抗癲癇藥及抗驚厥藥課件

1、抗癲癇藥及抗驚厥藥1 第十三章第十三章 抗癲癇藥及抗驚厥藥抗癲癇藥及抗驚厥藥 抗癲癇藥及抗驚厥藥2 概念概念 癲癇癲癇慢性、反復(fù)性、突然發(fā)作性大腦慢性、反復(fù)性、突然發(fā)作性大腦 機(jī)能失調(diào)機(jī)能失調(diào) 原因原因腦神經(jīng)元突發(fā)性異常高頻放電并腦神經(jīng)元突發(fā)性異常高頻放電并 向周圍擴(kuò)散而出現(xiàn)大腦功能短暫失調(diào)向周圍擴(kuò)散而出現(xiàn)大腦功能短暫失調(diào) 表現(xiàn)表現(xiàn) 。使患者身心、。使患者身心、 正常活動受到損害，且發(fā)作時(shí)易導(dǎo)致意外正?；顒邮艿綋p害，且發(fā)作時(shí)易導(dǎo)致意外 事故事故 抗癲癇藥及抗驚厥藥3 病灶病灶 異常高頻放電異常高頻放電 正常腦細(xì)胞正常腦細(xì)胞 癲癇發(fā)生機(jī)制癲癇發(fā)生機(jī)制 抗癲癇藥及抗驚厥藥4 抗癲癇藥及抗驚厥藥5

2、自發(fā)癲癇大鼠自發(fā)癲癇大鼠(spontaneously epileptic (spontaneously epileptic rat rat ，SERSER）模型，用于抗癲癇藥作用的研究。）模型，用于抗癲癇藥作用的研究。 抗癲癇藥及抗驚厥藥6 抗癲癇藥的作用機(jī)制：抗癲癇藥的作用機(jī)制： 從電生理觀點(diǎn)看，有兩種方式：從電生理觀點(diǎn)看，有兩種方式： 抑制病灶神經(jīng)元過度放電抑制病灶神經(jīng)元過度放電 作用于病灶周圍正常神經(jīng)組織，以作用于病灶周圍正常神經(jīng)組織，以 遏制異常放電的擴(kuò)散。遏制異常放電的擴(kuò)散。 抗癲癇藥及抗驚厥藥7 藥物的作用方式藥物的作用方式 1.1.作用于離子通道：穩(wěn)定細(xì)胞膜、抑制去作用于離子通道

3、：穩(wěn)定細(xì)胞膜、抑制去 極化極化 2.2.加快加快GABAGABA能神經(jīng)元遞質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)能神經(jīng)元遞質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn) 3.3.抑制興奮性氨基酸能神經(jīng)元遞質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)抑制興奮性氨基酸能神經(jīng)元遞質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn) 抗癲癇藥及抗驚厥藥8 苯妥英鈉苯妥英鈉 Phenytoin SodiumPhenytoin Sodium 是治療大發(fā)作的是治療大發(fā)作的首選藥首選藥；對小發(fā)作；對小發(fā)作無效無效 起效慢（連用起效慢（連用6 61010天才達(dá)有效血濃度）天才達(dá)有效血濃度） 常需先用苯巴比妥等作用較快者控制發(fā)作，再常需先用苯巴比妥等作用較快者控制發(fā)作，再 改用本藥改用本藥 1 1抗癲癇抗癲癇： 2.2.治療三叉神經(jīng)痛和舌咽神經(jīng)痛等疼痛綜合癥

4、治療三叉神經(jīng)痛和舌咽神經(jīng)痛等疼痛綜合癥 3 3抗心律失?？剐穆墒С?主要通過阻滯主要通過阻滯Na+Na+通道所引起通道所引起 抗癲癇藥及抗驚厥藥9 作用機(jī)制作用機(jī)制 膜穩(wěn)定作用產(chǎn)生的機(jī)制膜穩(wěn)定作用產(chǎn)生的機(jī)制: : 阻斷阻斷Na+Na+通道通道 阻斷阻斷Ca2+Ca2+通道（通道（L-L-型、型、N-N-型）型） 抑制鈣調(diào)素激酶活性，減少抑制鈣調(diào)素激酶活性，減少Ca2+Ca2+依賴的遞質(zhì)釋放依賴的遞質(zhì)釋放 和突觸后去極化和突觸后去極化 大劑量抑制大劑量抑制K+K+內(nèi)流，延長動作電位時(shí)程和不應(yīng)期內(nèi)流，延長動作電位時(shí)程和不應(yīng)期 間接增強(qiáng)間接增強(qiáng)GABAGABA作用作用 實(shí)驗(yàn)證明，實(shí)驗(yàn)證明，苯妥英鈉不

5、能抑制病灶異常放電，但可阻苯妥英鈉不能抑制病灶異常放電，但可阻 止異常放電向周圍正常腦組織擴(kuò)散止異常放電向周圍正常腦組織擴(kuò)散。與與阻斷阻斷PTPPTP（強(qiáng)直（強(qiáng)直 后增強(qiáng)）后增強(qiáng)）有關(guān)。有關(guān)。 抗癲癇藥及抗驚厥藥10 體內(nèi)過程體內(nèi)過程 吸收：吸收：肌注：堿性（肌注：堿性（pH 10.4pH 10.4），刺激性大，），刺激性大， 不宜?？诜何章灰?guī)則，需不宜。口服：吸收慢而不規(guī)則，需6 610 10 日日 才達(dá)到有效血漿濃度（才達(dá)到有效血漿濃度（101020 g/ml20 g/ml）。）。 分布：分布：血漿蛋白結(jié)合率高：血漿蛋白結(jié)合率高：85%85%90% 90% 消除：消除：經(jīng)肝藥酶代謝

6、為無活性的對羥苯妥英經(jīng)肝藥酶代謝為無活性的對羥苯妥英 鈉，經(jīng)腎臟排出。消除速度與血藥濃度有關(guān)。鈉，經(jīng)腎臟排出。消除速度與血藥濃度有關(guān)。 抗癲癇藥及抗驚厥藥11 注意：注意： 個(gè)體差異大給藥劑量個(gè)體差異大給藥劑量“個(gè)體化個(gè)體化” 當(dāng)血藥濃度控制為當(dāng)血藥濃度控制為10g/ml 10g/ml 時(shí)可治療癲時(shí)可治療癲 癇發(fā)作，超過癇發(fā)作，超過20 g/ml 20 g/ml 則可出現(xiàn)毒性反應(yīng)，則可出現(xiàn)毒性反應(yīng)， 最好能在臨床血藥濃度監(jiān)控下給藥。如與其最好能在臨床血藥濃度監(jiān)控下給藥。如與其 他藥物合用時(shí)應(yīng)注意調(diào)整劑量。他藥物合用時(shí)應(yīng)注意調(diào)整劑量。 抗癲癇藥及抗驚厥藥12 不良反應(yīng)不良反應(yīng) 1.1.局部刺激：

7、局部刺激：POPO：胃腸癥狀：胃腸癥狀 iviv：靜脈炎：靜脈炎 血藥濃度血藥濃度20g/ml20g/ml時(shí)發(fā)生時(shí)發(fā)生 小腦小腦前庭神經(jīng)功能失調(diào)前庭神經(jīng)功能失調(diào) 眼球震顫、眩暈、共濟(jì)失調(diào)眼球震顫、眩暈、共濟(jì)失調(diào) 40g/ml40g/ml，精神錯(cuò)亂，精神錯(cuò)亂 50g/ml50g/ml，嚴(yán)重昏睡、昏迷，嚴(yán)重昏睡、昏迷 牙齦增生牙齦增生：多見于兒童少年，發(fā)生率：多見于兒童少年，發(fā)生率 20%20%。與刺激牙齦結(jié)締組織增生有關(guān)，。與刺激牙齦結(jié)締組織增生有關(guān)， 停藥停藥3 36 6月自行消退月自行消退 2. 2. 神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)： 抗癲癇藥及抗驚厥藥13 3.3.造血系統(tǒng)造血系統(tǒng) 久用抑制葉

8、酸吸收與代謝，抑制二氫葉酸還原久用抑制葉酸吸收與代謝，抑制二氫葉酸還原 酶致酶致巨幼紅細(xì)胞貧血巨幼紅細(xì)胞貧血 防治：甲酰四氫葉酸防治：甲酰四氫葉酸 4.4.過敏反應(yīng)過敏反應(yīng) 皮疹、粒細(xì)胞缺乏、血小板減少、再障等皮疹、粒細(xì)胞缺乏、血小板減少、再障等 5.5.其他：其他： 性征倒錯(cuò)，偶可致畸；久用突然撤藥，加劇性征倒錯(cuò)，偶可致畸；久用突然撤藥，加劇 癲癇或誘發(fā)癲癇持續(xù)狀態(tài)。癲癇或誘發(fā)癲癇持續(xù)狀態(tài)。 抗癲癇藥及抗驚厥藥14 藥物相互作用藥物相互作用 苯妥英鈉為肝藥酶誘導(dǎo)劑，能加速多種藥物（如苯妥英鈉為肝藥酶誘導(dǎo)劑，能加速多種藥物（如 皮質(zhì)類固醇）代謝，使其療效下降皮質(zhì)類固醇）代謝，使其療效下降 苯妥

9、英鈉本身被肝藥酶代謝，與藥酶抑制劑或誘苯妥英鈉本身被肝藥酶代謝，與藥酶抑制劑或誘 導(dǎo)劑合用時(shí)都會影響其療效導(dǎo)劑合用時(shí)都會影響其療效 氯霉素、異煙肼氯霉素、異煙肼抑制抑制肝藥酶，使苯妥英鈉血濃肝藥酶，使苯妥英鈉血濃 苯巴比妥、卡馬西平苯巴比妥、卡馬西平誘導(dǎo)誘導(dǎo)肝藥酶，使苯妥英鈉血濃肝藥酶，使苯妥英鈉血濃 保泰松、磺胺類、水楊酸類、保泰松、磺胺類、水楊酸類、BDZBDZ類等類等競爭競爭血漿蛋血漿蛋 白白 結(jié)合部位，使苯妥英鈉游離濃度結(jié)合部位，使苯妥英鈉游離濃度 抗癲癇藥及抗驚厥藥15 苯巴比妥（苯巴比妥（phenobarbitalphenobarbital） 機(jī)制：增強(qiáng)腦內(nèi)機(jī)制：增強(qiáng)腦內(nèi)GABA

10、GABA 的功能，減弱谷氨的功能，減弱谷氨 酸興奮性遞質(zhì)釋放。酸興奮性遞質(zhì)釋放。 【藥理作用】【藥理作用】 既能抑制病灶異常高頻既能抑制病灶異常高頻 又能限制病灶放電擴(kuò)散又能限制病灶放電擴(kuò)散 抗癲癇藥及抗驚厥藥16 【臨床應(yīng)用】【臨床應(yīng)用】 常用于常用于癲癇大發(fā)作及癲癇持續(xù)狀態(tài)癲癇大發(fā)作及癲癇持續(xù)狀態(tài)， 也可以用于局限性和精神運(yùn)動性發(fā)作，但也可以用于局限性和精神運(yùn)動性發(fā)作，但 對小發(fā)作療效差。對小發(fā)作療效差。因中樞抑制作用明顯，因中樞抑制作用明顯， 一般不作首選。一般不作首選。 抗癲癇藥及抗驚厥藥17 卡馬西平（酰胺咪嗪）卡馬西平（酰胺咪嗪）CarbamazepineCarbamazepine

11、 抑制癲癇病灶高頻放電往周圍腦組織擴(kuò)散（機(jī)制與苯抑制癲癇病灶高頻放電往周圍腦組織擴(kuò)散（機(jī)制與苯 妥因鈉相似）妥因鈉相似） 廣譜抗癲癇藥廣譜抗癲癇藥 對對復(fù)雜部分性發(fā)作復(fù)雜部分性發(fā)作有良好療效，至少有良好療效，至少2 23 3病例的發(fā)作病例的發(fā)作 可得到控制和改善，為可得到控制和改善，為首選首選。對大發(fā)作和單純部分性。對大發(fā)作和單純部分性 發(fā)作也為首選藥之一。發(fā)作也為首選藥之一。 1 1抗癲癇作用抗癲癇作用 ： 2 2治療三叉神經(jīng)痛與舌咽神經(jīng)痛治療三叉神經(jīng)痛與舌咽神經(jīng)痛 優(yōu)于苯妥英鈉優(yōu)于苯妥英鈉 3 3抗抑郁、狂躁作用抗抑郁、狂躁作用 抗癲癇藥及抗驚厥藥18 是治療是治療癲癇小發(fā)作（失神性發(fā)作）

12、癲癇小發(fā)作（失神性發(fā)作）的常用的常用 藥物。藥物。 機(jī)制：機(jī)制：抑制丘腦神經(jīng)元抑制丘腦神經(jīng)元T型型Ca2+通道。通道。 不良反應(yīng)：不良反應(yīng)：常見為胃腸道反應(yīng)（厭食等），常見為胃腸道反應(yīng)（厭食等）， 其次為中樞神經(jīng)系統(tǒng)（頭痛、嗜睡、誘發(fā)其次為中樞神經(jīng)系統(tǒng)（頭痛、嗜睡、誘發(fā) 精神異常等），偶見粒細(xì)胞缺乏或再障等。精神異常等），偶見粒細(xì)胞缺乏或再障等。 抗癲癇藥及抗驚厥藥19 廣譜抗癲癇藥物。廣譜抗癲癇藥物。（不抑制病灶放電，但能阻不抑制病灶放電，但能阻 止病灶異常放電的擴(kuò)散止病灶異常放電的擴(kuò)散） 評價(jià)：評價(jià)： 對大發(fā)作對大發(fā)作的療效不及苯妥英鈉、苯巴比妥，的療效不及苯妥英鈉、苯巴比妥， 但后者無效

13、時(shí)，本藥仍有效。但后者無效時(shí)，本藥仍有效。 對小發(fā)作對小發(fā)作療效優(yōu)于乙琥胺，但因肝臟毒性，療效優(yōu)于乙琥胺，但因肝臟毒性， 不做首選；不做首選； 對對精神運(yùn)動性發(fā)作精神運(yùn)動性發(fā)作療效與卡馬西平相似。療效與卡馬西平相似。 抗癲癇藥及抗驚厥藥20 【作用機(jī)制】【作用機(jī)制】 1.1.能抑制能抑制NaNa+ +通道和通道和L L型型CaCa2+ 2+通道 通道 2.2.與與GABAGABA有關(guān)：有關(guān)： 抑制腦內(nèi)抑制腦內(nèi)GABAGABA轉(zhuǎn)氨酶，減慢轉(zhuǎn)氨酶，減慢GABAGABA的代謝；的代謝； 提高谷氨酸脫羧酶活性，使提高谷氨酸脫羧酶活性，使GABAGABA生成增多生成增多, ,提高腦提高腦 內(nèi)內(nèi)GABAG

14、ABA含量；含量； 提高突觸后膜對提高突觸后膜對GABAGABA的反應(yīng)性，從而增強(qiáng)的反應(yīng)性，從而增強(qiáng)GABAGABA能能 神經(jīng)突觸后抑制。神經(jīng)突觸后抑制。 抗癲癇藥及抗驚厥藥21 苯二氮卓類（苯二氮卓類（benzodiazepine，BZ） 作用機(jī)制：作用機(jī)制： 特異性地與苯二氮卓受體結(jié)合，增特異性地與苯二氮卓受體結(jié)合，增 強(qiáng)腦內(nèi)強(qiáng)腦內(nèi)GABA GABA 功能有關(guān)。功能有關(guān)。 常用于癲癇治療的藥物有地西泮、硝西泮、常用于癲癇治療的藥物有地西泮、硝西泮、 氯硝西泮和勞拉西泮氯硝西泮和勞拉西泮 抗癲癇藥及抗驚厥藥22 地西泮（地西泮（diazepamdiazepam，安定），安定） 癲癇持續(xù)狀態(tài)的

15、癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥首選藥，靜脈注射顯，靜脈注射顯 效快，且較其他藥物安全。效快，且較其他藥物安全。 硝西泮（硝西泮（nitrazepamnitrazepam，硝基安定），硝基安定） 主要用于失神性發(fā)作（小發(fā)作），特主要用于失神性發(fā)作（小發(fā)作），特 別對陣攣性發(fā)作及幼兒陣攣性發(fā)作效果尤別對陣攣性發(fā)作及幼兒陣攣性發(fā)作效果尤 為顯著。為顯著。 抗癲癇藥及抗驚厥藥23 氯硝西泮（氯硝西泮（clonazepamclonazepam，氯硝安定），氯硝安定） 抗癲癇譜廣?？拱d癇譜廣。 癲癇失神性發(fā)作（小發(fā)作）療效比地西泮好，癲癇失神性發(fā)作（小發(fā)作）療效比地西泮好， 癲癇持續(xù)狀態(tài)，作用迅速而持久；癲癇持續(xù)狀

16、態(tài)，作用迅速而持久； 陣攣性發(fā)作、幼兒陣攣性發(fā)作也有很好效果。陣攣性發(fā)作、幼兒陣攣性發(fā)作也有很好效果。 抗癲癇機(jī)制：抗癲癇機(jī)制： 主要與增強(qiáng)腦內(nèi)主要與增強(qiáng)腦內(nèi)GABA GABA 抑制功能有關(guān)。抑制功能有關(guān)。 長期服用可產(chǎn)生耐受性。久服突然停藥可加劇癲癇發(fā)作，甚至誘發(fā)長期服用可產(chǎn)生耐受性。久服突然停藥可加劇癲癇發(fā)作，甚至誘發(fā) 癲癇持續(xù)狀態(tài)，應(yīng)用時(shí)應(yīng)特別注意。癲癇持續(xù)狀態(tài)，應(yīng)用時(shí)應(yīng)特別注意。 抗癲癇藥及抗驚厥藥24 抗癲癇藥總結(jié)表抗癲癇藥總結(jié)表 抗癲癇藥及抗驚厥藥25 抗癲癇藥及抗驚厥藥26 1 1、劑量方面：、劑量方面：小劑量逐漸遞增，每隔一周調(diào)小劑量逐漸遞增，每隔一周調(diào) 整一次劑量整一次劑量

17、2 2、用法上用法上：先單用，再聯(lián)合；換藥注意過渡先單用，再聯(lián)合；換藥注意過渡 3 3、堅(jiān)持長期用藥堅(jiān)持長期用藥：持續(xù)用藥持續(xù)用藥3-43-4年，再逐漸年，再逐漸 減藥減藥1 1年；定期做神經(jīng)系統(tǒng)、血常規(guī)及肝腎功能年；定期做神經(jīng)系統(tǒng)、血常規(guī)及肝腎功能 檢查，有條件者監(jiān)測血藥濃度檢查，有條件者監(jiān)測血藥濃度 治療方案個(gè)體化治療方案個(gè)體化 抗癲癇藥及抗驚厥藥27 第2節(jié) 抗驚厥藥 驚厥：是各種原因（小兒高熱、子癇、 破傷風(fēng)、癲癇大發(fā)作、藥物中毒等） 引起的中樞神經(jīng)過度興奮而引起的全 身骨骼肌呈強(qiáng)直性或陣攣性抽搐，為 一臨床急癥，需緊急處理。 常用的抗驚厥藥有巴比妥類、水合氯 醛、地西泮和硫酸鎂等。 抗癲癇藥及抗驚厥藥28 抗癲癇藥及抗驚厥藥29 臨床用于臨床