《單基因遺傳性心血管疾病基因診斷指南》（2019）要點匯總

1、本word文檔 可編輯 可修改161.單基因遺傳性心血管疾病基因診斷指南（2019）要點單基因遺傳是指個體性狀受一對等位基因控制，按照孟德爾遺傳定律進行傳遞。單基因遺傳性心血管疾病是指以心血管損害為唯一表型或伴有心血管損害的單基因遺傳性疾病，數(shù)量達百余種。本指南主要針對臨床較為常見、致病基因明確的單基因遺傳性心血管疾病。多數(shù)單基因遺傳性心血管疾病患病率不高，但并非全部如此，如肥厚型心肌病(HCM)的患病率為約1/500。加之我國人口基數(shù)大，而此類疾病又呈現(xiàn)家族聚集性，因此單基因遺傳性心血管疾病患者總數(shù)龐大，且涉及對患者整個家族的影響，不容小覷?；蛟\斷不僅有助于單基因遺傳性心血管疾病患者及其親

2、屬的早期診斷和鑒別診斷，還對預后危險分層、治療策略制定、遺傳篩查以及選擇性生育等有重要的指導作用。單基因遺傳性心血管疾病基因診斷總則1檢測基因：大多數(shù)單基因遺傳性心血管疾病存在多個致病基因，但各個基因致病性的證據(jù)強弱不一。本指南僅推薦篩查有家系共分離證據(jù)支持的明確致病基因(I，A)。若篩查可能致病基因，對發(fā)現(xiàn)的基因變異致病性應通過家系共分離證據(jù)判斷，并謹慎解釋(a，B)。2適用人群：臨床證據(jù)確診的單基因遺傳性心血管疾病患者(I，A)。臨床證據(jù)疑似的單基因遺傳性心血管疾病患者(a，B)。先證者發(fā)現(xiàn)致病基因突變，推薦家系直系親屬通過Sanger測序進行同一基因突變檢測(I，A)；如果致病基因突變在

3、家系中與疾病不連鎖，推薦使用目標基因靶向測序、全外顯子測序等二代測序技術(NGS)對不連鎖患者重新進行基因篩查，檢測是否存在其他致病基因突變(a，C)。先證者發(fā)現(xiàn)攜帶意義未明的基因變異時，應通過家系篩查明確變異致病性(a，B)。先證者未發(fā)現(xiàn)致病基因突變時，不推薦對家系成員(無論是否患病)進行基因檢測(，A)。3臨床應用推薦：患者發(fā)現(xiàn)致病基因突變，結合臨床表型，可以幫助確診和鑒別診斷(I，A)。先證者未檢出致病基因突變不能完全排除遺傳致病(I，A)。對發(fā)現(xiàn)致病基因突變先證者的家系進行遺傳篩查，有助于發(fā)現(xiàn)新的患者和致病基因突變攜帶者(I，A)；對于未發(fā)病的基因突變攜帶者，應進行臨床隨訪和酌情干預(

4、a，B)；未攜帶致病基因突變的成員，可基本排除患此疾病的風險，不推薦進行針對性的臨床隨訪和干預(，A)。攜帶明確致病基因突變的患者，若有意愿并在符合倫理的前提下，可以通過選擇性生育獲得不攜帶該致病基因突變的后代(I，B)。心肌病一、肥厚型心肌病(HCM)1.概述：HCM是一種以心肌肥厚為特征的心肌疾病，主要表現(xiàn)為左心室壁增厚。通常指二維超聲心動圖測量的室間隔或左心室壁厚度15mm，或者有明確家族史者成人13mm、兒童11mm，一般不伴有左心室腔擴大。診斷需排除負荷增加，如高血壓、主動脈瓣狹窄和先天性主動脈瓣下隔膜等引起的左心室壁增厚。另外，有些罕見或少見的HCM擬表型疾病，心肌肥厚的特點也符合

5、HCM的診斷，約占臨床診斷HCM的510。HCM的不良預后包括心臟性猝死(SCD)、心力衰竭和卒中，是35歲的年輕人SCD的首要原因。2.致病基因：HCM是最為常見的單基因遺傳性心血管疾病，主要為常染色體顯性遺傳，偶見常染色體隱性遺傳。3基因診斷：檢測基因，應包括表1中的10個HCM致病基因和5個擬表型疾病致病基因；對于有特殊臨床表現(xiàn)及心肌肥厚相關綜合征線索的患者，應同時考慮篩查相關綜合征的致病基因(參見中國成人肥厚型心肌病診斷與治療指南)。適用人群：遵循總則相應推薦條目。臨床應用推薦：(1)遵循總則相應推薦條目。(2)攜帶2個肌小節(jié)致病基因突變增加患者心血管死亡風險(a，B)。二、致心律失常

6、性右心室心肌病(ARVC)1概述：ARVC是以右心室為主的心肌細胞凋亡或壞死，并被脂肪和纖維結締組織替代為病理特征的遺傳相關性心肌病，也可同時或單獨累及左心室。臨床可發(fā)生心力衰竭、惡性心律失常和SCD等惡性事件。2致病基因：目前報道的致病基因見表2，約60的患者可檢測出致病基因突變。3基因診斷：檢測基因，應包括表2中的6個ARVC致病基因。適用人群：(1)遵循總則相應推薦條目。(2)臨床診斷滿足2010年修訂的ARVC診斷專家共識中臨床或疑似診斷標準的患者(b，C)。(3)臨床診斷滿足2010年修訂的ARVC診斷專家共識中1個次要標準的患者不推薦進行基因檢測(，C)。臨床應用推薦：(1)遵循總

7、則相應推薦條目。(2)檢出致病基因突變是ARVC的主要診斷標準之一(I，B)。(3)攜帶基因突變患者比未攜帶者預后差；攜帶2個基因突變的患者易發(fā)生室性心動過速(室速)/心室顫動(室顫)，且左心室功能障礙、心力衰竭和心臟移植比例較高(a，C)。(4)攜帶TMEM43基因pS358L突變的成年男性和30歲以上女性作為一級預防植人植人型心律轉復除顫器(ICD)能夠提高生存率(a，C)。三、擴張型心肌病(DCM)1概述：DCM是一類以心臟左心室或雙心室擴張、收縮功能不全為主要特征的心肌疾病。早期可僅表現(xiàn)為心臟擴大及收縮功能降低，后期往往出現(xiàn)慢性心力衰竭，是導致心力衰竭的重要原因之一。病程中常伴發(fā)心律失

8、常、血栓栓塞，甚至SCD等并發(fā)癥，預后不佳。2.致病基因：迄今報道的DCM相關致病基因超過60個，其中具有明確家系連鎖證據(jù)支持的致病基因見表3。3.基因診斷：檢測基因，應包括表3中的14個明確致病基因。適用人群：遵循總則相應推薦條目。臨床應用推薦：(1)遵循總則相應推薦條目。(2)攜帶特定致病基因的患者預后較差，基因檢測有助于進行危險分層(a，B)。四、代謝性心肌病1概述：代謝性心肌病是一系列代謝疾病引起的繼發(fā)性心肌病變。糖原代謝疾?。褐舅嵫趸x疾病：溶酶體疾?。壕€粒體疾?。浩渌?致病基因：現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)10種單基因異常導致的GSD合并左心室肥厚或DCM表現(xiàn)。3基因診斷：檢測基因：適用人群：(

9、1)遵循總則相應推薦條目。(2)不明原因心肌病變合并多系統(tǒng)累及者(a，C)。(3)嬰幼兒或青少年期起病的心肌病變者(b，C)。臨床應用推薦：(1)遵循總則相應推薦條目。(2)通過基因檢測確診原發(fā)性肉堿缺陷和脂肪酸B氧化障礙性疾病的患者，分別可通過補充左旋肉堿和相應的飲食控制緩解病情、改善預后(I，B)。(3)通過相關基因檢測確診黏多糖貯積病I、A型以及Gaucher病和Anderson-Fabry病等，可使用特異性酶替代藥物治療(I，C)。心臟離子通道病一、長QT綜合征(LQTS)1概述：LQTS是一種心臟結構正常但心肌復極延遲的單基因遺傳性心血管疾病，主要表現(xiàn)為心電圖校正的QT間期(QTc)

10、延長，易發(fā)尖端扭轉型室速導致暈厥甚至SCD。LQTS臨床表型多樣，患者可終生無明顯癥狀亦可幼年發(fā)生SCD。2致病基因：目前報道的LQTS相關致病基因至少16個，其中明確的致病基因9個。3基因診斷：檢測基因，應包括表5中列出的9個明確致病基因。適用人群：(1)遵循總則相應推薦條目。(2)排除已知繼發(fā)原因的無癥狀QTc延長患者，青春前期QTc480ms或成人500ms的患者(I，C)。(3)排除已知繼發(fā)原因的無癥狀QTc延長的患者，青春前期QTc460ms或成人480ms的患者(b，C)。(4)藥物激發(fā)試驗可誘導出尖端扭轉型室速的患者(b，B)。臨床應用推薦：(1)遵循總則相應推薦條目。(2)LQ

11、TS3型的患者QTc500ms時，使用鈉離子阻斷劑(美西律、氟卡尼、雷諾嗪)進行快速口服藥試驗，若可將QTc縮短40ms以上，則可加用該口服藥進行治療(a，B)。(3)基因檢測出攜帶2個致病基因突變的LQTS患者或先天耳聾的Jervell-Lange-Nielsen綜合征患者SCD風險高，可積極考慮預防性植入ICD(I，B)。(4)LQTSl的患者應避免劇烈運動，尤其是游泳；LQTS2的患者應避免突然聽到響亮的聲音(如鬧鈴、電話鈴等)(a，B)。(5)尚未接受受體阻滯劑治療而發(fā)生心臟驟停的LQTSl的患者應首先考慮受體阻滯劑口服治療或左側心交感神經切除術，而不是優(yōu)先考慮植入ICD，除非患者幼年

12、發(fā)病(a，B)。二、短QT綜合征(SQTS)1概述：SQTS是一種罕見的遺傳性心臟離子通道病，以心電圖上極短的QTc、胸前導聯(lián)易見高尖T波以及易發(fā)心房顫動(房顫)、室顫及SCD而心臟結構正常為特點。SQTS臨床表現(xiàn)多樣，從無癥狀到房顫、室顫、反復暈厥甚至SCD。SQTS患病率尚不明確。2致病基因：SQTS通常為常染色體顯性遺傳，目前已經報道至少3個基因與其發(fā)病相關，其中KCNH2基因的致病性明確。3基因診斷：檢測基因，應包括KCNH2基因(基因ID：3757，遺傳模式：常染色體顯性，基因占比1833)。適用人群：遵循總則相應推薦條目。臨床應用推薦：(1)遵循總則相應推薦條目。(2)基因檢測確診

13、SQTS的患者考慮使用奎尼丁，尤其是SQTSl型患者(b，C)。(2)可考慮將索他洛爾用于SQTSl以外的其他類型的SQTS患者(b，C)。三、Brugada綜合征1概述：Brugadada綜合征的主要特征為心臟結構和功能正常，右胸導聯(lián)(V1V3)ST段抬高，伴或不伴右束支傳導阻滯，以及因室顫導致的SCD。2致病基因：Brugada綜合征為常染色體顯性遺傳，報道的相關致病基因超過20個，但目前僅編碼心臟鈉通道a亞基的SCN5A基因為其明確致病基因。3基因診斷：檢測基因，應包括SCN5A基因(基因ID：6331，遺傳模式：常染色體顯性，基因占比1015)。適用人群：(1)遵循總則相應推薦條目。(

14、2)不推薦對孤立的2或3型Brugada樣心電圖個體進行基因檢測(，C)。臨床應用推薦：(1)遵循總則相應推薦條目。(2)基因檢測可協(xié)助診斷臨床可疑病例，但其本身不能診斷Brugada綜合征(a，C)。(3)檢測結果不影響B(tài)rugada綜合征的治療(，C)，臨床診斷的患者無論基因檢測結果如何均應給予預防性治療。四、兒茶酚胺敏感性多形性室速(CPVT)1概述：CPVT是一種少見卻嚴重的遺傳性心律失常和離子通道病，表現(xiàn)為無器質性心臟病的個體在運動或激動時發(fā)生雙向性、多形性室速導致發(fā)作性暈厥。室速可自行終止也可轉為室顫，若未及時行心肺復蘇可導致SCD。2致病基因：CPVT可表現(xiàn)為常染色體顯性或隱性遺

15、傳，目前公認的CPVT致病基因包括RYR2和CASQ2(表6)。3基因診斷：檢測基因，應包括RYR2和CASQ2這2個明確的CPVT致病基因。適用人群：遵循總則相應推薦條目。臨床應用推薦：(1)遵循總則相應推薦條目。(2)攜帶RYR2基因突變的患者發(fā)病較早、預后較差，氟卡胺可有效減少RYR2基因突變攜帶者室性心律失常事件發(fā)生(a，C)。五、遺傳性病態(tài)竇房結綜合征(SSS)1概述：遺傳性SSS指由遺傳因素引起的心臟竇房結功能障礙并導致黑噱、眩暈、暈厥等臨床表現(xiàn)的綜合征。2致病基因：遺傳性SSS分I、型，分別由SCN5A、HCN4、MYH6、GNB24個明確致病基因引起(表7)，約占整個疾病基因突

16、變總數(shù)的8590。3基因診斷：檢測基因，應包含表7中4個明確的致病基因。適用人群：(1)遵循總則相應推薦條目。(2)通常SSS典型診斷年齡在65歲以上。若未成年人診斷為SSS，在排除其他可能原因(如心臟畸形矯正術后心房創(chuàng)傷)后，可行基因檢測以明確病因(I，C)。臨床應用推薦：(1)遵循總則相應推薦條目。(2)目前證據(jù)不支持基于基因檢測的SSS危險分層(，C)。六、進行性心臟傳導疾病(PCCD)1概述：PCCD又稱Lenegre-Lev病，是一組具有遺傳傾向的心臟傳導系統(tǒng)退行性纖維化改變引起的疾病，呈進行性加重。男性多于女性，患者早期無臨床癥狀。心電圖特征為PR間期和QRS時限延長，患者常由束支

17、阻滯逐漸發(fā)展為高度或三度房室傳導阻滯，可突發(fā)黑朦、暈厥甚至SCD，具有潛在的致命性。如不存在心臟以外的表現(xiàn)而心臟結構正常，則稱為孤立性PCCD。2致病基因：PCCD主要表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳，隱性遺傳及散發(fā)病例少見?，F(xiàn)已報道22個相關基因，其中6個為明確致病基因(表8)。3基因診斷：檢測基因，孤立性PCCD檢測應包括SCN5A、TRPM4和SCNIB基因；合并DCM的PCCD需檢測LMNA基因；合并先天性心臟病的PCCD需檢測NKX2-5基因；合并結蛋白相關肌病的PCCD需檢測DES基因(表8)。適用人群：遵循總則相應推薦條目。臨床應用推薦：(1)遵循總則相應推薦條目。(2)攜帶LMNA基因致

18、病突變且合并其他臨床危險因素，如短陣室速、男性、非錯義突變等，尤其是左心室射血分數(shù)(LVEF)45的患者，植人ICD可能是有用的(a，B)。單基因遺傳性高血壓一、Liddle綜合征1.概述：Liddle綜合征典型臨床表現(xiàn)包括早發(fā)中重度高血壓、低血鉀、低血漿腎素及低或正常血漿醛固酮水平。2致病基因：Liddle綜合征是常染色體顯性遺傳疾病，由編碼上皮細胞鈉通道蛋白、g亞單位的SCNNlB和SCNNlG基因突變導致(表9)，目前研究顯示2種基因的致病突變均集中于第13號外顯子。3基因診斷：檢測基因，應包括SCNNlB和SCNNlG基因。適用人群：遵循總則相應推薦條目。臨床應用推薦：(1)遵循總則相

19、應推薦條目。(2)確診Liddle綜合征的患者，應針對性給予阿米洛利或氨苯喋啶治療(I，A)。二、Gordon綜合征1概述：Gordon綜合征又稱為假性低醛固酮血癥型(PHA)，具有5個亞型，即PHAA、B、C、D、E。主要臨床表現(xiàn)包括高血壓、高鉀血癥、腎小球濾過率正常，還可表現(xiàn)為血腎素水平降低、血醛固酮水平可降低或正常、代謝性酸中毒、高氯血癥、尿鈣水平升高、血鈣水平降低，身材矮小、智力障礙和牙釉質發(fā)育異常。2致病基因：目前已經報道WNK4、WNKl、KLHL3和CUL34個致病基因(表9)分別與PHAB、C、D和E4個亞型相關聯(lián)。3基因診斷：檢測基因，應包括WNKl、WNK4、KLHL3和C

20、UL3基因。適用人群：遵循總則相應推薦條目。臨床應用推薦：(1)遵循總則相應推薦條目。(2)對于確診的Gordon綜合征患者，應針對性給予氫氯噻嗪治療(I，B)。三、表觀鹽皮質激素增多癥(AME)1概述：AME臨床表現(xiàn)為高血壓、低鉀血癥、低血漿腎素活性及低醛固酮血癥，同時伴血、尿氫化可的松/可的松代謝異常。2致病基因：AME是由編碼11-羥類固醇脫氫酶2的基因HSDl182發(fā)生突變導致的常染色體隱性遺傳疾病(表9)。3基因診斷：檢測基因，應檢測HSDllB2基因。適用人群：遵循總則相應推薦條目。臨床應用推薦：(1)遵循總則相應推薦條目。(2)對于確診AME的患者，應針對性使用螺內酯或依普利酮治

21、療(I，B)。四、全身性糖皮質激素抵抗1概述：由于全身各器官對糖皮質激素反應不同，全身性糖皮質激素抵抗臨床表現(xiàn)呈異質性，從無癥狀到嚴重臨床表現(xiàn)，如低血糖、高血壓、腎素活性和醛固酮水平降低、低鉀性堿中毒和腎上腺增生及雄激素過多等?；颊哐べ|醇和促腎上腺皮質激素水平升高，但晝夜節(jié)律正常，無庫欣綜合征的表現(xiàn)。2致病基因：全身性糖皮質激素抵抗為常染色體顯性遺傳性疾病，由NR3C1基因突變導致的糖皮質激素受體失活所致(表9)。3基因診斷：檢測基因，應檢測NR3C1基因。適用人群：遵循總則相應推薦條目。臨床應用推薦：(1)遵循總則相應推薦條目。(2)對于確診的全身性糖皮質激素抵抗患者，應針對性給予大劑量地

22、塞米松治療(I，B)。五、先天性腎上腺皮質增生癥(CAH)1概述：CAH是由于腎上腺皮質激素合成過程限速酶缺陷導致的相應癥候群。2致病基因：目前已報道的各類CAH中，至少有2個基因可引起明確的高血壓表現(xiàn)(表9)。3基因診斷：檢測基因，應包括CYP11B1和CYPl7A1基因。適用人群：遵循總則相應推薦條目。臨床應用推薦：(1)遵循總則相應推薦條目。(2)需糖皮質激素替代治療(I，B)。(3)單純糖皮質激素替代治療不能完全使患者血壓恢復正常，需加用常規(guī)降壓藥物(I，B)。六、家族性醛固酮增多癥(FHA)1概述：FHA分為I、和型，共同臨床表現(xiàn)為早發(fā)高血壓、醛固酮增多。2.致病基因：目前已報道1種

23、嵌合基因變異和3種基因突變與FHA相關(表9)。3基因診斷：檢測基因，應包括CYPllB2和CYPllBl基因嵌合變異，以及CLCN2、KCNJ5和CACNAlH基因。適用人群：遵循總則相應推薦條目。臨床應用推薦：(1)遵循總則相應推薦條目。(2)FHAI的患者，推薦給予生理劑量的糖皮質激素治療(I，C)。(3)FHA的醛同酮腺瘤患者推薦行腎上腺切除術，雙側腎上腺增生的患者推薦行醛固酮拮抗劑治療。不能手術或不能使用抗醛固酮拮抗劑或血壓控制不良的患者，需使用額外的降壓藥物(I，C)。(4)嚴重的FHA患者需行雙側腎上腺切除術以使血壓和血鉀恢復正常，而輕微的FHA患者則使用醛固酮受體拮抗劑和/或其

24、他降壓藥物進行治療(I，C)。七、嗜鉻細胞腫瘤1概述：嗜鉻細胞腫瘤指起源于腎上腺與腎上腺外嗜鉻組織的腫瘤，前者稱為嗜鉻細胞瘤(PCC)，分泌兒茶酚胺激素，占85；后者稱為副神經節(jié)瘤(PGL)，起源于脊柱旁的交感神經節(jié)，分泌或不分泌兒茶酚胺激素，占1520。2致病基因：目前共報道12種胚系基因突變(表9)，其中SDHB基因突變最為常見。3基因診斷：檢測基因，應包含表9中所列的12種PCC/PGL致病基因。適用人群：(1)遵循總則相應推薦條目。(2)PCC/PGL患者應優(yōu)先使用腫瘤組織進行基因檢測(I，B)。臨床應用推薦：(1)遵循總則相應推薦條目。(2)RET胚系基因突變者確診為MEN2，應臨床

25、篩查甲狀腺髓樣癌、甲狀旁腺功能亢進；家系致病突變攜帶者應臨床篩查MEN2相關腫瘤；手術應保留腎上腺皮質(a，B)。(3)VHL胚系基因突變者確診為VHL綜合征，應臨床篩查腎透明細胞癌、中樞神經系統(tǒng)與視網膜血管母細胞瘤、胰腺神經內分泌腫瘤或囊腫等；家系致病突變攜帶者應篩查VHL相關腫瘤；手術應保留腎上腺皮質(a，B)。(4)NFl胚系基因突變攜帶者因嗜鉻細胞瘤外顯率僅5，推薦在出現(xiàn)高血壓癥狀后再進行臨床篩查(a，B)。(5)SDHB胚系基因突變者，應臨床評估非嗜鉻組織轉移情況，陰性者定期行生化與影像評估；手術應盡量清除腫瘤組織，最大程度降低復發(fā)與轉移風險(a，B)。遺傳性主動脈疾病一、馬凡綜合征

26、(MFS)及類似表型的其他綜合征1概述：MFS是一種遺傳性結締組織疾病，主要表現(xiàn)為骨骼、眼和心血管系統(tǒng)受累，易引發(fā)主動脈夾層和/或主動脈破裂，進而導致死亡。2致病基因：MFS主要為常染色體顯性遺傳，編碼原纖維蛋白1的FBNl基因為其主要致病基因。3基因診斷：檢測基因適用人群：遵循總則相應推薦條目。臨床應用推薦：(1)遵循總則相應推薦條目。(2)突變陽性但無臨床癥狀者，建議進行疾病早期預測和干預，如定期(發(fā)生主動脈擴張前每年1次，擴張后半年1次)影像學檢查以發(fā)現(xiàn)和監(jiān)控早期疾病(I，c)。(3)可根據(jù)基因型與表型進行個性化治療，如提前(如胸主動脈最大內徑達4.05.0cm)進行手術以防止夾層和破裂

27、發(fā)生；TGFBRI和TGFBR2致病基因突變的LDS患者，胸主動脈最大內徑達4.2cm即可考慮手術(I，B)。(4)LDS患者出現(xiàn)主動脈以外的動脈瘤的風險較高，建議予以重視(I，C)。(5)若先證者有1位及以上的一級親屬有胸主動脈擴張、瘤或者夾層的表型，其二級親屬建議進行影像學檢查和基因檢測(a，C)。二、家族性胸主動脈瘤/夾層(TAAD)1概述：非綜合征性的TAAD可分為家族性和散發(fā)性。2致病基因：家族性TAAD為常染色體顯性遺傳，但不同家系外顯率不一，具有顯著的遺傳異質性，目前已經報道的明確致病基因見表11。3基因診斷：檢測基因，應包括表11中的12個致病基因。適用人群：遵循總則相應推薦條

28、目。臨床應用推薦：(1)遵循總則相應推薦條目。(2)攜帶致病基因突變但暫無臨床癥狀的患者可進行疾病早期預測和干預，如定期(發(fā)生主動脈擴張前每年1次，擴張后半年1次)影像學檢查以發(fā)現(xiàn)和監(jiān)控早期疾病(I，C)。(3)可根據(jù)基因型和表型進行個性化治療，如提前(如胸主動脈最大內徑達4.05.0cm)進行手術以防止夾層和破裂的發(fā)生；TGFBRl和TGFBR2致病基因突變攜帶者，胸主動脈最大內徑達到4.2cm即可考慮手術(I，C)；ACTA2基因突變的患者，胸主動脈最大內徑達到4.5cm，即可考慮手術(I，B)。(4)ACTA2基因突變的患者早年卒中和冠狀動脈疾病的風險較高，應予以重視(I，c)。(5)若

29、先證者有1位及以上的一級親屬有胸主動脈擴張、瘤或者夾層的表型，其二級親屬可進行影像學檢查和基因檢測(a，C)。三、皮膚彈性過度綜合征（EDS）1概述：EDS系一種先天性結締組織缺陷病，患病率約為0.2‰。臨床主要表現(xiàn)為皮膚彈性過度、皮膚和血管脆弱、關節(jié)活動度大。2致病基因：主要的致病基因為膠原合成相關基因。3基因診斷：檢測基因，應檢測COL3A1基因(基因ID：1281，遺傳模式：常染色體顯性，基因占比超過90)。適用人群：遵循總則相應推薦條目。臨床應用推薦：(1)遵循總則相應推薦條目。(2)暫無臨床癥狀的先證者一級親屬檢出明確致病基因突變時建議進行疾病早期預測和干預，如定期(發(fā)

30、生主動脈擴張前每年1次，擴張后半年1次)行影像學檢查以發(fā)現(xiàn)和監(jiān)控早期疾病(I，C)。(3)COL3A1基因突變攜帶者建議提前(如胸主動脈最大內徑達4.05.0cm)進行手術以避免主動脈破裂的發(fā)生；女性患者妊娠期發(fā)生子宮破裂的風險較高，應予以重視(I，c)。(4)若先證者有1位及以上的一級親屬有胸主動脈擴張、TAAD的表型，其二級親屬建議進行影像學檢查和基因檢測(a，C)。肺動脈高壓1.概述：肺動脈高壓(PAH)屬于第一大類肺高血壓，是指排除左心疾病、肺部疾病、肺栓塞等原因后的毛細血管前肺動脈壓力升高。2.致病基因：目前已發(fā)現(xiàn)7個確定的HPAH和IPAH致病基因(表12)。3基因診斷：檢測基因，

31、應包含表12中的7個PAH致病基因和PVOD/PCH的致病基因EIF2AK4。適用人群：(1)遵循總則相應推薦條目。(2)遺傳性出血性毛細血管擴張癥(HHT)合并PAH的患者(I，B)。(3)確認或疑似PVOD/PCH的患者(I，B)。(4)PAH患兒(a，C)。(5)先天性心臟病合并PAH的患者(a，C)。臨床應用推薦：(1)遵循總則相應推薦條目。(2)攜帶BMPR2基因突變的患者臨床表型更惡劣，預后更差(I，A)。(3)有HHT臨床表征或家族史的PAH，檢出ACVRLl和ENG致病基因突變，可明確診斷為ACVRLl或ENG基因突變導致的HHT-PAH(I，B)。(4)結合臨床表現(xiàn)、體格檢查

32、、支氣管鏡檢和放射線檢查疑似PVOD/PCH的患者，在未獲得組織病理學結果的情況下，檢出EIF2AK4基因雙等位突變可確診為PVOD/PCH(I，B)。(5)攜帶先證者基因突變的HPAH直系親屬為PAH高危人群。無癥狀突變攜帶者可通過超聲心動圖定期篩查，有助于及時發(fā)現(xiàn)、診斷和干預疾病進展(b，C)。遺傳性易栓癥1.概述：易栓癥是一組存在抗凝蛋白、凝血因子、纖溶蛋白等遺傳性或獲得性缺陷，或者存在獲得性危險因素而具有高血栓栓塞傾向的疾病。臨床表現(xiàn)以靜脈血栓栓塞癥（VTE)為主。2.致病基因：目前已確認可導致易栓癥的基因有5種(表13)。3.基因診斷：檢測基因應包括PROC、PROSl、SERPINCl3個明確的、國內流行率高的易栓癥致病基因。適用人群：(1)初次血栓發(fā)病年齡較輕者(50歲)(I，A)。(2)有明確血栓家族史的患者(I，A)。(3)已知遺傳性易栓癥，尤其是高風險性易栓癥(蛋白C、蛋白S、抗凝血酶缺乏)患者的直系親屬(I，A)。(4)復發(fā)性VTE患者(I，A)。(5)暴發(fā)性紫癜的新生兒(I，B)。(6)罕見部位VTE(下腔靜脈、腸系膜靜脈、顱內靜脈竇、門靜脈、腎靜脈等)的患者(a，B)。(7)無誘因VTE患者(b，A)。(8)復發(fā)性不良妊娠