2020兒童過(guò)敏性疾病的整合醫(yī)學(xué)(完整版)

1、2020兒童過(guò)敏性疾病的整合醫(yī)學(xué)(完整版)摘要近年來(lái)，兒童過(guò)敏性疾病患病率逐年增高,其臨床表現(xiàn)多種多樣，但發(fā)病 機(jī)制基本相同。兒童過(guò)敏性疾病同時(shí)存在營(yíng)養(yǎng)、心理、精神和家庭社會(huì)問(wèn) 題，這些問(wèn)題解決不了又會(huì)影響過(guò)敏性疾病本身。因此，需要運(yùn)用整合醫(yī) 學(xué)的理念，多個(gè)相關(guān)學(xué)科聯(lián)合起來(lái),以患兒為核心,體化解決過(guò)敏的問(wèn) 題。現(xiàn)對(duì)兒童過(guò)敏性疾病整合的必要性及整合途徑等方面進(jìn)行介紹。關(guān)鍵詞兒童;過(guò)敏；整合醫(yī)學(xué)；必要性;途徑隨舂醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)細(xì)化和專(zhuān)科分化的快速推進(jìn),在取得技術(shù)進(jìn)步和高效產(chǎn)出的 同時(shí)，也出現(xiàn)許多弊端,遠(yuǎn)離醫(yī)學(xué)的服務(wù)對(duì)象一一完整的人，出現(xiàn)了頭 疼醫(yī)頭、腳痛醫(yī)腳的現(xiàn)象，這就提醒臨床醫(yī)師僅用單一的學(xué)科知識(shí)和技

2、術(shù) 手段無(wú)法解決患者的問(wèn)題，應(yīng)從患者的整體出發(fā)，將復(fù)雜的專(zhuān)業(yè)知識(shí)結(jié)合 起來(lái)有效地應(yīng)用到患者身上，即提出整合醫(yī)學(xué)的必要性。整合醫(yī)學(xué)(holistic integrative medicine)2012年由樊代明院士提出，其是指從人的整體出 發(fā)，將醫(yī)學(xué)各領(lǐng)域最先進(jìn)的理論知識(shí)和臨床各專(zhuān)科最有效的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)分別 加以有機(jī)整合，并根據(jù)社會(huì)、環(huán)境、心理的現(xiàn)實(shí)進(jìn)行調(diào)整，使之成為更加 符合、更加適合人體健康和疾病診療的新的醫(yī)學(xué)體系1 ,體現(xiàn)了哲 學(xué)中整體觀、整合觀和醫(yī)學(xué)觀的價(jià)值思想。整合醫(yī)學(xué)的特色是以人為核 心，從人的角度量身打造最合適的療法，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)模式:生物-心理-社會(huì) 醫(yī)學(xué)模式完美契合，它將成為人類(lèi)醫(yī)學(xué)

3、發(fā)展的第三時(shí)代。1、兒童過(guò)敏性疾病整合的必要性?xún)和谶^(guò)敏性疾病的發(fā)生可累及多個(gè)系統(tǒng)，有支氣管哮喘（哮喘變應(yīng) 性鼻炎、食物過(guò)敏、濕疹和結(jié)膜炎,且各個(gè)疾病似依序發(fā)生。近年來(lái)，這 些疾病的患病率在世界范圍內(nèi)呈逐年上升趨勢(shì)，已經(jīng)成為發(fā)達(dá)國(guó)家最常見(jiàn) 的兒童期慢性疾病2。中國(guó)兒童過(guò)敏性疾病患病率飛速增長(zhǎng),2010 年全國(guó)第3次城市014歲兒童哮喘患病率調(diào)查顯示為3.02%，較10年 前（1.97%）上升了 50% 3-4。2017年重慶市兒童變應(yīng)性鼻炎流行 病學(xué)調(diào)查顯示自報(bào)患病率為28.5% 5 。此夕卜，一項(xiàng)中國(guó)12城市0 7歲兒童皮膚病患病率調(diào)查顯示，濕疹的發(fā)病率最高，為18.71 % 6 , 這些疾

4、病的高患病率嚴(yán)重危害兒童健康，給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù) 擔(dān)。兒童過(guò)敏性疾病好發(fā)于與外界接觸的部位，雖臨床表現(xiàn)多種多樣，但 它們的發(fā)病機(jī)制基本相同，多為免疫球蛋白E（IgE）介導(dǎo)的過(guò)敏反應(yīng)，這 些疾病發(fā)生的關(guān)鍵機(jī)制是輔助型T細(xì)胞2 （ Th2 ）炎性反應(yīng)的增強(qiáng),白細(xì) 胞介素（IL ） 4 IL-5、IL-13等炎性因子分泌增多，其中IL-4可誘導(dǎo)B 型淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)換和IgE的合成，合成的IgE與肥大細(xì)胞表面的高親和力IgE 受體結(jié)合，再次接觸過(guò)敏源發(fā)生橋連結(jié)合，促進(jìn)肥大細(xì)胞的脫顆粒，誘導(dǎo) 過(guò)敏炎性反應(yīng)的發(fā)生7。此外，兒童過(guò)敏性疾病同時(shí)存在營(yíng)養(yǎng)、心 理、精神和家庭社會(huì)問(wèn)題，這些問(wèn)題解決不了又會(huì)影

5、響過(guò)敏性疾病本身。 因此，需要多學(xué)科聯(lián)合起來(lái)，以患兒為核心，一體化解決過(guò)敏的問(wèn)題。2、兒童過(guò)敏性疾病整合的途徑兒童過(guò)敏性疾病在不同的年齡段呈現(xiàn)出不同的表現(xiàn)形式，嬰兒期以濕疹和 消化道過(guò)敏為主，隨著他們年齡的增長(zhǎng)，兒童過(guò)敏性疾病逐漸轉(zhuǎn)向呼吸道, 主要表現(xiàn)為變應(yīng)性鼻炎和哮喘，這一歷程稱(chēng)為過(guò)敏性疾病進(jìn)程” 8。 因此，兒科醫(yī)師要從整體上認(rèn)識(shí)和把握過(guò)敏性疾病的發(fā)生發(fā)展，運(yùn)用整合 醫(yī)學(xué)的理念指導(dǎo)疾病的預(yù)防-診療-管理,同時(shí)不能忽視在這一過(guò)程中出現(xiàn) 的各種合并癥和并發(fā)癥，以患兒為核心，用最合理科學(xué)的方法使患兒和家 庭社會(huì)獲得最大的益處。2.1兒童過(guò)敏性疾病的縱向整合：預(yù)防-診療-管理兒童過(guò)敏性疾病是由遺

6、傳和環(huán)境等多個(gè)因素共同作用的結(jié)果，其發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜。遺傳因素在 其中起了重要作用，且多有家族聚集傾向。人類(lèi)基因組計(jì)劃的完成掀起了 各種疾病的基因研究浪潮，從遺傳學(xué)角度早期識(shí)別可能發(fā)展為過(guò)敏性疾病 的高危兒并進(jìn)行有效的干預(yù)對(duì)降低兒童過(guò)敏性疾病患病率有重要意義。本 課題組對(duì)兒童哮喘等過(guò)敏性疾病的遺傳學(xué)硏究已開(kāi)展10余年，從單個(gè)基 因的單核苜酸多態(tài)性(single-nucleotide polymorphism , SNP )位點(diǎn) 開(kāi)始，到SNP位點(diǎn)的生物學(xué)功能研究，再到多個(gè)SNPs位點(diǎn)的硏究，建 立了漢族兒童哮喘易感基因預(yù)測(cè)模型并申請(qǐng)了國(guó)家發(fā)明專(zhuān)利9-10, 隨后對(duì)基因預(yù)測(cè)模型進(jìn)行了優(yōu)化，最終確

7、立了由IL13 R110Q. IL-590 CT、ADRP2 R16G和FcER1 E237G 4個(gè)位點(diǎn)構(gòu)成的最佳效應(yīng)預(yù)測(cè)模型11 o目前已對(duì)該模型進(jìn)行了臨床驗(yàn)證和應(yīng)用，研究發(fā)現(xiàn)，該模型對(duì) 年幼喘息兒童是否發(fā)展為哮喘有良好的預(yù)測(cè)作用，且該模型與特應(yīng)性有相 關(guān)性12。近二三十年來(lái)兒童哮喘等過(guò)敏性疾病患病率在世界范圍內(nèi)持續(xù)增高，尤其 是經(jīng)濟(jì)越發(fā)達(dá)的國(guó)家和地區(qū)發(fā)病率更高，由于人類(lèi)遺傳因素在短短數(shù)十載 內(nèi)不可能發(fā)生顯著改變，外界環(huán)境因素生活方式的改變便日漸突出其在 兒童過(guò)敏性疾病發(fā)生發(fā)展中的作用13?？諝馕廴?、孕期暴露因素及 生產(chǎn)方式、接觸感染性病原體的機(jī)會(huì)、腸道菌群的平衡等成為當(dāng)前研究的 熱點(diǎn)14。

8、流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)剖宮產(chǎn)可使兒童患哮喘的風(fēng)險(xiǎn)増加20% 15 o McGwi n等16的硏究中采用固定效應(yīng)模型分析甲醛對(duì)兒 童哮喘的影響，發(fā)現(xiàn)甲醛濃度每增加10 pg/m 3，兒童患哮喘的風(fēng)險(xiǎn)增 3%。而腸道微生物通過(guò)維持腸道內(nèi)壞境穩(wěn)態(tài)，保護(hù)腸道上皮細(xì)胞的完整 性，誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞(Treg )細(xì)胞分化，分泌型IgA ( slgA )的分 泌減少過(guò)敏性疾病的發(fā)生17 o因此，減少兒童過(guò)敏性疾病的發(fā)生要 注意環(huán)境因素的預(yù)防。2016版我國(guó)兒童哮喘診療和防治指南中指出在兒 童哮喘的管理過(guò)程中盡可能減少或避免接觸變應(yīng)原、病毒感染、污染物、 煙草等可能引起哮喘發(fā)病或癥狀加重的危險(xiǎn)因素18。此外，母親

9、在 懷孕期間也應(yīng)有意識(shí)地避免引發(fā)過(guò)敏的因素，孕后期接觸益生菌，選擇自 然分娩、母乳喂養(yǎng)等。在兒童過(guò)敏性疾病的診斷方面，臨床醫(yī)師除了借鑒各疾病的專(zhuān)家共識(shí)指南 外，對(duì)于一些尚不能明確診斷的兒童應(yīng)加以注意，如6歲以下兒童哮喘的 診斷。鮑一笑教授帶領(lǐng)全國(guó)兒童哮喘協(xié)作組專(zhuān)家對(duì)V6歲兒童哮喘的診斷 進(jìn)行了探索，采用循證醫(yī)學(xué)證據(jù)與臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)相結(jié)合的方法，初步建立 了由5個(gè)條目（喘息累計(jì)發(fā)作次數(shù)、可逆性氣流受限、兒童變應(yīng)性鼻炎/ 特應(yīng)性皮炎、一級(jí)親屬過(guò)敏史和變應(yīng)原檢測(cè)結(jié)果）構(gòu)成的哮喘診斷模型， 通過(guò)對(duì)每個(gè)條目賦予一定的分值，累計(jì)評(píng)分分即可診斷19 ，目 前該診斷標(biāo)準(zhǔn)正在進(jìn)一步的多中心臨床驗(yàn)證中。對(duì)于過(guò)敏性疾

10、病的治療尤其是年幼兒童喘息的治療方面，本課題組開(kāi)展了 系列相關(guān)研究，發(fā)現(xiàn)對(duì)處于急性發(fā)作期的哮喘或喘息患兒可應(yīng)用聯(lián)合降 階梯方案（口服激素+大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素+白三烯受體拮抗劑+P 2受體激 動(dòng)劑）治療20-22 。研究表明，與對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)組治療3 d、 7 d哮鳴音評(píng)分顯著下降，治療費(fèi)用和復(fù)發(fā)次數(shù)也顯著低于對(duì)照組23 , 該方案實(shí)施起來(lái)比較方便，每天只需口服給藥1次，安全有效，因此，在 國(guó)內(nèi)得到了廣泛開(kāi)展應(yīng)用。此外，除了指南推薦的常規(guī)抗過(guò)敏藥和吸入激 素的治療措施外，必要的時(shí)候也可結(jié)合中醫(yī)藥治療和免疫/生物治療増加療 效。近年來(lái)，免疫/生物制劑治療兒童哮喘等過(guò)敏性疾病成為眾多硏究的熱 點(diǎn)。變

11、應(yīng)原免疫治療（allergen-specific immunotherapy , AIT ）是目前 能夠改變兒童過(guò)敏性疾病自然進(jìn)程的治療方法24。國(guó)內(nèi)外多個(gè)指南 共識(shí)均提出將AIT作為治療兒童過(guò)敏性疾病的一線療法18,25-26 。 目前臨床上應(yīng)用最廣泛的是用蛹變應(yīng)原提取物進(jìn)行特異性免疫治療，常用 的給藥途徑包括皮下注射和舌下含服2種27。兒童過(guò)敏性疾病多為 IgE介導(dǎo)的，針對(duì)這一特征出現(xiàn)了靶向生物制劑（奧馬珠單抗）,其是一種 人源性單克隆抗體,通過(guò)選擇性結(jié)合血清IgE ,降低血清游離IgE水平， 下調(diào)FcRI,從而阻止效應(yīng)細(xì)胞釋放促炎介質(zhì)、細(xì)胞因子等28,該藥 治療過(guò)敏性疾病的療效在美國(guó)和歐

12、洲均得到了肯定。2018年全球哮喘防 治創(chuàng)議（GINA ）指南中推薦對(duì)于6歲及以上的難治性中重度哮喘患兒可 加入奧馬珠單抗治療29，該藥物剛在國(guó)內(nèi)獲得批準(zhǔn)上市不久，其臨 床療效有待進(jìn)一步臨床證實(shí)。對(duì)于兒童過(guò)敏性疾病尤其是哮喘患者的教育管理，全國(guó)兒童哮喘協(xié)作組開(kāi) 展了大量工作在全國(guó)各省、自治區(qū)和直轄市建立了兒童哮喘協(xié)作組和600 余家兒童哮喘標(biāo)準(zhǔn)化門(mén)診，同時(shí)采用網(wǎng)站App和微信平臺(tái)等線上方式建 立了完善的兒童哮喘信息化管理網(wǎng)絡(luò)，做到線上-線下聯(lián)動(dòng)結(jié)合，充分利用 醫(yī)療資源，這樣不僅可以有效管理自己的患者，也可通過(guò)平臺(tái)將一些高質(zhì) 量的科晉知識(shí)快速傳輸給患者，從而提高哮喘患兒的依從性，加強(qiáng)患兒監(jiān) 護(hù)人

13、對(duì)過(guò)敏性疾病的認(rèn)識(shí)和管理30 o2.2兒童過(guò)敏性疾病的橫向整合疾病的治療和健康管理的整合兒童過(guò)敏 性疾病不僅要重視疾病本身帶來(lái)的危害，對(duì)疾病相關(guān)的營(yíng)養(yǎng)、心理、運(yùn)動(dòng) 和家庭社會(huì)等問(wèn)題也不容忽視，這就需要將疾病的治療和健康管理進(jìn)行整 合。近年來(lái)，過(guò)敏性疾病患兒的營(yíng)養(yǎng)問(wèn)題一直是各學(xué)科關(guān)注的重點(diǎn)。兒童常見(jiàn) 的食物過(guò)敏源有牛奶、大豆、小麥、花生、雞蛋等。那么對(duì)易引起兒童過(guò) 敏的這些食物是不是都要規(guī)避不吃？顯然都規(guī)避是不正確的。在西方國(guó) 家，花生過(guò)敏發(fā)生率每10年增加1倍，在非洲和亞洲也日益顯現(xiàn)，環(huán)境 接觸(經(jīng)皮膚)可早期致敏，然而生命早期食用花生可產(chǎn)生免疫耐受 31 。著名的EAT (enquiring

14、 about tolerance)試驗(yàn)扌旨出對(duì)于純母乳 喂養(yǎng)的兒童3月齡時(shí)開(kāi)始添加易引起過(guò)敏的6種食物可預(yù)防其中至少1種 食物過(guò)敏32。我國(guó)2017版食物過(guò)敏相關(guān)消化道疾病及管理專(zhuān)家共 識(shí)中指出：對(duì)于過(guò)敏原明確者需進(jìn)行回避或采用消化酶處理，減輕過(guò)敏原 性；對(duì)于過(guò)敏原不明確者可短期限制易引起過(guò)敏的食物，待過(guò)敏癥狀消失 后，可逐步引入，從一種到多種，量從少到多33。哮喘患兒可否像健康兒童一樣運(yùn)動(dòng)?多項(xiàng)硏究表明，體育活動(dòng)可導(dǎo)致哮喘 日間癥狀、夜間癥狀和呼吸困難的風(fēng)險(xiǎn)增加34-35 。因此，家庭、 學(xué)校限制這些患兒的運(yùn)動(dòng)，加上患兒本身也認(rèn)為自己患哮喘不適合運(yùn)動(dòng)， 加上哮喘發(fā)作帶來(lái)的不適，長(zhǎng)久以往導(dǎo)致這

15、些患兒缺乏自信心和安全感， 減少與同伴、老師的交流，從而出現(xiàn)焦慮、抑郁、性格內(nèi)向和缺乏安全感 等一系列情緒和心理問(wèn)題。這些消極的心理反應(yīng)可引起迷走神經(jīng)興奮，干 擾下丘腦-垂體-腎上腺軸功能，使得腎上腺皮質(zhì)功能異常，導(dǎo)致支氣管平 滑肌痙攣，出現(xiàn)哮喘反復(fù)發(fā)作,而反復(fù)發(fā)作的哮喘又會(huì)引起患兒的恐慌和 焦慮，促使哮喘條件反射，形成惡性循環(huán)36-37 。因此，GINA中 指出，哮喘患兒可進(jìn)行適度的體育運(yùn)動(dòng)，合理的運(yùn)動(dòng)不僅可改善哮喘患兒 的最大呼氣流速值，維持肺功能穩(wěn)定29,38 ,同時(shí)也能減少哮喘相 關(guān)心理行為問(wèn)題的發(fā)生。此外,家庭社會(huì)因素對(duì)過(guò)敏性疾病的發(fā)生起著舉足輕重的作用。家庭是兒 童日常生活的主要場(chǎng)所，不良環(huán)境因素可誘發(fā)兒童過(guò)敏性疾病的發(fā)生，潮 濕、裝修、家具、寵物等易誘發(fā)兒童呼吸道過(guò)敏，接觸泡沫、不合格塑料 材質(zhì)的玩具兒童易出現(xiàn)皮膚過(guò)敏。因此,為了兒童健康成長(zhǎng)，要打造_個(gè) 適宜的家庭低敏環(huán)境。親子關(guān)系、父母的行為對(duì)兒童過(guò)敏性疾病也有一定 的影響，良好的親子關(guān)系可調(diào)解這些患兒的不良情緒，減少心理問(wèn)題的發(fā)