環(huán)孢素與他克莫司對比分解PPT學(xué)習(xí)教案

1、會計學(xué)1 環(huán)孢素與他克莫司對比分解環(huán)孢素與他克莫司對比分解 第1頁/共41頁 第2頁/共41頁 環(huán)孢素A （cyclosporin A，CsA） 他克莫司/FK506 （tacrolimus） 環(huán)孢菌素是從土壤中分離出來 的真菌(多孢木霉菌)分泌的 11個氨基酸組成的環(huán)形肽。 他克莫司是從鏈霉菌屬(筑波 鏈霉菌)分離出來的一種大 環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑。 環(huán)孢素環(huán)孢素A A和他克莫司屬和他克莫司屬鈣調(diào)磷酸酶鈣調(diào)磷酸酶(calcineurin(calcineurin，Cn)Cn)抑制劑抑制劑。 第3頁/共41頁 抗原提呈細(xì)胞抗原提呈細(xì)胞 T輔助細(xì)胞輔助細(xì)胞 CD4 供體供體 HLA IL-1 IL-

2、2 T輔助細(xì)胞輔助細(xì)胞 CD4 T輔助細(xì)胞輔助細(xì)胞 CD8 IL-2受體受體 IL-2受體受體 IL-4,5,6受體受體 IL-4,5,6 CD4CD8 B 細(xì)胞細(xì)胞 B 細(xì)胞細(xì)胞 CD4CD8 B 細(xì)胞細(xì)胞 補(bǔ)體激活補(bǔ)體激活 腎腎 臟臟 免疫反應(yīng)的激活和擴(kuò)增免疫反應(yīng)的激活和擴(kuò)增細(xì)胞免疫細(xì)胞免疫體液免疫體液免疫 IL-2 Buurman WA et al. J Immuol. 1986;136:4035-4039 Morris PJ. Cyclosporine. In: Morris PJ, ed. Kidney transplantation: Principles and Practice

3、. 3rd ed 1988:285-317 第4頁/共41頁 他克莫司的免疫作用機(jī)制他克莫司的免疫作用機(jī)制 T細(xì)胞受體細(xì)胞受體 細(xì)胞細(xì)胞 外外 細(xì)胞細(xì)胞 內(nèi)內(nèi) T細(xì)胞細(xì)胞 細(xì)胞核細(xì)胞核 離子離子 通道通道 信號信號 IL-2基因基因 脫磷酸作用脫磷酸作用 他克莫司免疫作用機(jī)制：他克莫司免疫作用機(jī)制： FK506-FKBP12FK506-FKBP12復(fù)合物通過抑復(fù)合物通過抑 制鈣調(diào)蛋白依賴的蛋白磷酸酶制鈣調(diào)蛋白依賴的蛋白磷酸酶 抑制活化抑制活化T T細(xì)胞核因子細(xì)胞核因子(NF-AT)(NF-AT) 活性，從而降低活性，從而降低IL-2IL-2的轉(zhuǎn)錄水平，的轉(zhuǎn)錄水平， 抑制抑制T T細(xì)胞活化而發(fā)揮

4、免疫抑制作用細(xì)胞活化而發(fā)揮免疫抑制作用 Lancet 1997; 349:330 Drugs 2003; 63:1247-1297 FK506FK506能抑制能抑制B B細(xì)胞（抑制細(xì)胞（抑制IL-10 IL-10 、IL-8IL-8） 第5頁/共41頁 第6頁/共41頁 第7頁/共41頁 第8頁/共41頁 第9頁/共41頁 第10頁/共41頁 第11頁/共41頁 第12頁/共41頁 第13頁/共41頁 第14頁/共41頁 第15頁/共41頁 脂溶性，脂溶性，經(jīng)胃腸經(jīng)胃腸道吸收；空腹時吸收速道吸收；空腹時吸收速 率和程度最大率和程度最大，高脂飲食降低，高脂飲食降低 其生物利用度，但膽汁不會影其生

5、物利用度，但膽汁不會影 響其吸收；響其吸收； 用藥用藥1-3小時血藥濃度達(dá)峰值。小時血藥濃度達(dá)峰值。 生物利用度生物利用度：兒童7-55%； 成人7-32%；平均口服生物利用度20-25% 服用方法：服用方法：宜空腹或至少進(jìn)食前宜空腹或至少進(jìn)食前1小時或進(jìn)食后小時或進(jìn)食后2小時服用達(dá)到最大吸收。小時服用達(dá)到最大吸收。 他克莫司他克莫司 脂溶性，脂溶性，其口服生物利用度約為其口服生物利用度約為 30，可隨治療時間的延長和藥，可隨治療時間的延長和藥 物劑量的增加而增加。物劑量的增加而增加。 口服后達(dá)峰時間約為口服后達(dá)峰時間約為 2.5h。 由于環(huán)孢素對胃部有刺激，不宜空由于環(huán)孢素對胃部有刺激，不宜

6、空 腹服用，最好飯后吃。腹服用，最好飯后吃。 CsA 第16頁/共41頁 CsA 他克莫司他克莫司 分布分布 在血液中，在血液中，33%-47%于血漿、于血漿、41%-58%于紅細(xì)胞；于紅細(xì)胞； 在血漿中，在血漿中，90%與血漿蛋白結(jié)合（主要是脂蛋白）。與血漿蛋白結(jié)合（主要是脂蛋白）。 在血液中，與紅細(xì)胞高度結(jié)合，全血在血液中，與紅細(xì)胞高度結(jié)合，全血/血漿濃度分布比血漿濃度分布比20:1; 在血漿中，在血漿中，98.8%與血漿蛋白結(jié)合（主要是血清白蛋白和與血漿蛋白結(jié)合（主要是血清白蛋白和-1-酸糖蛋白）酸糖蛋白）; 低血細(xì)胞比容和低蛋白水平導(dǎo)致游離藥物增加，使藥物清除率升高低血細(xì)胞比容和低蛋白

7、水平導(dǎo)致游離藥物增加，使藥物清除率升高 第17頁/共41頁 紅細(xì)胞紅細(xì)胞 41%-58% % 粒細(xì)胞粒細(xì)胞 5-12% 29.7%-42.3% 血漿中與脂蛋白結(jié)合血漿中與脂蛋白結(jié)合 淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞 4-9% 血漿中游離的血漿中游離的 環(huán)孢素環(huán)孢素 3.3-4.7% 第18頁/共41頁 紅細(xì)胞紅細(xì)胞 8595% 白細(xì)胞白細(xì)胞 血漿蛋白血漿蛋白 HDL LDL VLDL 及及 游離他克莫司游離他克莫司 各占各占0.14% 第19頁/共41頁 第20頁/共41頁 第21頁/共41頁 主要為肝臟（細(xì)胞色素P450-3A），部分在腸壁。 消除半衰期為1027小時左右 他克莫司他克莫司 主要在肝臟，部分

8、在腸壁，主要代謝酶CYP3A4。 半衰期半衰期個體差異大：健康者全血平均半衰期23-46h 。 成人及兒童肝移植患者：11.7和12.4h；成人腎移植患者：15.6h CsA 肝功能肝功能 不全者不全者 需調(diào)整需調(diào)整 劑量劑量。 第22頁/共41頁 由膽 汁經(jīng) 糞便 排 由腎由腎 經(jīng)小經(jīng)小 便排便排 出出 原形 0% 由膽 汁經(jīng) 糞便 排 由腎由腎 經(jīng)小經(jīng)小 便排便排 出出 原形 1% 藥物過量時，透析不能清除! 第23頁/共41頁 第24頁/共41頁 第25頁/共41頁 第26頁/共41頁 第27頁/共41頁 第28頁/共41頁 Transplantation Proceedings 200

9、4;36 (Suppl 2S):135S-138S Transplantation Proceedings 2004;36 (Suppl 2S): 220S-223S 第29頁/共41頁 Transplantation Proceedings 2004;36 (Suppl 2S):135S-138S Transplantation Proceedings 2004;36 (Suppl 2S): 220S-223S 第30頁/共41頁 第31頁/共41頁 第32頁/共41頁 第33頁/共41頁 肌酐水平較基礎(chǔ)值升高肌酐水平較基礎(chǔ)值升高30%（兩次檢查，間隔一周）（兩次檢查，間隔一周） 減量減量2

10、5-5025-50 % 肌酐升高值肌酐升高值 30% 繼續(xù)治療繼續(xù)治療 肌酐升高值肌酐升高值30%，或者，或者肌肌 酐值大于酐值大于200umol/L200umol/L 一個月內(nèi)停藥一個月內(nèi)停藥 肌酐升高值肌酐升高值15% 重新考慮是否繼續(xù)治療重新考慮是否繼續(xù)治療 第34頁/共41頁 第35頁/共41頁 谷濃度谷濃度峰濃度峰濃度 谷濃度谷濃度 峰濃度峰濃度 C0與移植排斥和 藥物中毒相關(guān)性 較差，不能有效 減少發(fā)生藥物中 毒的可能性 提高藥物療效， 降低毒性反應(yīng) 和不良反應(yīng)有 重要的臨床意義 。 C2與AUC相關(guān)性高 于C0，在預(yù)測、判 斷是否發(fā)生排斥反 應(yīng)、尤其是有無肝 腎毒性的發(fā)生明顯 優(yōu)

11、于C0 100g/L-400g/L 600g/L-1000g/L 第36頁/共41頁 疾病名稱疾病名稱起始劑量起始劑量(m mg/kg/D)目標(biāo)濃度目標(biāo)濃度(ng/ml) 移植7530020 腎小球疾病5080/1002.164.2 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎1.53mg/D 炎性腸病10 重癥肌無力10078 *Pharmacology 2013;91:259-266 *Scand J Rheumatol. 2010;39(4):271-8 *J Gastroenterol. 2008;43(10):774-9 第37頁/共41頁 Indian J Gastroenterol. 2014;33(3):219-25 受累系統(tǒng)受累系統(tǒng) 血藥濃度血藥濃度 ng/mL 常見的臨床表現(xiàn)常見的臨床表現(xiàn) 總的不良反應(yīng)發(fā)生的血藥濃度：7 7.9 ng/mL 神經(jīng)系統(tǒng)58震顫，頭痛，感覺異常，失眠 心血管系統(tǒng)高血壓 消化系統(tǒng)惡心，腹瀉 泌尿系統(tǒng)泌尿系統(tǒng)811腎功