離 脂肪酸 流入肝臟增加，刺激肝內(nèi)游離脂肪酸氧化及糖異生， 導致肝葡萄糖合成 (HGP) 及釋放增加，外周血糖水平不再因代償性高胰島素血癥而維持正 常，血糖從此驟然升高。機體在 IR 狀態(tài)下維持血糖正常的代償過程較為漫長，而游離脂肪 酸使 IR 血糖升高的失代償過程較為迅速。 IR 狀態(tài)下高血糖一旦出現(xiàn)，一方面使吸收利用葡 萄糖有障礙的外周組織的葡萄糖流入量絕對值增加，另一方面失去了相對正常的血糖濃度， 導致顯性 糖尿病 發(fā)生。高胰島素血癥是 IR 狀態(tài)下胰島素調(diào)節(jié)糖代謝尚處于代償階段的 標志。二、PCOS 患者的 IR(一) IR 的臨床特點IR 及

6、高胰島素血癥是 PCOS 患者糖代謝異常的基本特征，其中肥胖患者高胰島素血癥發(fā)生率約75%，而非肥胖患者也達 30%以上。PCOS的肥胖患者占50%75%，使PCOS患 者的糖耐量低減總發(fā)生率達 20%40% : 1。PCOS患者IR的臨床特點2:(1) 肥胖及不肥胖患者與其年齡及體重匹配的對照組比較均有IR 及高胰島素血癥，但肥胖因素明顯加劇 IR。 (2)不同種族患者的臨床表現(xiàn)存在差異，但IR 卻是共同特點。 (3)患者生殖功能障礙的程度不同， IR 程度不同。月經(jīng)稀發(fā)及無排卵患者 IR 嚴重于部分月經(jīng)正常及 有排卵患者；肥胖患者的 IR 重于非肥胖患者，生殖功能障礙也重于非肥胖患者。 (

7、4)青春期 患者常先表現(xiàn)為 IR 及高胰島素血癥，后表現(xiàn)有雄激素過多及無排卵等生殖功能障礙，即IR與生殖功能障礙在時間上存在先后次序。 近 20 年來， 大量研究證實 PCOS 的 IR 為中等程度 IR，胰島素介導葡萄糖攝取的效能下降35%40% : 3(二)IR的發(fā)生機理PCOS 患者 IR 機理十分復雜，可能涉及胰島素調(diào)節(jié)葡萄糖合成、運輸、利用、貯存及 降解等代謝過程的多個器官，如胰腺、肝臟、肌肉及脂肪等。(1) 胰島素 B 功能失調(diào)。 主要表現(xiàn)在空腹胰島素濃度及葡萄糖耐量后胰島素反應濃度均明 顯高于相應的對照組 4。胰腺 B 細胞分泌胰島素功能亢進與體內(nèi)神經(jīng)肽類物質(zhì)失調(diào)有一 定關(guān)系 5

8、 。進一步研究發(fā)現(xiàn)， 經(jīng)靜脈葡萄糖負荷后，胰島素反應濃度相對于外周組織的胰 島素敏感性下降而言明顯低于相應正常婦女，即PCOS患者糖耐量后的高胰島素血癥水平并未達到外周胰島素抵抗引起代償性增加的應有高度，其 B 細胞產(chǎn)生胰島素反應也遲鈍 3。PCOS 患者胰腺 B 細胞功能失調(diào)的這種特殊性與是否肥胖及糖耐量低減無關(guān)。PCOS 患(2) 肝臟IR。表現(xiàn)為HGP (肝葡萄糖輸出)增加和胰島素代謝清除下降，這與者是否肥胖有關(guān)，不肥胖患者無此異常 4。 HGP 增加可加快機體 IR 狀態(tài)下對血糖調(diào)節(jié)的 失代償，導致高血糖發(fā)生及 2 型糖尿病 3。肝臟對胰島素代謝清除下降是肥胖加重PCOS的 IR 和高

9、胰島素血癥機理之一 4。(3) 外周組織IR。這主要與肌肉、 脂肪等組織內(nèi)胰島素受體后的磷酸化異常，使胰島素 信號傳遞途徑缺陷有關(guān)。磷酰胺酸分析發(fā)現(xiàn)， 約 50%PCOS 患者皮膚的脂肪細胞上胰島素 受體的基礎(chǔ)磷酸化作用增加， 而胰島素介導的受體進一步磷酸化作用減弱。 前者與受體上絲 氨酸殘基的已磷酸化數(shù)量增多有關(guān)， 而后者與受體上胰島素介導的酪氨酸殘基的可磷酸化數(shù) 量減少有關(guān) 3。實驗證實， 胰島素受體絲氨酸磷酸化數(shù)量增加是細胞內(nèi)胰島素信號傳遞的 終止信息。約 30%PCOS 的 IR 患者胰島素受體的基礎(chǔ)磷酸化作用及胰 島素介導受體的進 一步磷酸化作用均正常， 這些患者的 IR 可能與隨后

10、的信號傳遞缺陷有關(guān) 1。此外， PCOS 患者脂肪細胞膜上葡萄糖載體蛋白 -4 數(shù)量下降， 這是一種原發(fā)因素，還是繼發(fā)于受體后信 號傳遞障礙尚不清楚 6。由此可見，胰島素受體絲氨酸磷酸化增加而酪氨酸磷酸化下降，是PCOS外周組織IR的主要特征。(4) 雄激素作用。雄激素對 IR 影響主要表現(xiàn)在肝臟對胰島素清除及外周組織降解有抑制作用，還表現(xiàn)在人為使用雄激素使胰島素介導葡萄糖攝取下降 1/3 ，藥物及手術(shù)治療 PCOS 的雄激素過多，可改善高胰島素血癥及 IR7， 8。有關(guān) PCOS 的 IR 與雄激素過多之間的 關(guān)系尚未闡明，但兩者之間很可能是互為因果關(guān)系。不過，雄激素誘導的IR 較為輕微 1

11、，7。三、IR對PCOS患者生殖功能障礙的影響(一)高胰島素血癥引起雄激素過多1. 直接作用：指高胰島素血癥通過胰島素受體，直接作用于卵巢的卵泡膜細胞，引起功能性雄激素過多。這可能是卵泡膜內(nèi)多糖肌醇介導的細胞色素P450C17 酶活性增加，加速細胞內(nèi)孕酮轉(zhuǎn)化為 17 a羥孕酮及17 a羥孕酮進一步轉(zhuǎn)化為雄烯二酮及睪酮的過程9,細胞色素 P450C1 7活性增加與該酶上絲氨酸殘基磷酸化作用有關(guān)10。高胰島素血癥對正常卵巢雄激素合成并無上述類似作用，這表明PCOS卵巢內(nèi)細胞色素 P450C17酶失調(diào)是PCOS患者固有缺陷。2. 間接作用：指高胰島素血癥加重垂體促性腺激素的不協(xié)調(diào)分泌,間接參與卵巢雄

12、激素過多的形成。PCOS患者垂體功能失調(diào)的重要特征，是黃體生成素 (LH)脈沖水平升高。而對 于脈沖頻率的變化尚無一致認識。臨床上促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)降調(diào)節(jié)垂體LH 釋放后，高胰島素血癥仍然存在，但可治療卵巢的雄激素過多，這表明 LH 對于 PCOS 患者胰島素介導卵巢雄激素過多仍起決定性作用。(SHBG) ，導致游離SHBG 的水平3. 生物利用度升高：高胰島素血癥抑制肝臟合成性激素結(jié)合球蛋白 性激素水平升高，使機體對性激素的生物利用度升高。目前認為，外周血中 高低是反映人體高胰島素血癥及 IR 程度的生化標志 11。4腎上腺因素：約50% PCOS患者的硫酸脫氫表雄酮(

13、DHEA-S)濃度升高，提示腎上腺也 與 PCOS 的雄激素過多有關(guān)。 PCOS 患者 DHEA-S 升高機理是： (1)腎上腺皮質(zhì)內(nèi)調(diào)節(jié)其雄 激素合成細胞色素 P450C17活性，如同該酶在卵巢組織內(nèi)，在高胰島素血癥作用下升高 10;(2) GnRH-a 治療 PCOS 的卵巢雄激素過多， DHEA-S 也下降；由女變男的換性手術(shù)患者接受 雄激素治療后， DHEA-S 水平升高;反之，由男變女的換性手術(shù)患者接受雌激素治療后， DHEA-S 水平下降。這提示，卵巢雄激素過多可誘導腎上腺雄激素過多，即卵巢-腎上腺相互作用 12?？傊?， PCOS 的雄激素過多主要是胰島素協(xié)同 LH 作用于卵巢內(nèi)卵

14、泡膜細胞 的結(jié)果。(二)高胰島素血癥與卵泡發(fā)育障礙的關(guān)系卵巢內(nèi)卵泡發(fā)育障礙及無排卵是PCOS患者生殖功能障礙的另一特征。正常人卵巢內(nèi)卵泡發(fā)育經(jīng)歷募集、選擇、優(yōu)勢化及排卵等一系列生理過程。PCOS患者卵泡發(fā)育障礙基本表現(xiàn)是卵泡募集數(shù)量較多、 卵泡選擇及優(yōu)勢化受阻、 卵泡發(fā)育停滯及無排卵發(fā)生。 目前證據(jù)提 示，卵泡發(fā)育障礙與高胰島素血癥對卵泡內(nèi)顆粒細胞功能的影響有關(guān)。Frank 研究小組參照Lucker 等有關(guān)哺乳動物排卵發(fā)生的模型，并根據(jù)人類卵泡發(fā)育的調(diào)控規(guī)律，模擬PCOS 卵泡發(fā)育障礙數(shù)理模型，得出如下結(jié)論： (1)PCOS患者無排卵的機理不在于垂體或卵巢本身， 而主要與卵巢內(nèi)相應單個卵泡對促

15、性腺激素的敏感性過高有關(guān)。(2)異常發(fā)育的卵泡命運似在其竇前的非促性腺激素敏感階段即已注定。 (3)促性腺激素敏感性過高的卵泡，可能使顆 粒細胞合成過多雌二醇(E2) : 13。因卵泡期垂體促卵泡激素(FSH )分泌處于E2嚴格的負 反饋調(diào)節(jié)之中，而 LH 則不如此 3。過多的 E2 使 FSH 水平下降，不足以誘導其他正常卵 泡發(fā)育，即異常卵泡也干擾正常卵泡發(fā)育，優(yōu)勢卵泡選擇受阻。PCOS 患者體外培養(yǎng)卵巢組織的研究表明： (1)單個顆粒細胞的 E2 合成量大于正常相應細胞，其中無排卵患者 FSH 誘 導顆粒細胞E2合成量是正常細胞的 610倍；(2)顆粒細胞經(jīng)胰島素培養(yǎng)后，其LH誘導其性激

16、素合成的反應性大大增強; (3)體外培養(yǎng)卵泡經(jīng)胰島素處理后顆粒細胞獲得 LH 反應性的 時相明顯提前，即相對于正常相應階段卵泡，PCOS 的卵泡已是 “老齡卵泡 ”14。因此，PCOS 卵泡募集過多與高胰島素使竇前卵泡對FSH 敏感性升高有關(guān)；顆粒細胞合成過多 E2LH 敏感性及 FSH 經(jīng)負反饋調(diào)節(jié)下降，使正常卵泡選擇及優(yōu)勢化發(fā)生障礙；卵泡過早獲得加之高 LH 水平啟動卵泡內(nèi)顆粒細胞增殖停止、 性激素合成量增加， 卵泡生長即停滯及發(fā)生 無排卵 11，13。此外， 如下臨床現(xiàn)象提示高胰島素血癥與卵巢多囊性改變的形成 15 ： (1) 青春期婦女 IR 及高胰島素血癥形成后， 卵巢呈多囊性改變是

17、一種常見超聲征象；(2)胰島素可協(xié)同人絨毛膜促性腺激素致大鼠無排卵及多囊性卵巢動物模型； (3)卵巢呈多濾泡性改 變的婦女也有高胰島素血癥， 并與卵巢體積增大呈正相關(guān)。 卵巢多囊性改變不過是高胰島素 引起PCOS卵巢內(nèi)卵泡發(fā)育障礙的一種形態(tài)學表現(xiàn)?？傊?， PCOS的卵泡發(fā)育障礙主要是胰 島素協(xié)同 FSH 作用于顆粒細胞的結(jié)果。從功能角度，高胰島素血癥對 PCOS 的生殖功能障 礙起促性腺激素樣作用 3。四、IR對PCOS患者代謝異常的影響PCOS 患者的代謝異常主要有如下幾個方面：(1) 高胰島素血癥及糖耐量低減 5?；颊叩哪吞橇康蜏p發(fā)生率為一般生育期婦女的4 倍，肥胖加劇了患者的糖代謝異常。

18、 PCOS 患者高胰島素血癥是 IR 狀態(tài)下機體對血糖調(diào)節(jié)的代 償階段， 而肥胖使該階段縮短， 使 PCOS 患者的糖尿病發(fā)生率升高達正常人群的 7 倍，其發(fā) 病時間也提前近 30年 1。(2) 血脂異常 16。主要表現(xiàn)為外周血中甘油三酯及低密度脂蛋白膽固醇水平上升，高密度脂蛋白水平下降。此外，載脂蛋白A-1及脂蛋白(a)也有異常。肥胖使血脂異常更加明顯。(3) 心血管系統(tǒng)異常3。有如下幾點： 收縮壓升高，主要見于肥胖患者，與高胰島素 血癥水平呈正相關(guān)； 動脈管壁的粥樣斑塊形成， 與高胰島素血癥直接有關(guān)； 血纖溶酶原 激活抑制因子 -1 濃度升高，此為冠心病 (CHD) 發(fā)生的獨立危險因子；(

19、4) 主動脈瓣區(qū)血流速度下降。PCOS患者以上心血管系統(tǒng)改變與正常絕經(jīng)后婦女的心血管系統(tǒng)改變類似。 從循環(huán)角度而言， 生育年齡的 PCOS 患者已提前衰老。 正常絕經(jīng)后婦女的 心血管系統(tǒng)改變與雌激素缺乏有關(guān)。長期的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者的糖尿病及高血壓病發(fā)生率有升高，但 CHD 發(fā)生率未上升，這與 PCOS 患者過多雌激素的保護作用有關(guān) 17。 Reaven : 18把與IR有關(guān)的這些近期代謝異常稱為代謝綜合征，而糖尿病、高血壓及CHD等IR的遠期并發(fā)癥稱為代謝并發(fā)癥。IR狀態(tài)下，PCOS患者表現(xiàn)的上述代謝異常，實際反映了胰島素調(diào)節(jié)機體血糖、蛋白質(zhì)及脂肪功能由代償逐漸變成失代償?shù)倪^程。五、

20、PCOS 患者 IR 的治療近20年來，胰島素抵抗及代償性高胰島素血癥已逐漸分別被認為是PCOS患者糖代謝異常及生殖功能障礙的病理基礎(chǔ) ，這不僅為 PCOS 患者 IR 的治療提供理論依據(jù)， 也為 PCOS 的治療開辟了新的領(lǐng)域。 PCOS 的近期治療目的是治療代謝綜合征、改善生殖功能；遠期目 的是防治代謝并發(fā)癥，治療手段是改善IR、降低代償性高胰島素血癥。2型糖尿病的治療目的是控制血糖水平、 延緩并發(fā)癥發(fā)生， 治療手段有各種降糖藥及補充胰島素。 兩者治療措施 有相似之處，但目的不同。因此，糖尿病的治療方案并不適于PCOS 患者 IR 的治療。1節(jié)食、運動及減肥。這是治療PCOS患者IR的基本

21、措施。患者體重下降 7%15%,即可改善 IR 并使糖耐量低減好轉(zhuǎn)，部分患者可恢復自發(fā)月經(jīng)，甚至排卵受孕。部分節(jié)食困 難的患者可考慮食欲抑制劑。2抑制胰腺的胰島素分泌。二氮嗪(diazoxide)及生長抑素類似物octreotide分別通過對胰腺B細胞發(fā)揮類 a腎上腺素及生長抑素作用，直接抑制胰島素釋放。實驗研究證實此 可降低PCOS患者的高胰島素血癥，并降低雄激素水平。由于兩藥能直接加重糖耐量低減， 誘發(fā)顯性糖尿病發(fā)生，故均不適用于患者 IR 的日常治療 11。3胰島素效能增強劑。包括二甲雙呱(metformin)及羅格列酮(trogli- tazone)，分別是雙胍類(biguanides)及噻唑烷二酮類(thiazolidinedione)降糖藥。二甲雙呱的作用機理：抑制小腸