2020乳腺癌術中放射治療研究進展（完整版）

1、2020乳腺癌術中放射治療研究逬展乳腺癌是女性最常見的腫瘤，也是全球第二大常見腫瘤。隨著全球乳腺癌 發(fā)病率的上升，人們對乳腺癌的重視程度也越來越高。B超、目靶以及X 線等檢測手段的應用也使得早期乳腺癌的檢出率有所提高。隨著乳腺癌 患者對生活質量以及術后美觀效果要求的提高，保乳手術聯(lián)合放療成為 患者更偏好的選擇。保乳治療被認為是早期乳腺癌患者有效的治療選擇; 保乳手術后放療標準模式為全乳照射，該放療模式大大降低了乳腺癌的 復發(fā)風險并提高了生存率。隨著生存期的延長，放射治療的長期毒性、便 捷性以及患者依從性逐漸受到重視。近年來，加速部分乳房照射(APBI)在 部分低危乳腺癌患者中可替代全乳照射，成

2、為美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡指 南推薦的治療模式。術中放射治療(IORT)是APBI的一種放療形式，于20 世紀60年代首次應用于臨床，是指在手術過程中對腫瘤瘤床、殘存病灶 和淋巴引流區(qū)等部位施行近距離、單次、大劑量照射的一種放療方法。 近年來隨著IORT設備及術中麻醉管理技術的快速發(fā)展,IORT迅速發(fā)展, 成為治療多種腫瘤的有效手段之一，如局部晚期和復發(fā)性直腸癌、腹膜后 肉瘤、胰腺癌、早期乳腺癌、婦科和泌尿生殖系統(tǒng)惡性腫瘤。本文將對 IORT的發(fā)展以及具在乳腺癌中的應用進行綜述。01乳腺癌IORT的優(yōu)勢乳腺癌的術后輔助放療是依據(jù)乳腺癌手術方式的不斷進步而發(fā)展的。 IORT放射探頭僅數(shù)毫米寬，即便在

3、小切口乳腺癌手術中也能靈活應用。 搭配精確定位系統(tǒng)及立體定向頭架，可對多種腫瘤的瘤床、殘存瘤灶、外 浸區(qū)或淋巴結轉移引流區(qū)進行IORT0因此，對乳腺癌行IORT在理論上具 有鮮明的優(yōu)勢。1.1生物學效應高乳腺癌為放療中度敏感腫瘤，有研究認為乳腺癌細胞3卩值約為4,提示與 放療敏感腫瘤相比，其對低劑量的放療不敏感，而更容易在單次單劑量放 療中獲益。由于IORT可有效地保護正常組織,故可采用單次大劑量放療, 具生物學效應高于相同劑量的外照射常規(guī)分割，約為具1.22.5倍。1.2時效性優(yōu)IORT的第二個優(yōu)勢在于時效性，其能夠與手術同時進行。一方面，手術本 身可有效減小腫瘤體積，降低腫瘤乏氧細胞的比例

4、，從而提高IORT的生物 學效應；而對復發(fā)高危區(qū)域盡早于術中予以放射治療，可降低局部復發(fā)風 險。具次,IORT可降低手術本身及術后組織修復、瘢痕牽拉等導致的瘤 床移位風險,從而最大程度對瘤床施行精確放射治療。1.3安全性良好IORT可以最大限度地通過物理遮擋等方法,將正常組織排除在射野之外； 確定靶區(qū)后，標靶直接接觸需要照射的區(qū)域，彌補了瘤床漏照的缺陷，提高 了放療的靶向性和精確性。此外，無論IORT采用的是電子線還是低能X 線、Y射線，均能夠在治療表面達到較高劑量，而在達到最大劑量點深度后射線能量急劇衰減。這樣的靶區(qū)劑量分布符合腫瘤浚潤生物學特點，在高 危區(qū)域劑量較為均勻，病灶旁的正常組織器

5、官則照射較少,能有效保護正 常組織，從而減少放射治療對瘤床外組織的副作用。1.4患者接受度高IORT采用單次較大劑量放療,可以減少術后放療的次數(shù)、縮短放療總時 間,不僅増加患者對放射治療的依從性，也在一定程度上減輕患者的經(jīng)濟 負擔和心理負擔。乳腺癌的標準放療模式包括標準劑量放療以及推進到 瘤床的附加劑量放療，影響術后乳房的美觀度，而IORT作為標準放療模式 的一種替代治療方法，更能滿足患者對乳房外觀上的美容需求。1.5復發(fā)率低手術會引起腫瘤細胞播散、機體免疫降低、微環(huán)境改變，手術引起的應激 狀態(tài)將促進腫瘤轉移。已有體外試驗證實，手術傷口滲液可促進部分乳腺 癌細胞生長，促進腫瘤干細胞群增殖，但是

6、接受IORT的患者，具手術傷口 滲液的上述促進作用明顯減弱。IORT能改變手術傷口液體的成分和生物 活性，誘導DNA雙鏈斷裂和旁觀者因子釋放，從而介導了輻射的基因毒性 效應，削弱了手術傷口液對腫瘤細胞生長的刺激作用，這可能為IORT復發(fā) 率低的因素之一。乳腺癌IORT的循證醫(yī)學證據(jù)02目前乳腺癌保乳術后接受30次（共6周）的外照射仍然是傳統(tǒng)的標準治療 方案。對保乳術患者采用IORT來施行APBI,從而減少術后放療的次數(shù), 是IORT最有力的循證醫(yī)學證據(jù)。乳腺癌保乳術后90%的鏡下殘留病灶 均分布于瘤床周圍直徑4 cm范圍以內，這一范圍為術后復發(fā)高危區(qū)域。 IORT對此有兩種治療模式:對于局部復

7、發(fā)低危的患者可以采用IORT替 代術后全乳腺放療；對于局部復發(fā)高危患者而言,IORT可以作為瘤床局 部推量的手段。研究表明,保乳術后真正局部復發(fā)時間為術后40至65個 月。因此，術后放療與IORT對比觀察時間往往需要大于5年。2.1 IORT替代全乳照射案例回顧回顧2007年1月至2019年9月的臨床試驗硏究，以breast cancer radiotherapy“ IORT Tntraoperative radiotherapy 和external beam radiotherapy為主題詞及其自由詞在 PubMeds Embases Cochrane以及ClinicalTrial數(shù)據(jù)庫上檢

8、索（檢索僅限于前瞻性臨床試驗 的英文報告），對檢索出的文章逬行篩選，最終篩選出4篇文章共4項臨床 試驗，此4項臨床試驗均為對比IORT與體外放射治療療效的臨床隨機對 照試驗（試驗均已經(jīng)完結），均已完成充分的隨訪，記錄了觀察組與對照組的 局部復發(fā)率及5年生存率（見表1）。從局部復發(fā)率可以看出四項試驗中 IORT組的局部復發(fā)率與體外放療組相比并無明顯優(yōu)勢。我們利用 Stata13.0軟件分析了兩組局部復發(fā)率及5年生存率，兩組的上述指標差 異無統(tǒng)計學意義（均P0.05）（見圖1圖2）。由此看出,IORT的局部復發(fā) 率和5年生存率并不劣于體外放療。Takanen等開展的一項術中行電子線放射治療的758

9、例乳腺癌患者的回 顧性硏究中,根據(jù)年齡和腫瘤特征(大小、邊緣、分級、激素受體狀態(tài)、組 織學因素、淋巴結狀態(tài))及影響預后的作用大小將患者分為適合IORT組 (年齡250歲，非小葉類型，腫瘤2 cm,pN0或pNmic/Ki6720%/非三陰 性乳腺癌，且G1 G2級)及不適合IORT組，比較了兩組患者的再發(fā)腫瘤率 和新發(fā)腫瘤率，結果顯示，適合IORT組患者術后5年患側乳腺再發(fā)腫瘤率 為0.6%,新發(fā)乳腺癌率為1.1 %,均低于不適合IORT組患者的患側乳腺再 發(fā)腫瘤率(6.9%)和新發(fā)乳腺癌率(4.7%),提示可以基于上述適合IORT組 的分組條件來判斷乳腺癌患者是否適合進行全劑量電子線IORT

10、。2.2 IORT替代術后瘤床補量對于有高危因素的保乳術患者，單次大劑量IORT能夠精準定位瘤床并進 行局部推量。有學者對1 109例未經(jīng)風險選擇的保乳手術患者逬行了術 中10 Gy電子線照射及術后5054Gy全乳放療，平均隨訪73.3個月，僅 發(fā)現(xiàn)16例患者復發(fā)，乳腺內局控率達到99.2%。還有學者對299例復發(fā) 高?；颊卟捎眯g中低能量(20 Gy)X線瘤床推量放療聯(lián)合術后4550 Gy 全乳放療,能夠將5年乳腺內復發(fā)率控制在2.67%以下。另一項小樣本試 驗則發(fā)現(xiàn)深用術中低能量(18-20 Gy)X線放療推量聯(lián)合術后全乳放療 治療乳腺癌患者,3年與5年局部復發(fā)率均在3%左右。IORT作為瘤

11、床局 部推量技術在各硏究中結果較一致：IORT可以進一步降低局部復發(fā)率。2.3副反應 安全性一直是IORT硏究領域中備受關注的問題。事實上，目前幾乎所有 的硏究均提示IORT對傷口愈合延遲、局部感染及治療相關的死亡率等 急性期副反應無明顯影響。研究顯示ORT與常規(guī)分割治療的傷口愈合 延遲發(fā)生率無明顯差異，但是IORT可顯著減少由放療引起的34級皮膚 反應；然而遠期副反應（包括放射野內乳腺組織纖維化/硬化、全乳照射 聯(lián)合局部加量）的發(fā)生率明顯低于全劑量IORT。IORT應用于乳腺美容方 面也尚未見不良影響。Corica等調查了澳大利亞西部3個醫(yī)療中心126 例乳腺癌患者的生活質量及對乳腺癌術后乳

12、腺外觀的滿意度，發(fā)現(xiàn)雖然 IORT組與外照射組患者，對乳腺美容度的評價類似，但是術后6個月及1 年ORT組患者的乳腺相關生活質量明顯優(yōu)于外照射組。因此可以認為 IORT對于保乳手術患者是安全的。03乳腺癌IORT研究逬展3.1劑量探索乳腺癌復發(fā)、轉移風險與分化程度、腫瘤大小、分子分型等密切相關，臨 床上需要根據(jù)患者的上述腫瘤生物學特征調整放射劑量。一項納入了 199例早期乳腺癌患者的研究顯示，對于腫瘤直徑小于1 cm的乳腺癌患 者，術中予以18 Gy的電子線照射,5年復發(fā)率未見明顯提高，提示對于早 期乳腺癌的降劑量放療是安全的。對于耐受較差的早期乳腺癌患者，可以 選擇降低放療劑量，即降低了復發(fā)風險又提高了患者的依從性。3.2適應性探索硏究顯示，美國放療協(xié)會制定的早期乳腺癌保乳術后部分乳腺加速放療 標準對于是否建議行IORT具有一定的參考價值。也有硏究采用21基因 復發(fā)風險模型評估IORT治療后的乳腺癌復發(fā)風險,發(fā)現(xiàn)大多數(shù)根據(jù)臨床 特征選擇IORT的患者復發(fā)風險較低。此外，術前行乳腺MRI對保乳手術 是否聯(lián)合IORT有一定的參考價值，有助于檢出額外的病灶以制訂更為有 效的手術方案與放療策略?？偨Y與展望IORT在理論上較術后放療具有明顯優(yōu)勢，多項臨床試驗