（醫(yī)學(xué)PPT課件）藥物性肝損傷診治指南

1、藥物性肝損傷診治指南藥物性肝損傷診治指南(2015)1 背景o 藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）o 是指由各類(lèi)處方或非處方的化學(xué)藥物、 生物制劑、傳統(tǒng)中藥（TCM）、天然藥（NM）、保健品（HP）、膳食補(bǔ)充劑（DS）及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷2 背景o 傳統(tǒng)中藥，TCM ，是指在我國(guó)中醫(yī)等傳統(tǒng)民族醫(yī)藥學(xué)理論指導(dǎo)下生產(chǎn)和使用的各種草藥和非草藥類(lèi)的中藥材、飲片和復(fù)方中成藥。o 天然藥，NM，是指應(yīng)用現(xiàn)代醫(yī)藥理論和技術(shù)制備的天然藥用物質(zhì)及其制劑。3 背景o 藥物性肝損傷，DILI， 是最常見(jiàn)和最嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)之一， 重者可致急性肝衰竭甚至死亡

2、。o 迄今仍缺乏簡(jiǎn)便、客觀、特異的診斷指標(biāo)和特效治療手段。4 推薦意見(jiàn)的級(jí)別5 循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的質(zhì)量6 流行病學(xué)o 我國(guó)人口基數(shù)龐大o 臨床藥物種類(lèi)繁多o 人群不規(guī)范用藥較為普遍o 應(yīng)用TCM-NM-HP-DS 等較為隨意o 醫(yī)務(wù)人員和公眾對(duì)藥物安全性問(wèn)題和DILI 的認(rèn)知尚不夠因此，DILI 發(fā)病率有逐年升高趨勢(shì)。7 流行病學(xué)已知全球有1100多種上市藥物具有潛在肝毒性。常見(jiàn)的包括：o 非甾體類(lèi)抗炎藥（NSAIDs）o 抗感染藥物（含抗結(jié)核藥物）o 抗腫瘤藥物o 中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥o 心血管系統(tǒng)用藥、o 代謝性疾病用藥、o 激素類(lèi)藥物、o 某些生物制劑和TCM-NM-HP-DS等。8 流行病學(xué)

3、o 國(guó)內(nèi)報(bào)道較多的與肝損傷相關(guān)的TCM-NM-HP-DS 有何首烏、土三七，以及治療骨質(zhì)疏松、關(guān)節(jié)炎、白癜風(fēng)、銀屑病、濕疹、痤瘡等疾病的某些復(fù)方制劑等o 不同藥物可導(dǎo)致相同類(lèi)型肝損傷，不同藥物可導(dǎo)致相同類(lèi)型肝損傷，o 同一種藥物也可導(dǎo)致不同類(lèi)型的肝損傷。同一種藥物也可導(dǎo)致不同類(lèi)型的肝損傷。9 流行病學(xué)危險(xiǎn)因素o 1. 宿主因素： 包括遺傳學(xué)因素和非遺傳學(xué)因素。（1）年齡：高齡可能是DILI的重要易感因素（2）性別：女性可能對(duì)某些藥物，如米諾環(huán)素、甲基多巴等表現(xiàn)出更高的易感性，且易于呈現(xiàn)慢性自身免疫性肝炎的特點(diǎn)。 TCM-NM-HP-DS引起的肝損傷在女性中也更多見(jiàn)。（3）妊娠：妊娠期DILI常

4、見(jiàn)可疑藥物有甲基多巴、肼苯達(dá)嗪、抗生素、丙基硫氧嘧啶及抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物等。丙基硫氧嘧啶可致孕婦暴發(fā)性肝炎，病死率高，F(xiàn)DA已給予黑框警示。10 流行病學(xué)（4）基礎(chǔ)疾?。河新愿尾』A(chǔ)的患者更易發(fā)生DILI 的證據(jù)有限。但一旦發(fā)生，出現(xiàn)肝功能衰竭甚至死亡的風(fēng)險(xiǎn)更高。 有研究提示，乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒感染可增加抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物或抗結(jié)核藥發(fā)生DILI 的風(fēng)險(xiǎn)。人類(lèi)免疫缺陷病毒感染是某些DILI的易感因素，也是影響HIV 感染者DILI 發(fā)病率和病死率的重要因素。o自身免疫性肝病也可能增加患者對(duì)DILI的易感性，特別是使慢性DILI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。o尚不清楚非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）和肥胖

5、是否增加DILI的風(fēng)險(xiǎn)。o糖尿病是某些藥物引起DILI的易感因素，有研究提示糖尿病與DILI嚴(yán)重程度獨(dú)立相關(guān)。o腫瘤及心臟病也是慢性DILI的可能危險(xiǎn)因素。11 流行病學(xué) 危險(xiǎn)因素o2. 藥物因素：藥物的化學(xué)性質(zhì)、劑量、療程，以及藥物相互作用?？捎绊慏ILI的潛伏期、臨床表型、病程和結(jié)局。o藥物相互作用是臨床上DILI風(fēng)險(xiǎn)增加不容忽視的因素，如當(dāng)抗結(jié)核藥物與唑類(lèi)抗真菌藥、甲氨蝶呤、抗痙攣藥、氟烷或APAP等藥物同時(shí)使用時(shí)，DILI的發(fā)生率將增加。o中藥材種植和炮制等過(guò)程中的污染也是增加DILI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的重要因素。12 流行病學(xué) 危險(xiǎn)因素o 3. 環(huán)境因素：o 過(guò)量飲酒可能增加度洛西汀、對(duì)乙酰氨

6、基酚、甲氨蝶呤及異煙肼等引起DILI的風(fēng)險(xiǎn)。o 吸煙對(duì)DILI易感性的影響尚不清楚。13 肝臟對(duì)藥物毒性的耐受、適應(yīng)與易感性o 耐受性：是指藥物治療期間未出現(xiàn)肝損傷的生化學(xué)證據(jù)。o 適應(yīng)性：是指藥物治療期間出現(xiàn)肝損傷的生化學(xué)證據(jù)，但繼續(xù)用藥生化學(xué)指標(biāo)恢復(fù)正常。o 易感性：是指在藥物治療過(guò)程中甚至停藥后出現(xiàn)DILI，且不能呈現(xiàn)適應(yīng)性緩解。o 肝臟對(duì)藥物毒性的耐受、適應(yīng)與易感性是不同個(gè)體對(duì)同一藥物肝毒性的不同反應(yīng)。14 發(fā)病機(jī)制oDILI發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，往往是多種機(jī)制先后或共同作用的結(jié)果，迄今尚未充分闡明。o通?？筛爬樗幬锏闹苯痈味拘院吞禺愘|(zhì)性肝毒性作用，其過(guò)程包括藥物及其代謝產(chǎn)物導(dǎo)致的“上游”事

7、件以及肝臟靶細(xì)胞損傷通路和保護(hù)通路失衡構(gòu)成的“下游”事件。oDILI損傷的靶細(xì)胞主要是肝細(xì)胞、膽管上皮細(xì)胞及肝竇和肝內(nèi)靜脈系統(tǒng)的血管內(nèi)皮細(xì)胞，損傷模式復(fù)雜多樣，與基礎(chǔ)肝病的組織學(xué)改變也會(huì)有相當(dāng)多的重疊。o因此DILI的病理變化幾乎涵蓋了肝臟病理改變的全部范疇。15 DILI的臨床分型和表現(xiàn)（一）DILI的臨床分型o 1. 固有型和特異質(zhì)型是基于發(fā)病機(jī)制的分型。16 DILI的臨床分型和表現(xiàn)o 固有型DILI具有可預(yù)測(cè)性，與藥物劑量密切相關(guān)，潛伏期短，個(gè)體差異不顯著。 固有型DILI已相對(duì)少見(jiàn)，除非收益明顯大于風(fēng)險(xiǎn)的藥物，才能批準(zhǔn)上市。o 特異質(zhì)型（IDILI）具有不可預(yù)測(cè)性，現(xiàn)臨床上較為常見(jiàn)，

8、個(gè)體差異顯著，與藥物劑量常無(wú)相關(guān)性，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)難以復(fù)制，臨床表現(xiàn)多樣化。多種藥物可引起IDILI。17 DILI的臨床分型和表現(xiàn)IDILI 又可分為免疫特異質(zhì)性DILI 和遺傳特異質(zhì)性DILI。o免疫特異質(zhì)性DILI 有兩種表現(xiàn)： 超敏性：通常起病較快（用藥后1-6 周），臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增多等，再次用藥可快速導(dǎo)致肝損傷； 藥物誘發(fā)的自身免疫性損傷：發(fā)生緩慢，體內(nèi)可能出現(xiàn)多種自身抗體，可表現(xiàn)為AIH 或類(lèi)似原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）和原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）等自身免疫性肝病，多無(wú)發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增多等表現(xiàn)。o遺傳特異質(zhì)性DILI 通常無(wú)免疫反應(yīng)特征，起病緩慢（最晚

9、可達(dá)1年左右），再次用藥未必快速導(dǎo)致肝損傷。18 DILI的臨床分型和表現(xiàn)o 2. 急性DILI和慢性DILI是基于病程的分型。o 本指南采用的慢性DILI定義為： DILI發(fā)生6個(gè)月后，血清ALT、AST、ALP及TBil仍持續(xù)異常，或存在門(mén)靜脈高壓或慢性肝損傷的影像學(xué)和組織學(xué)證據(jù)。19 DILI的臨床分型和表現(xiàn)o 在臨床上，急性DILI占絕大多數(shù)，其中6%20%可發(fā)展為慢性。o 有研究顯示，急性DILI發(fā)病3個(gè)月后約42%的患者仍存在肝臟生化指標(biāo)異常，隨訪1年約17%的患者仍存在肝生化指標(biāo)異常。o 膽汁淤積型DILI相對(duì)易于進(jìn)展為慢性。20 DILI的臨床分型和表現(xiàn)o 3. 肝細(xì)胞損傷型、

10、膽汁淤積型、混合型和肝血管損傷型是基于受損靶細(xì)胞類(lèi)型的分類(lèi)。21 DILI的臨床分型和表現(xiàn)o 由國(guó)際醫(yī)學(xué)組織理事會(huì)初步建立后經(jīng)修訂的前三種DILI的判斷標(biāo)準(zhǔn)為：o （1）肝細(xì)胞損傷型：ALT 3 ULN，且R5；o （2）膽汁淤積型：ALP 2 ULN，且R2；o （3）混合型：ALT3 ULN，ALP2 ULN，且2R5。o 若ALT和ALP達(dá)不到上述標(biāo)準(zhǔn)，則稱(chēng)為 “肝臟生化學(xué)檢查異?！薄 R（ALT實(shí)測(cè)值/ALT ULN）/ （ALP實(shí)測(cè)值/ALP ULN）22 DILI的臨床分型和表現(xiàn)o 在病程中的不同時(shí)機(jī)計(jì)算R值，有助于更準(zhǔn)確地判斷DILI的臨床類(lèi)型及其演變。o 新近有研究提出“新R

11、值（new R, NR）”， 與R的不同是取ALT或AST兩者中的高值進(jìn)行計(jì)算。23 DILI的臨床分型和表現(xiàn)o 膽汁淤積型DILI約占DILI總數(shù)的30%， 有認(rèn)為此估算可能偏低。o 肝血管損傷型DILI相對(duì)少見(jiàn)， 發(fā)病機(jī)制尚不清楚。o 4. DILI相關(guān)肝臟良性和惡性腫瘤。24 DILI的臨床分型和表現(xiàn)o （二）DILI的臨床表現(xiàn)o 急性DILI的臨床表現(xiàn)通常無(wú)特異性。o 潛伏期差異很大，可短至1至數(shù)日、長(zhǎng)達(dá)數(shù)月。25 DILI的臨床分型和表現(xiàn)o 多數(shù)患者可無(wú)明顯癥狀，僅有血清ALT、AST及ALP、GGT等肝臟生化指標(biāo)不同程度的升高。o 部分患者可有乏力、食欲減退、厭油、肝區(qū)脹痛及上腹不

12、適等消化道癥狀。o 淤膽明顯者可有皮膚黃染、大便顏色變淺和瘙癢等。o 少數(shù)患者可有發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增多甚至關(guān)節(jié)酸痛等過(guò)敏表現(xiàn)，還可能伴有肝外器官損傷的表現(xiàn)。o 病情嚴(yán)重者可出現(xiàn)ALF或亞急性肝衰竭（SALF）。26 o 慢性DILI在臨床上可表現(xiàn)為慢性肝炎、肝纖維化、代償性和失代償性肝硬化、AIH樣DILI、慢性肝內(nèi)膽汁淤積和膽管消失綜合征等。o 少數(shù)患者還可出現(xiàn)肝竇阻塞綜合征/肝小靜脈閉塞癥（SOS/VOD）及肝臟腫瘤等。SOS/VOD可呈急性，并有腹水、黃疸、肝臟腫大等表現(xiàn)。27 實(shí)驗(yàn)室、影像和病理檢查o （一）實(shí)驗(yàn)室檢查o 多數(shù)DILI患者的血常規(guī)較基線并無(wú)明顯改變。o 過(guò)敏特異

13、質(zhì)患者可能會(huì)出現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞增高（5%）。o 需注意基礎(chǔ)疾病對(duì)患者血常規(guī)的影響。28 實(shí)驗(yàn)室、影像和病理檢查o （一）實(shí)驗(yàn)室檢查o 血清ALT、ALP、GGT和TBil等改變是目前判斷是否有肝損傷和診斷DILI的主要實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。o 血清ALT的上升較AST對(duì)診斷DILI意義可能更大，其敏感性較高，而特異性相對(duì)較低，一些急性DILI患者ALT可高達(dá)正常值上限100倍以上，但也應(yīng)注意某些DILI未必出現(xiàn)血清ALT顯著上升。o 如50%服用他克林的患者可表現(xiàn)為ALT輕度升高，通常不進(jìn)展為更嚴(yán)重的肝損傷。29 實(shí)驗(yàn)室、影像和病理檢查o 對(duì)于ALP升高，應(yīng)除外生長(zhǎng)發(fā)育期兒童和骨病患者的非肝源性ALP升高

14、。o 血清GGT對(duì)膽汁淤積型/混合型DILI的診斷靈敏性和特異性可能不低于ALP。o 血清TBil升高、白蛋白水平降低和凝血功能下降均提示肝損傷較重。o 其中，血清白蛋白水平下降需除外腎病和營(yíng)養(yǎng)不良等病因，凝血功能下降需除外血液系統(tǒng)疾病等病因。通常以凝血酶原時(shí)間國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率（INR）1.5判斷為凝血功能下降，也可參考凝血酶原活動(dòng)度（PTA）等指標(biāo)加以判斷。30 實(shí)驗(yàn)室、影像和病理檢查o （二）影像檢查o 急性DILI患者，肝臟超聲多無(wú)明顯改變或僅有輕度腫大。o 藥物性ALF患者可出現(xiàn)肝臟體積縮小。o 少數(shù)慢性DILI患者可有肝硬化、脾臟腫大和門(mén)靜脈內(nèi)徑擴(kuò)大等影像學(xué)表現(xiàn)，肝內(nèi)外膽道通常無(wú)明顯擴(kuò)

15、張。31 實(shí)驗(yàn)室、影像和病理檢查o （二）影像檢查o 影像學(xué)對(duì)SOS/VOD的診斷有較大價(jià)值，CT平掃見(jiàn)肝腫大，增強(qiáng)的門(mén)靜脈期可見(jiàn)地圖狀改變（肝臟密度不均勻，呈斑片狀）、肝靜脈顯示不清、腹水等。o 超聲、CT或MRI等常規(guī)影像學(xué)檢查和必要的逆行胰膽管造影對(duì)鑒別膽汁淤積型DILI與膽道病變或胰膽管惡性腫瘤等有重要價(jià)值。32 實(shí)驗(yàn)室、影像和病理檢查o （三）DILI新的生物標(biāo)志物o 理想的DILI生物標(biāo)志物應(yīng)有助于判斷亞臨床DILI，提高臨床DILI的診斷率，區(qū)分DILI的嚴(yán)重程度，鑒別適應(yīng)性和進(jìn)展性DILI，幫助判斷DILI的預(yù)后等。o 目前臨床常用指標(biāo)為血清ALT、ALP、TBil以及INR，

16、盡管可幫助判斷DILI嚴(yán)重程度及預(yù)后，但對(duì)DILI診斷缺乏特異性。33 實(shí)驗(yàn)室、影像和病理檢查o近年報(bào)道多種新的與DILI相關(guān)的血清學(xué)、生化學(xué)和組織學(xué)生物標(biāo)志物，如與細(xì)胞凋亡相關(guān)的細(xì)胞角蛋白18片段（CK-18Fr），可溶性Fas和FasL（sFas/sFasL），可溶性TNF-和TNF受體（sTNF-/sTNFR），以及可溶性TNF相關(guān)性凋亡誘導(dǎo)性配體（sTRAIL）；與細(xì)胞壞死相關(guān)的如全長(zhǎng)CK-18（CK-18FL），高遷移率族B1蛋白（HMGB1），miR-122等微小RNA；線粒體特異性生物標(biāo)志物；針對(duì)CYPs等藥物代謝酶的循環(huán)自身抗體；反映膽汁淤積的生物標(biāo)志物；反映對(duì)DILI易感性的

17、遺傳學(xué)生物標(biāo)志物，如HLA、藥物代謝酶和藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白等的基因多態(tài)性。o但上述標(biāo)志物對(duì)DILI診斷均缺乏特異性，臨床應(yīng)用價(jià)值尚需廣泛驗(yàn)證。o目前發(fā)現(xiàn)吡咯-蛋白加合物是診斷土三七引起SOS/VOD的重要生物標(biāo)志物，APAP有毒代謝產(chǎn)物N-乙?；?對(duì)-苯醌亞胺（NAPQI）和APAP-蛋白加合物是診斷APAP-DILI的特異性生物標(biāo)志物。34 實(shí)驗(yàn)室、影像和病理檢查o （四）病理組織學(xué)檢查o 經(jīng)臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查仍不能確診DILI或需進(jìn)行鑒別診斷時(shí)，行肝活檢病理組織學(xué)檢查有助于進(jìn)一步明確診斷和評(píng)估病損程度。35 診斷和鑒別診斷o 當(dāng)前，DILI的診斷仍屬排他性診斷。o 首先要確認(rèn)存在肝損傷o 其次排除

18、其他肝病o 再通過(guò)因果關(guān)系評(píng)估來(lái)確定肝損傷與可疑藥物的相關(guān)程度36 診斷和鑒別診斷o （一）診斷要點(diǎn)o 1. DILI發(fā)病時(shí)間差異很大，與用藥的關(guān)聯(lián)常較隱蔽，缺乏特異性診斷標(biāo)志物。因此全面細(xì)致地追溯可疑藥物應(yīng)用史和除外其他肝損傷病因，對(duì)于建立DILI診斷至關(guān)重要。37 診斷和鑒別診斷o 2. 當(dāng)有基礎(chǔ)肝病或多種肝損傷病因存在時(shí)，疊加的DILI易被誤認(rèn)為原有肝病的發(fā)作或加重，或其他原因引起的肝損傷。o DILI患者中既往有肝病史者超過(guò)6%；而既往有肝病史的患者約1%可出現(xiàn)DILI。o如HBV或HCV感染者合并炎癥性腸?。↖BD）應(yīng)用免疫抑制劑治療易發(fā)生肝損傷，往往很難鑒定是由免疫抑制治療導(dǎo)致病毒

19、激活，還是IBD合并的自身免疫性肝損傷，或由于免疫抑制藥物導(dǎo)致的DILI，甚或這三種情況同時(shí)發(fā)生。o因此，當(dāng)存在多種可能病因時(shí)，仔細(xì)甄別肝損傷的最可能原因非常重要。o有研究認(rèn)為發(fā)生在已有肝病基礎(chǔ)上的DILI發(fā)病率和嚴(yán)重程度均可能被低估。38 診斷和鑒別診斷o3. 鑒于部分患者表現(xiàn)為藥物性自限性輕度肝損傷（適應(yīng)），此后可自行完全恢復(fù)。為避免不必要的停藥，國(guó)際嚴(yán)重不良反應(yīng)協(xié)會(huì)于2011年將DILI的生化學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)建議調(diào)整為出現(xiàn)以下任一情況：o（1）ALT5 ULN；o（2）ALP2 ULN，特別是伴有5-核苷酸酶 或GGT升高且排除骨病引起的ALP升高；o（3）ALT3 ULN且TBil2 ULN

20、。o需要指出，此非DILI的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，而主要是對(duì)治療決策更具參考意義。39 診斷和鑒別診斷o 4. 下列情況應(yīng)考慮肝組織活檢：（1）經(jīng)臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查仍不能確診DILI，尤其是AIH仍不能排除時(shí)；（2）停用可疑藥物后，肝臟生化指標(biāo)仍持續(xù)上升或出現(xiàn)肝功能惡化的其他跡象；（3）停用可疑藥物13個(gè)月，肝臟生化指標(biāo)未降至峰值的50%或更低；（4）懷疑慢性DILI或伴有其他慢性肝病時(shí)；（5）長(zhǎng)期使用某些可能導(dǎo)致肝纖維化的藥物，如甲氨蝶呤等。40 診斷和鑒別診斷o DILI的診斷評(píng)估方案主要有Roussel Uclaf因果關(guān)系評(píng)估法（RUCAM）。o曾有過(guò)多種評(píng)估法，實(shí)踐證明，RUCAM仍是當(dāng)前設(shè)計(jì)最

21、合理、要素最全面、操作最方便、診斷準(zhǔn)確率相對(duì)較高的DILI診斷工具。o其特點(diǎn)是：（1）不受年齡、性別和種族影響，可重復(fù)性相對(duì)較好；（2）主次參數(shù)全面且相對(duì)合理客觀；半定量診斷分析構(gòu)架較為完整， 也適合非肝病專(zhuān)業(yè)醫(yī)生應(yīng)用；（3）對(duì)不同類(lèi)型DILI的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了區(qū)分。o其缺點(diǎn)是： 有些評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)的界定較含糊，需要改進(jìn)參數(shù)和權(quán)重， 填表指導(dǎo)應(yīng)更清楚完整。41 診斷和鑒別診斷 本指南推薦采用RUCAM量表對(duì)藥物與肝損傷的因果關(guān)系進(jìn)行綜合評(píng)估：o（1）用藥史，特別是從用藥或停藥至起病的時(shí)間；o（2）病程長(zhǎng)短和生化異常的動(dòng)態(tài)特點(diǎn)；o（3）危險(xiǎn)因素；o（4）合并應(yīng)用的其他藥物；o（5）肝損傷非藥物性因素的排

22、除或權(quán)重，以及血液生化異常非肝損傷相關(guān)因素的排除。對(duì)于需要排除的其他肝損傷病因，除了RUCAM量表已列出的AIH、PBC、PSC、CHB和CHC等疾病外，在我國(guó)還需排除急性戊型肝炎和發(fā)病率相對(duì)較低的IgG4膽管炎等疾病。o（6）藥物以往的肝毒性信息；o（7）藥物再激發(fā)反應(yīng)。對(duì)難以確診DILI的病例，必要時(shí)可行肝活檢組織學(xué)檢查。42 診斷和鑒別診斷o RUCAM 量表根據(jù)評(píng)分結(jié)果將藥物與肝損傷的因果相關(guān)性分為5 級(jí)。o 極可能（Highly probable）：8 分；o 很可能（Probable）：6-8 分；o 可能（Possible）：3-5 分；o 不太可能（Unlikely）：1-2分

23、；o 可排除（Excluded）：0 分。43 診斷和鑒別診斷oSEOP評(píng)估結(jié)果分為6級(jí)。o明確(Definite)：量化可能性95%，排除任何合理的懷疑；o極可能(Highly likely)：量化可能性75%95%，證據(jù)清楚或令人信服，但并不確定；o很可能(Probable)：量化可能性50%74%，證據(jù)優(yōu)勢(shì)支持存在因果關(guān)系；o可能(Possible)：量化可能性25%49%，證據(jù)優(yōu)勢(shì)不支持因果關(guān)系，但不能排除可能性；o不太可能(Unlikely)：量化可能性25%，根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)高度提示不太可能；o信息不足(Insufficient information)：因缺乏關(guān)鍵證據(jù)而無(wú)法進(jìn)行有意義

24、的評(píng)分。44 診斷和鑒別診斷（三）診斷流程45 診斷和鑒別診斷（三）診斷流程46 診斷和鑒別診斷（三）診斷流程47 診斷和鑒別診斷o （四）DILI嚴(yán)重程度分級(jí)o 目前國(guó)際上通常將急性DILI的嚴(yán)重程度分為1-5級(jí)。o 結(jié)合我國(guó)肝衰竭指南，對(duì)分級(jí)略作修正：48 診斷和鑒別診斷o 0級(jí)（無(wú)肝損傷）：患者對(duì)暴露藥物可耐受，無(wú)肝毒性反應(yīng)。o 1級(jí)（輕度肝損傷）：血清ALT和/或ALP呈可恢復(fù)性升高，TBil2.5 ULN（2.5 mg/dL或42.75 mol/L），且INR1.5。多數(shù)患者可適應(yīng)?？捎谢驘o(wú)乏力、虛弱、惡心、厭食、右上腹痛、黃疸、瘙癢、皮疹或體質(zhì)量減輕等癥狀。o 2級(jí)（中度肝損傷）：

25、血清ALT和/或ALP升高，TBil2.5 ULN，或雖無(wú)TBil升高但I(xiàn)NR1.5。上述癥狀可有加重。49 診斷和鑒別診斷o 3級(jí)（重度肝損傷）：血清ALT和/或ALP升高，TBil5 ULN（5 mg/dL或85.5 mol/L），伴或不伴INR1.5。 患者癥狀進(jìn)一步加重，需要住院治療或住院時(shí)間延長(zhǎng)。o 4級(jí)（ALF）：血清ALT和/或ALP水平升高，TBil10 ULN（10mg/dL或171 mol/L）或每日上升1.0 mg/dL（17.1 mol/L），INR2.0或PTA40%。 可同時(shí)出現(xiàn)（1）腹水或肝性腦??；或（2）與DILI相關(guān)的其他器官功能衰竭。o 5級(jí)（致命）：因DI

26、LI死亡，或需接受肝移植才能存活。50 診斷和鑒別診斷（五）DILI的規(guī)范診斷格式o 完整的DILI診斷應(yīng)包括診斷命名、臨床類(lèi)型、病程、RUCAM評(píng)分結(jié)果、嚴(yán)重程度分級(jí)。o 診斷舉例： 藥物性肝損傷，肝細(xì)胞損傷型，急性，RUCAM9分（極可能），嚴(yán)重程度3級(jí)。 藥物性肝損傷，膽汁淤積型，慢性，RUCAM7分（很可能），嚴(yán)重程度2級(jí)。51 診斷和鑒別診斷o（六）鑒別診斷o1. 鑒別診斷要點(diǎn)DILI臨床表型復(fù)雜，幾乎涵蓋目前已知的所有急性、亞急性、慢性肝損傷表型。o 排除其他肝病對(duì)建立DILI診斷有重要意義。o為此，需通過(guò)細(xì)致的病史詢問(wèn)、癥狀、體征和病程特點(diǎn)、病原學(xué)檢查、生化學(xué)異常模式、影像學(xué)乃至

27、病理組織學(xué)檢查等，與各型病毒性肝炎（特別是散發(fā)性戊型肝炎）、NAFLD、酒精性肝病、AIH、PBC、肝豆?fàn)詈俗冃浴?抗胰蛋白酶缺乏癥、血色病等各類(lèi)肝膽疾病相鑒別。o對(duì)于應(yīng)用化療藥物或免疫抑制藥物且合并HBV 或HCV 標(biāo)志物陽(yáng)性的患者，若出現(xiàn)肝功能異?；蚋螕p傷加重，應(yīng)注意鑒別是HBV 或HCV 再激活，還是化療或免疫抑制藥物所致的肝損傷，抑或兩者兼而有之。52 診斷和鑒別診斷o 對(duì)正在接受ART 的AIDS 患者，若合并HBV 或HCV 標(biāo)志物陽(yáng)性且出現(xiàn)肝損傷，也應(yīng)注意ART 所致肝損傷與肝炎病毒復(fù)制再激活所致肝損傷之間的鑒別。o 此外還應(yīng)排除感染、中毒、心力衰竭、低血壓或休克、血管閉塞以及肺

28、功能不全等引起的全身組織器官缺氧性損傷。需注意SOS/VOD可以腹水為首發(fā)臨床表現(xiàn)。53 診斷和鑒別診斷o 2. 與AIH等的鑒別少數(shù)DILI患者因臨床表現(xiàn)與經(jīng)典AIH相似，可出現(xiàn)相關(guān)自身抗體陽(yáng)性，臨床較難與經(jīng)典AIH鑒別。o 下列三種情況需特別注意：o （1）在AIH基礎(chǔ)上出現(xiàn)DILI；o （2）藥物誘導(dǎo)的AIH（DIAIH）；o （3）自身免疫性肝炎樣的DILI（AL-DILI)。54 診斷和鑒別診斷oAL-DILI最多見(jiàn)，是指肝損傷同時(shí)伴有血清免疫球蛋白顯著升高，抗核抗體（ANA）、抗平滑肌抗體（SMA）、抗肝腎微粒體抗體-1（LKM-1）陽(yáng)性，偶見(jiàn)抗線粒體抗體（AMA）陽(yáng)性；往往呈慢性

29、病程，表現(xiàn)為AIH樣癥狀，但急性發(fā)作也可致肝功能衰竭，對(duì)糖皮質(zhì)激素應(yīng)答良好且停藥后不易復(fù)發(fā)，支持AL-DILI的診斷。o肝組織學(xué)同樣也為鑒別AL-DILI和經(jīng)典AIH的主要手段之一。oAIH特征性組織學(xué)表現(xiàn)包括漿細(xì)胞浸潤(rùn)、肝細(xì)胞呈“玫瑰花環(huán)”樣改變，以及淋巴細(xì)胞穿入現(xiàn)象；o而匯管區(qū)中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)及肝細(xì)胞膽汁淤積等更多見(jiàn)于AL-DILI。55 診斷和鑒別診斷o 對(duì)初次發(fā)病、用藥史明確、自身免疫特征明顯而不能確診者，在停用可疑藥物后，可考慮糖皮質(zhì)激素治療，病情緩解后逐漸減量直至停藥；隨訪過(guò)程中如無(wú)復(fù)發(fā)跡象則支持DILI 診斷，若未再次用藥而病情復(fù)發(fā)則多可診斷為AIH。56 診斷和鑒別

30、診斷推薦意見(jiàn)：o 1. DILI臨床診斷目前仍為排他性診斷，應(yīng)結(jié)合用藥史、臨床特征和肝臟生化學(xué)指標(biāo)動(dòng)態(tài)改變的特點(diǎn)、藥物再刺激反應(yīng)、其他肝損傷病因的排除等進(jìn)行綜合分析。肝活檢組織學(xué)檢查有助于診斷和鑒別診斷。（1B）57 診斷和鑒別診斷o 推薦意見(jiàn)o 2. 推薦RUCAM因果關(guān)系評(píng)分量表作為臨床實(shí)踐中DILI臨床診斷的應(yīng)用量表。 8分為極可能（Highly probable），6-8分為很可能（Probable），3-5分為可能（Possible），1-2分為不太可能（Unlikely），0分為可排除（Excluded）。（1B）o 3. 完整的DILI臨床診斷應(yīng)包括診斷命名、臨床類(lèi)型、病程、RU

31、CAM評(píng)分結(jié)果、嚴(yán)重程度分級(jí)。（1B）58 診斷和鑒別診斷o 推薦意見(jiàn)o 4. 在自身免疫性肝炎（AIH）基礎(chǔ)上發(fā)生的DILI、藥物誘導(dǎo)的AIH和伴有自身免疫特征的AIH樣DILI（AL-DILI）常難以鑒別。應(yīng)詳細(xì)采集用藥史和分析自身免疫指標(biāo)，動(dòng)態(tài)觀察臨床治療應(yīng)答及免疫抑制劑停藥后的反應(yīng)，必要時(shí)行肝組織學(xué)檢查加以鑒別。（2C）59 診斷和鑒別診斷o 推薦意見(jiàn)o 5. 有基礎(chǔ)肝病背景或存在多種肝損傷病因的患者，應(yīng)用具有潛在肝毒性的藥物時(shí)應(yīng)注意更密切的監(jiān)測(cè)。診斷DILI時(shí)應(yīng)十分慎重，需排除原有肝病的發(fā)作和加重，仔細(xì)甄別肝損傷的最可能原因，以便正確治療。（1B）60 DILI的治療o(wú) DILI的基

32、本治療原則是：o （1）及時(shí)停用可疑肝損傷藥物，盡量避免再次使用可疑或同類(lèi)藥物；o （2）應(yīng)充分權(quán)衡停藥引起原發(fā)病進(jìn)展和繼續(xù)用藥導(dǎo)致肝損傷加重的風(fēng)險(xiǎn)；o （3）根據(jù)DILI的臨床類(lèi)型選用適當(dāng)?shù)乃幬镏委?；o （4）ALF/SALF等重癥患者必要時(shí)可考慮緊急肝移植。61 DILI的治療o(wú) 目前無(wú)證據(jù)顯示2種或以上抗炎保肝藥物對(duì)DILI有更好的療效，因此尚不推薦2種或以上抗炎保肝藥物聯(lián)用。o 在抗結(jié)核治療等DILI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)高的治療中，目前也無(wú)確切證據(jù)表明預(yù)防性應(yīng)用抗炎保肝藥物可減少DILI的發(fā)生，但應(yīng)在用藥期間，特別是用藥的前3個(gè)月加強(qiáng)生化檢測(cè)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)肝損并給予合理的治療。62 DILI的治療

33、o（一）停藥o及時(shí)停用可疑的肝損傷藥物是最為重要的治療措施。o懷疑DILI診斷后立即停藥，約95%患者可自行改善甚至痊愈；少數(shù)發(fā)展為慢性，極少數(shù)進(jìn)展為ALF/SALF。有報(bào)道，肝細(xì)胞損傷型恢復(fù)時(shí)間約（3.33.1）周，膽汁淤積型約（6.64.2）周。o由于機(jī)體對(duì)藥物肝毒性的適應(yīng)性在人群中比較普遍，ALT和AST的暫時(shí)性波動(dòng)很常見(jiàn)，真正進(jìn)展為嚴(yán)重DILI和ALF的情況相對(duì)少見(jiàn)，所以多數(shù)情況下血清ALT或AST升高3 ULN而無(wú)癥狀者并非立即停藥的指征；但出現(xiàn)TBil和/或INR升高等肝臟明顯受損的情況時(shí)，若繼續(xù)用藥則有誘發(fā)ALF/SALF的危險(xiǎn)。63 DILI的治療o(wú)美國(guó)FDA于2013年制定了

34、藥物臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)DILI的停藥原則。出現(xiàn)下列情況之一應(yīng)考慮停用肝損傷藥物：o（1）血清ALT或AST8 ULN；o（2）ALT或AST5 ULN，持續(xù)2周；o（3）ALT或AST3 ULN，且TBil2 ULN或INR1.5；o（4）ALT或AST3 ULN，伴逐漸加重的疲勞、惡心、嘔吐、右上腹疼痛或壓痛、發(fā)熱、皮疹和/或嗜酸性粒細(xì)胞增多（5）。o上述原則適用對(duì)象為藥物臨床試驗(yàn)受試者，且有待前瞻性系統(tǒng)評(píng)估，因此在臨床實(shí)踐中僅供參考。o對(duì)固有型DILI，在原發(fā)疾病必須治療而無(wú)其他替代治療手段時(shí)可酌情減少劑量。64 DILI的治療（二）藥物治療o(wú) 重型患者可選用N-乙酰半胱氨酸（NAC）。NAC

35、可清除多種自由基，臨床越早應(yīng)用效果越好。o 成人一般用法：50150 mg/（kgd），總療程不低于3 d。o 治療過(guò)程中應(yīng)嚴(yán)格控制給藥速度，以防不良反應(yīng)。o NAC是2004年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用來(lái)治療APAP引起的固有型DILI的唯一解毒藥物。65 DILI的治療o(wú)美國(guó)ALF研究小組8年24個(gè)中心173例非APAP所致ALF患者的前瞻性對(duì)照研究顯示，NAC可提高早期無(wú)肝移植患者的生存率。2011年美國(guó)肝病學(xué)會(huì)（AASLD）ALF指南推薦NAC用于藥物及毒蕈引起的ALF的治療。2014年ACG的IDILI臨床診治指南推薦應(yīng)用NAC治療早期ALF患者。o 因在兒童非APAP引起的ALF隨機(jī)對(duì)照治

36、療研究中結(jié)果不一致，故不建議NAC用于兒童非APAP所致藥物性ALF的治療，尤其是02歲的患兒。66 DILI的治療o(wú)糖皮質(zhì)激素對(duì)DILI 的療效尚缺乏隨機(jī)對(duì)照研究，應(yīng)嚴(yán)格掌握治療適應(yīng)證，宜用于超敏或自身免疫征象明顯、且停用肝損傷藥物后生化指標(biāo)改善不明顯甚或繼續(xù)惡化的患者，并應(yīng)充分權(quán)衡治療收益和可能的不良反應(yīng)。o由于在注冊(cè)的隨機(jī)對(duì)照研究中可較好地降低DILI患者的ALT水平，我國(guó)CFDA最近批準(zhǔn)增加急性DILI為異甘草酸鎂的治療適應(yīng)證，可用于治療ALT明顯升高的急性肝細(xì)胞型或混合型DILI。67 DILI的治療o(wú) 有經(jīng)驗(yàn)表明，輕-中度肝細(xì)胞損傷型和混合型DILI，炎癥較重者可試用雙環(huán)醇和甘草酸

37、制劑；炎癥較輕者可試用水飛薊素。膽汁淤積型DILI可選用熊去氧膽酸（UDCA）。o 有報(bào)道腺苷蛋氨酸（SAMe）治療膽汁淤積型DILI有效。上述藥物的確切療效有待嚴(yán)格的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究加以證實(shí)。o 對(duì)SOS/VOD早期應(yīng)用低分子肝素等抗凝治療有一定效果。o 妊娠期DILI的治療，除了停用肝損傷藥物外，還應(yīng)關(guān)注妊娠結(jié)局的改善，注意預(yù)防早產(chǎn)，加強(qiáng)胎兒監(jiān)護(hù)以把握終止妊娠時(shí)機(jī)。68 DILI的治療（三）肝移植 o 對(duì)出現(xiàn)肝性腦病和嚴(yán)重凝血功能障礙的ALF/SALF，以及失代償性肝硬化，可考慮肝移植。69 DILI的治療o(wú) 推薦意見(jiàn)：o 6. DILI的首要治療措施是及時(shí)停用導(dǎo)致肝損傷的可疑藥物，對(duì)固

38、有型DILI可停藥或減少劑量。（1A）o 7. 為避免貿(mào)然停藥可能導(dǎo)致原發(fā)疾病加重的風(fēng)險(xiǎn)，F(xiàn)DA藥物臨床試驗(yàn)中的停藥標(biāo)準(zhǔn)可供參考（出現(xiàn)下列情況之一）：（1）血清ALT或AST8 ULN；（2）ALT或AST5 ULN，持續(xù)2周；（3）ALT或AST3 ULN，且TBil2 ULN或INR1.5；（4）ALT或AST3 ULN，伴疲勞及消化道癥狀等逐漸加重，和/或嗜酸性粒細(xì)胞增多（5）。（1B）70 DILI的治療o(wú)推薦意見(jiàn)：o8. 對(duì)成人藥物性ALF和SALF早期，建議盡早選用N-乙酰半胱氨酸（NAC）。視病情可按50150 mg/(kgd)給藥，療程至少3 d。（1A）對(duì)于兒童藥物性ALF/

39、SALF，暫不推薦應(yīng)用NAC。（2B）o9. 糖皮質(zhì)激素應(yīng)用于DILI的治療應(yīng)十分謹(jǐn)慎，需嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，充分權(quán)衡治療獲益和可能的風(fēng)險(xiǎn)。宜用于治療免疫機(jī)制介導(dǎo)的DILI。伴有自身免疫特征的AIH樣DILI（AL-DILI）多對(duì)糖皮質(zhì)激素治療應(yīng)答良好，且在停用糖皮質(zhì)激素后不易復(fù)發(fā)。（1B）71 DILI的治療o(wú) 推薦意見(jiàn)：o 10. 異甘草酸鎂可用于治療ALT明顯升高的急性肝細(xì)胞型或混合型DILI。（1A）o 11. 輕-中度肝細(xì)胞損傷型和混合型DILI，炎癥較重者可試用雙環(huán)醇和甘草酸制劑（甘草酸二銨腸溶膠囊或復(fù)方甘草酸苷等）；炎癥較輕者，可試用水飛薊素；膽汁淤積型DILI可選用熊去氧膽酸（UD

40、CA）或腺苷蛋氨酸（SAMe），但均有待高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。（2B）72 DILI的治療o(wú) 推薦意見(jiàn)：o 不推薦2種以上保肝抗炎藥物聯(lián)合應(yīng)用，也不推薦預(yù)防性用藥來(lái)減少DILI的發(fā)生。（2B）o 12. 對(duì)藥物性ALF/SALF和失代償性肝硬化等重癥患者，可考慮肝移植治療。（1B）73 DILI的預(yù)后o 急性DILI 患者大多預(yù)后良好。o 慢性DILI 的預(yù)后總體上好于組織學(xué)類(lèi)型相似的非藥物性慢性肝損傷。o 膽汁淤積型DILI 一般在停藥3 個(gè)月-3 年恢復(fù)；少數(shù)患者病情遷延，最終可出現(xiàn)嚴(yán)重的膽管消失及膽汁淤積性肝硬化，預(yù)后不良。74 DILI的預(yù)后o韓國(guó)一項(xiàng)回顧性研究提示，213例DIL

41、I 患者其30 d 短期預(yù)后不良的比例高達(dá)13.1%，終末期肝病模型評(píng)分（MELD）和血紅蛋白水平是患者短期預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)，而入院時(shí)肝損傷的臨床類(lèi)型（肝細(xì)胞損傷型、混合型或膽汁淤積型）與30 d 短期預(yù)后的關(guān)系不大。o藥物性ALF/SALF病死率高。美國(guó)DILIN多中心、前瞻性、大型隊(duì)列研究初步結(jié)果顯示，660例藥物相關(guān)性肝損傷成年患者，發(fā)病6個(gè)月內(nèi)有30例患者接受了肝移植，32例患者死亡，死亡病例中約53%與嚴(yán)重肝損傷直接相關(guān)。美國(guó)ALF研究小組收集的133例藥物性ALF患者中，3周內(nèi)未行肝移植者生存率僅為23%，接受肝移植者生存率為42%。75 DILI的預(yù)后oHys 法則對(duì)判斷DIL

42、I 預(yù)后有重要參考價(jià)值。 其核心內(nèi)容是： 若一種藥物在臨床期試驗(yàn)中有患者出現(xiàn)血清ALT 或AST3 ULN 和TBil2 ULN 的肝細(xì)胞性黃疸，則約10%可發(fā)展為ALF。o新近歐美一項(xiàng)多中心、大樣本研究顯示，R 或NR5 對(duì)預(yù)測(cè)DILI 的臨床分型和重型DILI 均有較大幫助。76 DILI的預(yù)后o 推薦意見(jiàn)：o 13. Hys法則對(duì)判斷DILI預(yù)后有重要參考價(jià)值。若在臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)中發(fā)現(xiàn)符合Hys法則的案例，應(yīng)高度重視相關(guān)藥物的肝毒性問(wèn)題。（1B）77 DILI的預(yù)防、管理與展望o （一）預(yù)防和管理o 我國(guó)人口眾多，臨床不規(guī)范用藥較為普遍，醫(yī)護(hù)人員和公眾對(duì)DILI的認(rèn)知和警惕性相當(dāng)欠缺。另一方面，人群中普遍存在TCM-NM-HP-DS無(wú)害及自然植物無(wú)毒的觀念。因此，DILI防治形勢(shì)較為嚴(yán)峻，需要采用系統(tǒng)方法減少整體風(fēng)險(xiǎn)和增加獲益。o 目前已有多種方法用于DILI的風(fēng)險(xiǎn)管理，主要包括：78 DILI的預(yù)防、管理與展望o（1）對(duì)藥物肝毒性在說(shuō)明書(shū)中給予黑框警示、警告和預(yù)防措施。o（2）上市后嚴(yán)密監(jiān)測(cè)藥物不良反應(yīng)，在監(jiān)測(cè)和評(píng)價(jià)過(guò)程中充分引