新診斷GBM標(biāo)準(zhǔn)治療

1、 進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào) h20080312 h20080313h20080312 h20080313 生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)企業(yè) orion corporation, orion pharmaorion corporation, orion pharma經(jīng)美國(guó)先靈葆雅公司授權(quán)生產(chǎn)經(jīng)美國(guó)先靈葆雅公司授權(quán)生產(chǎn)僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀泰道(替莫唑胺) 新診斷gbm的標(biāo)準(zhǔn)治療1僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀04-2014-onco-1037902-0000僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀泰道(替莫唑胺)同步放化療+輔助化療是新診斷gbm術(shù)后一線標(biāo)準(zhǔn)治療13僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀gbm=多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤1415

2、 lacroix met al.amultivanata analcic of 416 patients with globlactoma multiforma: prognocic,extent of recection,and curvival.jnourodurg.2001;05:100-108.16 villano jl et al.temozolomide in malignant gliomas:current use and future targets,canceer chemother pharmacology 2009:64:647-655.手術(shù)是gbm的初步治療15,16

3、不同腫瘤切除范圍的中位生存期lgbm患者生存期與腫瘤切除范圍密切相關(guān),當(dāng)腫瘤切除范圍達(dá)89%時(shí),患者生存期才能顯著延長(zhǎng),腫瘤切除范圍達(dá)98%或以上時(shí),才能獲得顯著生存收益15 。l盡管外科手術(shù)技術(shù)不斷改進(jìn)，由于受腫瘤浸潤(rùn)性的限制，惡性膠質(zhì)瘤很難被徹底切除16。 僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀15研究設(shè)計(jì)：一項(xiàng)回顧性多中心臨床研究，用于確定腫瘤體積對(duì)于患者預(yù)后的重要性。1980年-1983年，共納入510例惡性膠質(zhì)瘤患者（80%為多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤），所有患者均進(jìn)行放療（17.2-60.2gy）及化療（卡莫斯汀等）。腫瘤體積通過(guò)ct測(cè)定，生存率通過(guò)log-rank檢驗(yàn)。主要研究終點(diǎn)為總生存期。17 w

4、ood jr.green sb,shapiro wr.the prognostic importance of tumour size inmalignant gliomas:a computed tomographic study by the tumourcooperative group.j clin oncol.1998;6:338-343.術(shù)后殘留的腫瘤組織越少，患者生存期越長(zhǎng)17僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀18 walker md,strike ta ,sheline ge.an analysis of dose- effet relationship in the radiother

5、apy of malignant gliomas, int. j. radiation oncology biol phys.1979:5:1725-173119 pradoc md et al.phaco | trial of accelerated hyperfractionation with or without difluromethylomithine (dfmo)versus standard fractionated radiotherapy with or without dfmo for newly diagnosed patients with glioblastoma

6、multiforme. int j radiation oncology biol.phys.vol 49,no.1,pp.71-77,2001.16手術(shù)+放療延長(zhǎng)gbm患者生存期18,19術(shù)后放療與未放療患者生存率曲線l未接受放療治療，中位生存期為18周，接受60gy治療，中位生存期為42周。手術(shù)后接受放療的患者，中位生存期明顯優(yōu)于未接受放療的患者18放療對(duì)患者生存獲益提高有限，研究顯示，與標(biāo)準(zhǔn)分割放療相比，加速超分割放療 （1.6gy/d,70.4gy) 并不能延長(zhǎng)患者生存期（42周vs41周，p=0.75）19僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀20 medical research council

7、 brain tumour working party. randomized trial of procarbazine, lomustine, and vincristine in the adjuvant treatment of high-grade astrocytoma: a medical research council trial. j clin oncol. 2001,vol19, no 2 (jan 15) :509-518.l 單獨(dú)放療組中位生存期為9.5月，放療+pcv輔助化療組中位生存期為10月，兩組無(wú)顯著差異（p=0.5） 17研究設(shè)計(jì)：一項(xiàng)隨機(jī)雙盲臨床研究，用于

8、評(píng)估pcv輔助化療治療gbm的療效。674例腦膠質(zhì)瘤患者隨機(jī)分為單獨(dú)放療組及放療+pcv輔助化療組。放療總量為45-60gy。pcv給藥方案：甲基芐肼100mg/m2/d，療程第1-10天用藥，洛莫司汀100mg/m2/d，療程第1天用藥，長(zhǎng)春新堿1.5mg/m2/d，療程第1天用藥。每6周為一治療周期，療程不超過(guò)12周。與單獨(dú)放療相比，術(shù)后放療+pcv輔助化療并不能提高gbm患者生存率20 僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀21 rhee dj et al.efficacy of temozolomide as adjuvant chemotherapy after postsurgical radi

9、otherapy alone for glioblastomas.clin neurol neurosurg.2009 nov;111(9):748-51.epub 2009 aug 28.ltmz組中位生存期為18.2月，而nubc組中位生存期為14.5月，兩組差異顯著（p=0.019）ltmz組2年生存率為29.3%優(yōu)于nubc組（14.8%）18nubc=亞硝基脲類藥物（卡莫司汀等） 與放療+nubc相比，放療+泰道(替莫唑胺)輔助化療顯著改善新診斷gbm患者生存率21一項(xiàng)隨機(jī)開放性臨床研究，用于確定泰道輔助化療的療效。119例新診斷gbm患者分別接受tmz輔助化療和nubc輔助化療。t

10、mz劑量方案，200mg/m2/d，療程第1-5天用藥，每28天為一個(gè)周期。nubc給藥方案：卡莫司汀200mg/m2/d，療程第1天用藥，每8周為一個(gè)療程，共6個(gè)療程；或pcv方案：洛莫司汀110mg/m2/d，療程第1天用藥，甲基芐肼60mg/m2/d，療程第8-21天用藥，長(zhǎng)春新堿1.4mg/m2/d，療程第1天用藥。每6-8周為一個(gè)療程，共6-8個(gè)周期。 僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀21 rhee dj et al.efficacy of temozolomide as adjuvant chemotherapy after postsurgical radiotherapy alone

11、for glioblastomas.clin neurol neurosurg.2009 nov;111(9):748-51.epub 2009 aug 28.19泰道輔助化療組與亞硝脲類輔助化療組患者3-4度血液學(xué)毒性發(fā)生情況毒性反應(yīng)率（%）* * * * * * * * * * 放療+泰道(替莫唑胺)輔助化療不良反應(yīng)發(fā)生率低于放療+亞硝基脲類藥物21l與亞硝脲類藥物相比，泰道(替莫唑胺) 輔助化療3-4度血液學(xué)毒性的患者比例明顯更低僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀20l 泰道（替莫唑胺）治療的總體療效優(yōu)于亞硝基脲類藥物，臨床顯著的生存獲益持續(xù)達(dá)24個(gè)月l 泰能（替莫唑胺）組24個(gè)月的abi（17%

12、)明顯高于局部治療組（5%）和亞硝基脲類藥物組（1%）泰道(替莫唑胺)輔助化療治療新診斷gbm患者的生存獲益更多2222 spiegel b. m.r et al. clinical impact of adjuvant chemotherapy in glioblastoma multiforme. a meta-analysis.cns drugs 2007:21(9):775-787.各治療組與安慰組相比的絕對(duì)生存獲益一項(xiàng)對(duì)1996-2006年間發(fā)表的16個(gè)隨機(jī)、照研究進(jìn)行的薈萃分析，用于評(píng)估不同化療藥物，如亞硝基脲類，局部治療藥物（卡莫司汀植入膜劑等）以及泰道對(duì)新診斷gbm的療效 。該

13、研究共納入2792例新診斷gbm患者。平均年齡49-59歲，平均隨訪時(shí)間42個(gè)月。僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀放療+泰道輔助化療與泰道同步放化療+輔助化療治療新診斷gbm患者生存率曲線22與放療+泰道(替莫唑胺)輔助化療相比，泰道 (替莫唑胺)同步放化療+輔助化療顯著提高新診斷gbm患者生存率2323 sher dj el et.the added value of concurrently-adminstered temozomide versus adjuvant trmozolomide alone in newly-diagnosedglioblastoma j neurooncol.20

14、08 may:88(1):43-50 一項(xiàng)開放性臨床研究，用于比較泰道同步放化療+輔助化療與放療+泰道輔助化療治療新診斷gbm的療效。共納入43名患者，放療劑量為60gy，泰道同步放化療階段劑量為：75mg/m2/d，輔助化療階段劑量為150-200mg/m2/d，連續(xù)用藥5天，每28天為一個(gè)療程，多數(shù)患者持續(xù)治療至疾病進(jìn)展。l與放療+泰道(替莫唑胺)輔助化療相比，泰道(替莫唑胺)同步放化療+輔助化療顯著延長(zhǎng)患者中位生存期（25.5月vs15.6月）和2年生存率（51%vs36%，p0.05）。僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀泰道(替莫唑胺)治療新診斷gbm eortc 26981 期臨床研究eort

15、c=歐洲癌癥研究和治療組織23僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀 研究設(shè)計(jì)（n=573）24 stupp r et al. radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. n engl j med 2005;352:987-96總生存率無(wú)進(jìn)展生存率安全性生活質(zhì)量替莫唑胺同步放化療輔助化療隨機(jī)單獨(dú)放療替莫唑胺: 75 mg/m2/天，口服，共6周；隨后150 200 mg/m2 /天，第1 5天，每28天重復(fù)0610 14 1822 26 30周放療: 每天 30 x 200 cgy，總劑量 60 gyeo

16、rtc=歐洲癌癥研究和治療組織24eortc 26981研究24僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀24 stupp r et al. radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. n engl j med 2005;352:987-96eortc=歐洲癌癥研究和治療組織25eortc 26981研究24 入選標(biāo)準(zhǔn)：l新診斷、經(jīng)組織學(xué)證實(shí)為多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤l年齡：18-70歲lwho機(jī)體狀態(tài)評(píng)分 2l活檢或手術(shù)切除腫瘤后6周內(nèi)進(jìn)入試驗(yàn)l骨髓、肝腎功能良好l無(wú)其他嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病l亞組分組依據(jù)：-年齡-腫瘤切

17、除與活檢-機(jī)體狀態(tài)評(píng)分（ 0-1分和 2分 ）-醫(yī)療機(jī)構(gòu)僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀24 stupp r et al. radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. n engl j med 2005;352:987-99627與單獨(dú)放療相比，泰道(替莫唑胺)同步放化療+輔助化療治療新診斷gbm顯著提高患者總生存率24單獨(dú)放療與tmz同步放化療患者生存率曲線l泰道(替莫唑胺)同步放化療+輔助化療治療新診斷gbm中位生存期14.6月，優(yōu)于單獨(dú)放療組（12.1月），p0.001。l與單獨(dú)放療相比，泰道

18、(替莫唑胺)同步放化療+輔助化療治療新診斷gbm, 死亡風(fēng)險(xiǎn)降低37% 。僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀2825 stupp r et al.effects of radiotherapy with concimitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomised phase study:5-year analysis.lancet oncol 2009;10: 459-66.總生存率(%) 與單獨(dú)放療相比，泰道(替莫唑胺)同步放化療+輔助化療治療新診

19、斷gbm持續(xù)提高患者生存率，5年生存率達(dá)9.8% 25 僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀24 stupp r et al. radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. n engl j med 2005;352:987-9626與單獨(dú)放療相比，泰道(替莫唑胺)同步放化療+輔助化療治療新診斷gbm顯著提高患者無(wú)進(jìn)展生存期24l泰道(替莫唑胺)同步放化療+輔助化療組中位無(wú)進(jìn)展生存期長(zhǎng)達(dá)6.9月，優(yōu)于單獨(dú)放療組 （5月），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀mgmt啟動(dòng)子甲基化患者總生存率mgmt

20、啟動(dòng)子未甲基化患者總生存率29l 顯著提高mgmt啟動(dòng)子甲基化患者的生存率l 顯著提高mgmt啟動(dòng)子未甲基化患者的生存率泰道(替莫唑胺)同步放化療+輔助化療治療新診斷gbm，對(duì)不同mgmt啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)的患者均有顯著療效25 25 stupp r et al.effects of radiotherapy with concimitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomised phase study:5-year analysis.lanc

21、et oncol 2009;10: 459-66.僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀30患者年齡2年3年4年5年5050-6060-70總生存率（%）時(shí)間泰道(替莫唑胺)同步放化療+輔助化療治療新診斷gbm不同年齡組患者總生存率2525 stupp r et al.effects of radiotherapy with concimitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomised phase study:5-year analysis.lancet

22、oncol 2009;10: 459-66.l泰道(替莫唑胺)同步放化療+輔助化療治療新診斷gbm，60歲以上患者中位生存期達(dá)到10.9月，5年生存率達(dá)6.6%僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀24 stupp r et al. radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. n engl j med 2005;352:987-996243224l 研究中tmz治療的3-4級(jí)血液學(xué)毒性反應(yīng)發(fā)生率僅7%21，tmz的骨髓抑制可預(yù)見（一般在開始幾個(gè)周期的第21-28天），通常早1-2周內(nèi)迅速恢復(fù)，未發(fā)現(xiàn)有累積

23、的骨髓抑制l最常見的非血液學(xué)不良反應(yīng)為重度疲勞（tmz同步放化療+tmz輔助化療組與單獨(dú)放療組的發(fā)生率分別為33%和26%）24tmz治療患者的3-4級(jí)血液學(xué)毒性反應(yīng)毒性反應(yīng)tmz同步放化療期（n=284）n（%）tmz輔助化療期（n=223）n（%）整個(gè)研究期（n=284）n(%)白細(xì)胞減少7（2）11（5）20（7）中性粒細(xì)胞減少12（4）9（4）21（7）血小板減少9（3）24（11）33（2）貧血1（1)2(1)4(1)任何毒性反應(yīng)19(7)32(14)46(16)*入組至疾病進(jìn)展后7天泰道(替莫唑胺)同步放化療+輔助化療治療新診斷gbm額外毒性反應(yīng)發(fā)生率低24僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀

24、3326 stupp r et al. health-related quality of life in patients with glioblastoma: a randomised controlled trial. . lancet oncol. 2005 dec:6(12):937-44.泰道(替莫唑胺)同步放化療+輔助化療保證患者生活質(zhì)量26。一項(xiàng)臨床調(diào)查研究，對(duì)于參加eortc 26981研究的573名患者中的490名患者進(jìn)行健康相關(guān)生活質(zhì)量（hrqol）隨訪評(píng)估，評(píng)估泰道同步放化療+輔助化療的療效及患者的生活質(zhì)量l泰道同步放化療+輔助化療組hrqol總體評(píng)分自基線無(wú)顯著改變僅

25、供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀l與單獨(dú)放療相比，泰道(替莫唑胺)同步放化療+輔助化療 治療新診斷gbm顯著提高患者無(wú)進(jìn)展生存期和總生存率，5年生存率達(dá)9.8%24,25 。l不同mgmt啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)的患者以及不同年齡段的患者均從泰道(替莫唑胺)治療中獲益24。l泰道(替莫唑胺)同步放化療+輔助化療治療新診斷gbm額外毒性反應(yīng)發(fā)生率低，有效保證患者生活質(zhì)量24 。24 stupp r et al. radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. n engl j med 2005;352:987-96

26、25 stupp r et al.effects of radiotherapy with concimitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomised phase study:5-year analysis.lancet oncol 2009;10:459-6635. eortc 26981研究 - 小結(jié)24-25僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀泰道簡(jiǎn)明處方資料6 泰道中文說(shuō)明書66 通用名稱：替莫唑胺膠囊主要成分：替莫唑胺適應(yīng)癥： 新診斷的多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，開始先與放療聯(lián)合治療，隨后作為輔助治療。 常規(guī)治療后復(fù)發(fā)或進(jìn)展的多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤或間變性星形細(xì)胞瘤。用法用量：新診斷的多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的成人患者：同步放化療期：口服本品，75mg/m/日，共42天，同時(shí)接受化療（60gy 分30次）；同步放化療期 期的本品輔助治療。輔助治療期：第一周期的本品劑量是150mg/m/日，共5天，然后停藥23天。第2周開始，如果第1周期ctc的非血液學(xué)毒性2級(jí)（除外脫發(fā)， 惡心和嘔吐），絕對(duì)白細(xì)胞計(jì)數(shù)（anc)1.5*109/l和血小板計(jì)數(shù)100*109/