噬血細(xì)胞綜合癥

1、2021/6/161 噬血細(xì)胞綜合征噬血細(xì)胞綜合征 2021/6/162 噬血細(xì)胞綜合征噬血細(xì)胞綜合征 亦稱亦稱噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥 (hemophagocytic lymphohistiocytosis, (hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH)HLH) 一種以淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞非惡性增生伴一種以淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞非惡性增生伴 噬血細(xì)胞增多。噬血細(xì)胞增多。 多器官、多系統(tǒng)受累，呈進(jìn)行性加重。多器官、多系統(tǒng)受累，呈進(jìn)行性加重。 臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、肝脾腫大、全血細(xì)胞減臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、肝脾腫大、全血細(xì)胞減 少為特征的綜合征

2、。少為特征的綜合征。 病情常發(fā)展迅速，若不及時(shí)診斷及治療則病情常發(fā)展迅速，若不及時(shí)診斷及治療則 預(yù)后很差。預(yù)后很差。7 7天天55年，平均存活時(shí)間年，平均存活時(shí)間8 8周。周。 2021/6/163 分類分類 根據(jù)觸發(fā)噬血細(xì)胞綜合征的病因不同分為兩類型根據(jù)觸發(fā)噬血細(xì)胞綜合征的病因不同分為兩類型 l 原發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征原發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征，或稱家族性噬血性，或稱家族性噬血性 淋巴組織細(xì)胞增生癥淋巴組織細(xì)胞增生癥(FHL)(FHL) l 繼發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征繼發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征 1. 1.感染相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征感染相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征 2. 2.腫瘤相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征腫瘤相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征

3、 3. 3.藥物相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征藥物相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征 4. 4.免疫相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征免疫相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征 2021/6/164 原發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征 原發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征，或稱家族性噬血細(xì)胞綜合征。為常染原發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征，或稱家族性噬血細(xì)胞綜合征。為常染 色體隱性遺傳病。易發(fā)于新生兒。色體隱性遺傳病。易發(fā)于新生兒。 l 已知基因缺陷已知基因缺陷： 穿孔素穿孔素( (perfrinperfrin) )基因基因 Munc 13-4 Munc 13-4 基因基因 syntaxin 11 syntaxin 11 基因基因 l 免疫缺陷免疫缺陷： Chediak-Higashi sy

4、ndromeChediak-Higashi syndrome （白細(xì)胞顆粒異常綜合征）（白細(xì)胞顆粒異常綜合征） Griscelli syndromeGriscelli syndrome ( (部分白化伴有多種免疫異常部分白化伴有多種免疫異常) ) X-linked prliferative Syndrme , XLPX-linked prliferative Syndrme , XLP （X-X-連鎖淋巴增殖綜合征）連鎖淋巴增殖綜合征） 2021/6/165 繼發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征 外源性外源性因素（病原微生物、毒素）因素（病原微生物、毒素） （感染相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合癥，（感染相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合

5、癥，IAHSIAHS） （病毒相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合癥，（病毒相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合癥，VAHS)VAHS) 內(nèi)源性內(nèi)源性因素（組織損害、代謝產(chǎn)物）因素（組織損害、代謝產(chǎn)物） （兒童風(fēng)濕?。壕奘杉?xì)胞活化綜合征）（兒童風(fēng)濕病：巨噬細(xì)胞活化綜合征） （腫瘤相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征，（腫瘤相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征，MAHS MAHS ） 2021/6/166 感染感染 l病毒病毒：EBEB病毒、單純皰疹病毒、帶狀皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒、單純皰疹病毒、帶狀皰疹病毒、巨細(xì)胞 病毒、登革熱病毒、水痘病毒、腺病毒、流感病毒、人細(xì)病毒、登革熱病毒、水痘病毒、腺病毒、流感病毒、人細(xì) 小病毒小病毒B19B19、乙肝病毒等；、乙肝病

6、毒等； l細(xì)菌細(xì)菌：布氏桿菌、傷寒桿菌、大腸桿菌、結(jié)核桿菌、金：布氏桿菌、傷寒桿菌、大腸桿菌、結(jié)核桿菌、金 黃色葡萄球菌、草綠色鏈球菌、糞鏈球菌、肺炎球菌、色黃色葡萄球菌、草綠色鏈球菌、糞鏈球菌、肺炎球菌、色 素桿菌、素桿菌、-溶血性鏈球菌；溶血性鏈球菌； l真菌真菌：念珠菌、隱球菌、莢膜組織胞漿菌；：念珠菌、隱球菌、莢膜組織胞漿菌； l立克次體立克次體：恙蟲病、：恙蟲病、Q Q熱等；熱等； l原蟲原蟲：利什曼原蟲、瘧原蟲；：利什曼原蟲、瘧原蟲； 2021/6/167 腫瘤腫瘤 l急性非淋巴細(xì)胞白血病、急性淋巴細(xì)胞白血急性非淋巴細(xì)胞白血病、急性淋巴細(xì)胞白血 病、毛細(xì)胞白血病、霍奇金淋巴瘤、病、

7、毛細(xì)胞白血病、霍奇金淋巴瘤、T/B/NKT/B/NK細(xì)細(xì) 胞淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、血管內(nèi)淋巴瘤病、胞淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、血管內(nèi)淋巴瘤病、 骨髓增生異常綜合征骨髓增生異常綜合征 l惡性畸胎瘤、乳腺癌、胃癌、轉(zhuǎn)移性腫瘤等；惡性畸胎瘤、乳腺癌、胃癌、轉(zhuǎn)移性腫瘤等； 2021/6/168 非腫瘤疾病非腫瘤疾病 l自身免疫性疾病自身免疫性疾?。合到y(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕：系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕 性關(guān)節(jié)炎、結(jié)節(jié)病、炎性腸病等、川崎病、自性關(guān)節(jié)炎、結(jié)節(jié)病、炎性腸病等、川崎病、自 身免疫性淋巴細(xì)胞增多征；身免疫性淋巴細(xì)胞增多征； l免疫缺陷狀態(tài)免疫缺陷狀態(tài)：艾滋病、免疫抑制劑和（或）：艾滋病、免疫抑制劑和（或）

8、 細(xì)胞毒藥物治療、脾切除等；細(xì)胞毒藥物治療、脾切除等； l其他其他：成人：成人StillStill病、壞死性淋巴結(jié)炎、慢性病、壞死性淋巴結(jié)炎、慢性 腎衰、腎移植術(shù)后等；腎衰、腎移植術(shù)后等； 2021/6/169 藥物藥物 l苯妥英鈉苯妥英鈉 2021/6/1610 發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制- 先天性或獲得性免疫缺陷先天性或獲得性免疫缺陷 lPRF1PRF1基因缺陷與穿孔素功能異常相關(guān)?；蛉毕菖c穿孔素功能異常相關(guān)。 lMUNC13-4MUNC13-4、STX11STX11、STXBP2STXBP2、RAB27ARAB27A、LYSTLYST、AP3B1AP3B1基因缺基因缺 陷可導(dǎo)致陷可導(dǎo)致NKNK細(xì)

9、胞和細(xì)胞和CTLCTL脫顆粒異常，細(xì)胞表面脫顆粒異常，細(xì)胞表面CD107aCD107a表達(dá)水表達(dá)水 平降低。平降低。 lNKNK細(xì)胞和細(xì)胞和CTLCTL細(xì)胞數(shù)量與功能受到損害，導(dǎo)致溶細(xì)胞顆粒細(xì)胞數(shù)量與功能受到損害，導(dǎo)致溶細(xì)胞顆粒 （穿孔素和顆粒酶）釋放障礙，不能（穿孔素和顆粒酶）釋放障礙，不能“殺死殺死”受感染的靶細(xì)受感染的靶細(xì) 胞 ， 使 感 染 持 續(xù) 存 在 并 不 斷 加 重 以 及 多 臟 器 損 傷胞 ， 使 感 染 持 續(xù) 存 在 并 不 斷 加 重 以 及 多 臟 器 損 傷 （uncontrolledinflammatory processuncontrolledinflam

10、matory process）；）； l由于巨噬細(xì)胞的過(guò)度活化、增殖，致巨噬細(xì)胞侵潤(rùn)和吞噬由于巨噬細(xì)胞的過(guò)度活化、增殖，致巨噬細(xì)胞侵潤(rùn)和吞噬 作用作用“泛化泛化”，導(dǎo)致持續(xù)性的全血細(xì)胞減少、感染、出血和，導(dǎo)致持續(xù)性的全血細(xì)胞減少、感染、出血和 多臟器功能障礙。多臟器功能障礙。 2021/6/1611 淋巴細(xì)胞介導(dǎo)溶細(xì)胞作用示意圖淋巴細(xì)胞介導(dǎo)溶細(xì)胞作用示意圖 靶細(xì)胞靶細(xì)胞 殺傷性殺傷性 T細(xì)胞細(xì)胞 穿孔素穿孔素 “打孔打孔” 介導(dǎo)性顆粒 （穿孔素、 顆粒酶） 細(xì)胞膜損傷 細(xì)胞凋亡或壞死 調(diào)亡 或壞死 2021/6/1612 穿孔素穿孔素 (Perforin) 的作用機(jī)制的作用機(jī)制 2021/6/

11、1613 噬血細(xì)胞綜合征時(shí)溶解細(xì)胞效應(yīng)缺失示意圖噬血細(xì)胞綜合征時(shí)溶解細(xì)胞效應(yīng)缺失示意圖 2021/6/1614 遺傳缺陷遺傳缺陷 T細(xì)胞、細(xì)胞、NK細(xì)胞功能缺陷細(xì)胞功能缺陷 病原體來(lái)源的抗原持續(xù)刺激淋巴細(xì)胞病原體來(lái)源的抗原持續(xù)刺激淋巴細(xì)胞 感染因素感染因素 活化的活化的T細(xì)胞、細(xì)胞、NK細(xì)胞持續(xù)增多細(xì)胞持續(xù)增多 Th1細(xì)胞活化細(xì)胞活化 分泌細(xì)胞因子分泌細(xì)胞因子 腫瘤細(xì)腫瘤細(xì) 胞胞 (IFN-、GMCSF） 活化巨噬細(xì)胞活化巨噬細(xì)胞 活化的活化的T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)組織同時(shí)分泌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)組織同時(shí)分泌 細(xì)胞因子（細(xì)胞因子（TNF、ILIL1 1、ILIL6 6等）等） 組織損傷組織損傷 2

12、021/6/1615 “ “ 細(xì)胞因子風(fēng)暴導(dǎo)致所有臨床表現(xiàn)細(xì)胞因子風(fēng)暴導(dǎo)致所有臨床表現(xiàn)” 干擾素干擾素-（IFN- IFN- ） 白介素白介素-6-6，-10-10，-12-12，-16-16，-18 -18 sIL-2R sIL-2R（sCD25sCD25） 腫瘤壞死因子腫瘤壞死因子- ( TFN-) - ( TFN-) 這些細(xì)胞因子源自過(guò)度活化的這些細(xì)胞因子源自過(guò)度活化的T T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，又進(jìn)一步細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，又進(jìn)一步 促進(jìn)巨噬細(xì)胞的持續(xù)性激活、增殖、侵促進(jìn)巨噬細(xì)胞的持續(xù)性激活、增殖、侵潤(rùn)潤(rùn)、吞噬現(xiàn)象，同時(shí)、吞噬現(xiàn)象，同時(shí) 進(jìn)一步造成殺傷進(jìn)一步造成殺傷 T T 細(xì)胞和細(xì)胞和 NK N

13、K 細(xì)胞功能缺陷；受感染的細(xì)細(xì)胞功能缺陷；受感染的細(xì) 胞（靶細(xì)胞）不能溶解和清除而持續(xù)存在，導(dǎo)致多臟器功能胞（靶細(xì)胞）不能溶解和清除而持續(xù)存在，導(dǎo)致多臟器功能 損害，產(chǎn)生一系列臨床癥狀。損害，產(chǎn)生一系列臨床癥狀。 2021/6/1616 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) l發(fā)熱發(fā)熱：早期多見(jiàn)發(fā)熱，為高熱：早期多見(jiàn)發(fā)熱，為高熱- -稽留熱、馳張熱或不規(guī)則熱。稽留熱、馳張熱或不規(guī)則熱。 體溫峰值體溫峰值 38.538.5，持續(xù)，持續(xù)7 7天以上，天以上，可自行下降?？勺孕邢陆?。 l肝、脾腫大肝、脾腫大：明顯腫大，且進(jìn)行性加重；可出現(xiàn)黃疸、腹：明顯腫大，且進(jìn)行性加重；可出現(xiàn)黃疸、腹 水。水。 l皮疹皮疹：20%20

14、%患者可有一過(guò)性皮疹，無(wú)特征性，常伴有高熱?；颊呖捎幸贿^(guò)性皮疹，無(wú)特征性，常伴有高熱。 l淋巴結(jié)腫大淋巴結(jié)腫大：約一半患兒淋巴結(jié)腫大，甚至為巨大淋巴結(jié)。：約一半患兒淋巴結(jié)腫大，甚至為巨大淋巴結(jié)。 l出血出血：因血小板減少，纖維蛋白原降低及肝功能損害。本：因血小板減少，纖維蛋白原降低及肝功能損害。本 病常有出血，可表現(xiàn)為皮膚出血、紫癜、淤斑、鼻衄及其病常有出血，可表現(xiàn)為皮膚出血、紫癜、淤斑、鼻衄及其 他出血。他出血。 2021/6/1617 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) l中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：晚期多見(jiàn)，表現(xiàn)為興奮、抽搐、小兒：晚期多見(jiàn)，表現(xiàn)為興奮、抽搐、小兒 前囟隆起，頸強(qiáng)直、肌張力增高或降低

15、，第前囟隆起，頸強(qiáng)直、肌張力增高或降低，第6 6、7 7對(duì)顱神經(jīng)對(duì)顱神經(jīng) 麻痹、共濟(jì)失調(diào)，偏癱或全癱，失明和意識(shí)障礙顱內(nèi)壓增麻痹、共濟(jì)失調(diào)，偏癱或全癱，失明和意識(shí)障礙顱內(nèi)壓增 高。高。 l肺部癥狀肺部癥狀：與肺部淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)有關(guān)；：與肺部淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)有關(guān)； l其它其它：可有乏力、厭食、體重增加、關(guān)節(jié)痛、胃腸道癥狀。：可有乏力、厭食、體重增加、關(guān)節(jié)痛、胃腸道癥狀。 2021/6/1618 實(shí)驗(yàn)室檢查實(shí)驗(yàn)室檢查 n 全血細(xì)胞減少全血細(xì)胞減少 n 轉(zhuǎn)氨酶轉(zhuǎn)氨酶 膽紅素膽紅素 鐵蛋白鐵蛋白 甘油三酯甘油三酯 纖維蛋白原纖維蛋白原 n 巨噬細(xì)胞吞噬現(xiàn)象巨噬細(xì)胞吞噬現(xiàn)象 ( (吞噬吞噬

16、RBCRBC、WBCWBC、PLT)PLT) 注：輸血、外科術(shù)后亦可見(jiàn)吞噬注：輸血、外科術(shù)后亦可見(jiàn)吞噬RBCRBC現(xiàn)象現(xiàn)象 2021/6/1619 吞噬現(xiàn)象吞噬現(xiàn)象 2021/6/1620 實(shí)驗(yàn)室檢查實(shí)驗(yàn)室檢查 l凝血檢查凝血檢查: :纖維蛋白原降低、部分凝血活酶時(shí)間纖維蛋白原降低、部分凝血活酶時(shí)間(APTT)(APTT)延長(zhǎng)，延長(zhǎng)， 肝功能損害者，凝血酶原時(shí)間肝功能損害者，凝血酶原時(shí)間(PT)(PT)延長(zhǎng)。延長(zhǎng)。 l腦脊液腦脊液: :壓力升高，細(xì)胞數(shù)增多，壓力升高，細(xì)胞數(shù)增多，5-205-2010106 6/L/L，但以淋巴細(xì)，但以淋巴細(xì) 胞為主，可有單核樣細(xì)胞，蛋白升高，但也有腦炎癥狀明顯

17、胞為主，可有單核樣細(xì)胞，蛋白升高，但也有腦炎癥狀明顯 而腦脊液正常者。而腦脊液正常者。 l免疫學(xué)檢查免疫學(xué)檢查: :家族性家族性HPSHPS常有自然殺傷細(xì)胞及常有自然殺傷細(xì)胞及T T細(xì)胞活性降低。細(xì)胞活性降低。 ANAANA、Coombs testCoombs test可陽(yáng)性可陽(yáng)性 2021/6/1621 實(shí)驗(yàn)室檢查實(shí)驗(yàn)室檢查 l骨髓檢查骨髓檢查：骨髓多數(shù)增生活躍，：骨髓多數(shù)增生活躍，在骨髓涂片的尾部可發(fā)現(xiàn)在骨髓涂片的尾部可發(fā)現(xiàn) 單獨(dú)存在或成團(tuán)分布的噬血細(xì)胞性組織細(xì)胞增生，陽(yáng)性率單獨(dú)存在或成團(tuán)分布的噬血細(xì)胞性組織細(xì)胞增生，陽(yáng)性率 為為7575。但有少數(shù)病例早期僅表現(xiàn)為增生活躍，并無(wú)嗜血但有少數(shù)

18、病例早期僅表現(xiàn)為增生活躍，并無(wú)嗜血 細(xì)胞，病程晚期出現(xiàn)增生低下。細(xì)胞，病程晚期出現(xiàn)增生低下。 l影像檢查影像檢查：部分病人胸片可見(jiàn)間質(zhì)性肺浸潤(rùn)，晚期病人頭：部分病人胸片可見(jiàn)間質(zhì)性肺浸潤(rùn)，晚期病人頭 顱顱CTCT或或MRIMRI檢查可發(fā)現(xiàn)異常，其改變?yōu)殛惻f性或活動(dòng)性感檢查可發(fā)現(xiàn)異常，其改變?yōu)殛惻f性或活動(dòng)性感 染，脫髓鞘，出血，萎縮或（及）水腫。有時(shí)亦可通過(guò)染，脫髓鞘，出血，萎縮或（及）水腫。有時(shí)亦可通過(guò)CTCT 檢查發(fā)現(xiàn)腦部鈣化。檢查發(fā)現(xiàn)腦部鈣化。B B超提示肝脾腫大。超提示肝脾腫大。 2021/6/1622 實(shí)驗(yàn)室檢查實(shí)驗(yàn)室檢查 l病理學(xué)檢查：肝、脾、淋巴結(jié)、骨髓、病理學(xué)檢查：肝、脾、淋巴結(jié)、

19、骨髓、N-SN-S、甲狀腺、甲狀腺、 肺、心、腸、腎和胰腺均可受累。在單核肺、心、腸、腎和胰腺均可受累。在單核- -巨噬細(xì)胞系巨噬細(xì)胞系 統(tǒng)良性的淋巴組織細(xì)胞浸潤(rùn)、組織細(xì)胞有吞噬現(xiàn)象，統(tǒng)良性的淋巴組織細(xì)胞浸潤(rùn)、組織細(xì)胞有吞噬現(xiàn)象， 以吞噬紅細(xì)胞為主。以吞噬紅細(xì)胞為主。 2021/6/1623 診診 斷斷 2021/6/1624 診斷指南（診斷指南（HLH-2004HLH-2004） 符合下列符合下列2 2項(xiàng)中項(xiàng)中1 1項(xiàng)者項(xiàng)者即可診斷即可診斷: : 1. 分子生物學(xué)診斷符合分子生物學(xué)診斷符合HPSHPS 2. 2. 符合下列符合下列8 8項(xiàng)中項(xiàng)中5 5項(xiàng)者以上者項(xiàng)者以上者 1.1.發(fā)熱；發(fā)熱；

20、 2. 2.脾腫大；脾腫大； 3. 3.全血細(xì)胞減少（外周血全血細(xì)胞減少（外周血2 2或或3 3系細(xì)胞減少）系細(xì)胞減少） Hb Hb90g/L,90g/L,新生兒新生兒100g/L100g/L； 血小板血小板10010010109 9/L/L； 中性粒細(xì)胞中性粒細(xì)胞1.01.010109 9/L/L； 2021/6/1625 4.4.高甘油三脂血癥和高甘油三脂血癥和( (或或) )低纖維蛋白原血癥，甘油三脂低纖維蛋白原血癥，甘油三脂 3.0mmol/L3.0mmol/L或纖維蛋白原或纖維蛋白原1.5g/L;1.5g/L; 5.5.骨髓、肝、脾、淋巴結(jié)組織細(xì)胞非惡性增生伴嗜血細(xì)胞現(xiàn)象骨髓、肝、脾

21、、淋巴結(jié)組織細(xì)胞非惡性增生伴嗜血細(xì)胞現(xiàn)象; ; 6.NK6.NK細(xì)胞活性降低或完全缺少細(xì)胞活性降低或完全缺少; ; 7.7.血清鐵蛋白血清鐵蛋白500mg500mgL L； 8.8.可溶性可溶性CD25 (IL-2CD25 (IL-2受體受體)2400u)2400umlml； 2021/6/1626 鑒鑒 別別 診診 斷斷 2021/6/1627 原發(fā)與繼發(fā)鑒別原發(fā)與繼發(fā)鑒別 原發(fā)原發(fā)：家族遺傳性，（近親結(jié)婚）基因缺陷，：家族遺傳性，（近親結(jié)婚）基因缺陷，2 2歲前發(fā)病多歲前發(fā)病多 見(jiàn)，病情重，易于反復(fù)，見(jiàn)，病情重，易于反復(fù)，NKNK細(xì)胞活性進(jìn)行性減低，細(xì)胞活性進(jìn)行性減低，HSCTHSCT為目

22、為目 前唯一根治性治療手段。在前唯一根治性治療手段。在2 2歲前發(fā)病者多提示為家族性歲前發(fā)病者多提示為家族性HPSHPS， 而而8 8歲后發(fā)病者，則多考慮為繼發(fā)性歲后發(fā)病者，則多考慮為繼發(fā)性HPSHPS。 繼發(fā)繼發(fā)：無(wú)家族史，無(wú)基因缺陷，多有明確誘因或基礎(chǔ)疾病，：無(wú)家族史，無(wú)基因缺陷，多有明確誘因或基礎(chǔ)疾病， 8 8歲后發(fā)病者多，病情輕，歲后發(fā)病者多，病情輕，NKNK細(xì)胞活性階段性減低細(xì)胞活性階段性減低一般不需一般不需 要要HSCTHSCT治療。治療。 注意注意：在：在2-82-8歲之間發(fā)病者，則要根據(jù)臨床表現(xiàn)來(lái)判斷，如歲之間發(fā)病者，則要根據(jù)臨床表現(xiàn)來(lái)判斷，如 果還難肯定，則應(yīng)按家族性果還難肯

23、定，則應(yīng)按家族性HPSHPS處理。其次要與惡性組織細(xì)處理。其次要與惡性組織細(xì) 胞?。◥航M）相鑒別，二者在骨髓片上很難鑒別，但胞?。◥航M）相鑒別，二者在骨髓片上很難鑒別，但HPSHPS要要 比惡組常見(jiàn)得多。但如臨床上呈暴發(fā)經(jīng)過(guò)、嚴(yán)重肝功能損害、比惡組常見(jiàn)得多。但如臨床上呈暴發(fā)經(jīng)過(guò)、嚴(yán)重肝功能損害、 骨髓中組織細(xì)胞惡性程度高，特別是肝、脾或其他器官發(fā)現(xiàn)骨髓中組織細(xì)胞惡性程度高，特別是肝、脾或其他器官發(fā)現(xiàn) 異常組織細(xì)胞浸潤(rùn)，則先考慮為惡組為宜；否則應(yīng)診斷為異常組織細(xì)胞浸潤(rùn)，則先考慮為惡組為宜；否則應(yīng)診斷為 HPSHPS。 2021/6/1628 與其他疾病鑒別與其他疾病鑒別 與全血細(xì)胞減少相關(guān)疾病鑒

24、別與全血細(xì)胞減少相關(guān)疾病鑒別： 惡性組織細(xì)胞?。汗撬枰?jiàn)異常組織細(xì)胞，多無(wú)血脂改變。惡性組織細(xì)胞?。汗撬枰?jiàn)異常組織細(xì)胞，多無(wú)血脂改變。 再生障礙性貧血：肝脾不大，骨髓無(wú)噬血細(xì)胞。再生障礙性貧血：肝脾不大，骨髓無(wú)噬血細(xì)胞。 白血病：骨髓及外周血可見(jiàn)原始細(xì)胞白血?。汗撬杓巴庵苎梢?jiàn)原始細(xì)胞 其他疾病其他疾病： 傳染性單核細(xì)胞增多癥傳染性單核細(xì)胞增多癥 敗血癥敗血癥 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。 以上疾病均可合并繼發(fā)以上疾病均可合并繼發(fā)HLHHLH疾病，需鑒別疾病，需鑒別。 2021/6/1629 惡性組織細(xì)胞?。◥盒越M織細(xì)胞?。∕HMH） 本病無(wú)血脂改變，外周血或骨

25、髓中可發(fā)現(xiàn)異常組織細(xì)胞：本病無(wú)血脂改變，外周血或骨髓中可發(fā)現(xiàn)異常組織細(xì)胞： 外周血、骨髓、淋巴結(jié)、肝、脾等組織中可找到惡性組織外周血、骨髓、淋巴結(jié)、肝、脾等組織中可找到惡性組織 細(xì)胞，支持細(xì)胞，支持MHMH； 惡性組織細(xì)胞對(duì)乙酸惡性組織細(xì)胞對(duì)乙酸 萘酚脂酶、酸性磷酸酶染色陽(yáng)性，免萘酚脂酶、酸性磷酸酶染色陽(yáng)性，免 疫組化是細(xì)胞內(nèi)疫組化是細(xì)胞內(nèi) 鏈及鏈及 鏈均陽(yáng)性；鏈均陽(yáng)性； HPSHPS的中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶活性可增高；的中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶活性可增高； MHMH血清鐵蛋白和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶增高，組化染色見(jiàn)巨噬血清鐵蛋白和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶增高，組化染色見(jiàn)巨噬 細(xì)胞中大量抗核蛋白酶；細(xì)胞中大量抗核

26、蛋白酶； 部分部分MHMH含有特異性染色體異常，如含有特異性染色體異常，如t(2t(2；5)5)等；等； 2021/6/1630 郎格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥郎格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥 LCHLCH發(fā)病是以嬰兒多見(jiàn)，發(fā)病是以嬰兒多見(jiàn)，2 2歲以上少見(jiàn)。歲以上少見(jiàn)。 表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、肝脾淋巴結(jié)腫大、肺部浸潤(rùn)、表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、肝脾淋巴結(jié)腫大、肺部浸潤(rùn)、N-SN-S受受 累，但累，但LCHLCH的皮疹為特異性皮疹，多分布于軀干、胸腹部、的皮疹為特異性皮疹，多分布于軀干、胸腹部、 發(fā)際、耳后及頸部，可與發(fā)際、耳后及頸部，可與HPSHPS的一過(guò)性皮疹鑒別，的一過(guò)性皮疹鑒別， LCHLCH常出現(xiàn)骨骼破壞

27、，活檢組織在電鏡下見(jiàn)到含有常出現(xiàn)骨骼破壞，活檢組織在電鏡下見(jiàn)到含有BirbeckBirbeck 顆粒的郎格漢斯細(xì)胞是診斷顆粒的郎格漢斯細(xì)胞是診斷LCHLCH的主要依據(jù)。的主要依據(jù)。 2021/6/1631 并發(fā)癥并發(fā)癥 l出血出血 l感染感染 l多臟器功能衰竭多臟器功能衰竭 l彌散性血管內(nèi)凝血彌散性血管內(nèi)凝血 2021/6/1632 治治 療療 2021/6/1633 治療原則治療原則 原發(fā)性或病因不明、未檢出明顯潛在疾病者原發(fā)性或病因不明、未檢出明顯潛在疾病者 1.1.支持治療支持治療 2.2.并發(fā)癥治療并發(fā)癥治療 3.3.同種異體造血干細(xì)胞移植同種異體造血干細(xì)胞移植 繼發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征繼

28、發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征 1.1.查明病因查明病因 2.2.治療基礎(chǔ)病與噬血細(xì)胞綜合征并重治療基礎(chǔ)病與噬血細(xì)胞綜合征并重 2021/6/1634 原發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征原發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征 l一旦確診，盡早一旦確診，盡早HLH-2004HLH-2004方案治療。方案治療。 l有條件盡早行有條件盡早行HSCTHSCT方能根治方能根治 2021/6/1635 繼發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征繼發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征 l病情穩(wěn)定、癥狀輕，先選擇糖皮質(zhì)激素，如不能控制再病情穩(wěn)定、癥狀輕，先選擇糖皮質(zhì)激素，如不能控制再 加用加用CSACSA及及VP-16.VP-16. EBVEBV相關(guān)者早期使用相關(guān)者早期使用VP-16VP-1

29、6效果較好效果較好 持續(xù)病毒感染者每持續(xù)病毒感染者每4 4周輸注丙球周輸注丙球0.5g/(kg.0.5g/(kg.次次) ) 重癥病例行血漿置換重癥病例行血漿置換 巨噬細(xì)胞活化綜合征相關(guān)者建議巨噬細(xì)胞活化綜合征相關(guān)者建議強(qiáng)免疫抑制治療（大劑強(qiáng)免疫抑制治療（大劑 量甲潑尼龍、量甲潑尼龍、CSA/DEXCSA/DEX方案）大劑量丙球效果好，無(wú)效采方案）大劑量丙球效果好，無(wú)效采 用用HLH-2004HLH-2004 l對(duì)對(duì)HLH-2004HLH-2004方案無(wú)效或者復(fù)發(fā)，建議盡早方案無(wú)效或者復(fù)發(fā)，建議盡早行行HSCTHSCT 2021/6/1636 HSCT指征指征 l原發(fā)性原發(fā)性HLHHLH lN

30、KNK細(xì)胞活性持續(xù)降低細(xì)胞活性持續(xù)降低 l無(wú)明確陽(yáng)性家族史或基因突變，但誘導(dǎo)治療無(wú)明確陽(yáng)性家族史或基因突變，但誘導(dǎo)治療8 8周周 未緩解未緩解 l停藥后復(fù)發(fā)者停藥后復(fù)發(fā)者 l是否疾病緩解后移植成功率高于疾病活動(dòng)期移植是否疾病緩解后移植成功率高于疾病活動(dòng)期移植 尚有爭(zhēng)議尚有爭(zhēng)議 2021/6/1637 HLH-2004HLH-2004方案方案 早期治療：早期治療： 地塞米松（地塞米松（DexDex）：每日）：每日10mg/m2 10mg/m2 ，每，每2 2周減半量，周減半量， 第第7 7周每日周每日1.25mg/m21.25mg/m2，第，第8 8周后間歇療法。周后間歇療法。 足葉已甙（足葉已

31、甙（VP16VP16）：）：150mg/m2150mg/m2，每周，每周2 2次共次共2 2周，周， 以后每以后每2 2周一次，共周一次，共6 6周。周。 環(huán)孢菌素環(huán)孢菌素A A：每日：每日4 46mg/kg6mg/kg（注意血藥濃度監(jiān)測(cè)），共一年（注意血藥濃度監(jiān)測(cè)），共一年 甲氨蝶呤（甲氨蝶呤（MTXMTX）鞘內(nèi)注射：第）鞘內(nèi)注射：第3 36 6周每周周每周1 1次，共次，共4 4次。次。 維持治療：維持治療： 足葉已甙（足葉已甙（VP16VP16）：）：150mg/m2150mg/m2，每，每2 2周周1 1次，共一年。次，共一年。 地塞米松（地塞米松（DexDex）：）： 每日每日10m

32、g/m2 10mg/m2 ，每，每2 2周用周用3 3天，共一年。天，共一年。 2021/6/1638 作用機(jī)制作用機(jī)制 l足葉已甙較好的細(xì)胞凋亡始動(dòng)因子足葉已甙較好的細(xì)胞凋亡始動(dòng)因子 l環(huán)孢菌素環(huán)孢菌素A A：降低：降低T T細(xì)胞活性細(xì)胞活性 l地塞米松：地塞米松：抗炎、促凋亡及很強(qiáng)的腦膜穿透作用抗炎、促凋亡及很強(qiáng)的腦膜穿透作用 2021/6/1639 2021/6/1640 挽救治療挽救治療 2021/6/1641 2021/6/1642 抗人胸腺球蛋白（抗人胸腺球蛋白（ATGATG） l根據(jù)病情輕重給予總劑量根據(jù)病情輕重給予總劑量25mg/kg25mg/kg或或50mg/kg50mg/k

33、g，分，分 5d5d給予。初始劑量逐漸加量至患兒能完全耐受。給予。初始劑量逐漸加量至患兒能完全耐受。 同時(shí)給予甲潑尼龍同時(shí)給予甲潑尼龍4mg/(kg.d)4mg/(kg.d)連用連用5d5d后緩慢減量后緩慢減量 l一線和二線治療一個(gè)療程緩解率分別為一線和二線治療一個(gè)療程緩解率分別為82%82%和和50%50% 2021/6/1643 COPCOP方案方案 l誘導(dǎo)治療誘導(dǎo)治療： 環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺0.3g/m0.3g/m2 2,1,1次次/ /周，連用周，連用8 8周周 長(zhǎng)春新堿長(zhǎng)春新堿1.4mg/m1.4mg/m2 2,1,1次次/ /周，連用周，連用8 8周周 潑尼松潑尼松60mg/60mg/（m m2 2.d),.d),口服，每口服，每2 2周減半量，周減半量， 第第8 8周減停周減停 2021/6/1