OPGRANKLRANK系統(tǒng)與糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松的關(guān)系

1、OPGRANKLRANF系統(tǒng)與糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松的關(guān)系【摘 要】 糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥在骨科臨床工作 中是一種常見而多發(fā)的疾病，且發(fā)病率近年來呈上升趨勢， 若沒有得到及時治療則會嚴(yán)重危害患者的身體健康及生活 質(zhì)量。結(jié)合近年來的文獻(xiàn)、資料得出，成骨細(xì)胞(Osteoblasts, 0B)與破骨細(xì)胞( Osteoclasts，OC)在介導(dǎo)骨吸收、骨合 成的過程中作為關(guān)鍵因素。OPG/RANKL/RANK系統(tǒng)能夠調(diào)節(jié)影響成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的分化、發(fā)育、成熟及骨吸收的過 程。人體中RANKL/RANK與 RANKL/OPG的比例在常態(tài)下保持 動態(tài)平衡， 一旦失衡則會導(dǎo)致骨代謝紊亂。 OPG/RANK

2、L/RANK 系統(tǒng)通過影響 OPG與RANKL的表達(dá)，調(diào)節(jié)骨細(xì)胞尤其是 0B 與OC的發(fā)育、分化與成熟，調(diào)節(jié)兩者比例及相互作用，影 響骨吸收與骨形成的生理平衡，在糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松的 發(fā)病過程中起關(guān)鍵性作用。本文通過歸納、總結(jié)近年來有關(guān) OPG/RANKL/RANK系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)、機(jī)制與作用的相關(guān)內(nèi)容，以 OB、OC為橋梁討論它與糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松的關(guān)系?！娟P(guān)鍵詞】 成骨細(xì)胞 破骨細(xì)胞 糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松 OPG/RANKL/RANK、八 、-前言 研究背景：介紹相關(guān)研究領(lǐng)域的現(xiàn)狀、存在的問題和爭議。近年來骨質(zhì)疏松已經(jīng)成為臨床骨科的常見病，糖皮質(zhì)激 素性骨質(zhì)疏松( Glucocorticoi

3、d-induced Osteoporosis ， GIOP) 是在使用糖皮質(zhì)激素(Glucocorticoid ， GC) 治療疾病而引起的通過骨量丟失、骨量減少、骨微結(jié)構(gòu)破壞、骨強(qiáng)度下降 導(dǎo)致的骨脆性增加進(jìn)而發(fā)生骨折的一種疾病，是最為常見的 醫(yī)源性骨質(zhì)疏松， 長期接受糖皮質(zhì)激素 (glucocorticoids ， GCs) 治療的患者中，30%50%并發(fā)骨質(zhì)疏松性骨折，9%40%發(fā)生骨壞死。研究方法：通過中國知網(wǎng)、 Pubmed 檢索出相關(guān)文獻(xiàn)、 資料，總結(jié)糖皮質(zhì)性骨質(zhì)疏松的發(fā)病機(jī)制及相關(guān)細(xì)胞因子在 發(fā)病中的作用。研究的目的和意義：通過閱讀資料發(fā)現(xiàn)OPG/RANKL/RANK系統(tǒng)與糖皮質(zhì)激

4、素性骨質(zhì)疏松發(fā)病密切相 關(guān)，以O(shè)B、OC為橋梁緊密聯(lián)系，提出該系統(tǒng)通過影響OPG與RANKL的表達(dá)，調(diào)節(jié)骨細(xì)胞尤其是OB與OC的發(fā)育、分化與成熟，調(diào)節(jié)兩者比例及相互作用，影響骨吸收與骨形成 的生理平衡，在骨質(zhì)疏松的發(fā)病過程中起關(guān)鍵性作用，為今 后的臨床診療提供新的方向。OPG/RANKL/RANK軸系統(tǒng)OPG/RANKL/RANK系統(tǒng)包括核因子 k B受體激活劑(receptor activator of nuclear factor- k B, RANK)、其配體( receptor activator of nuclear factor- k B ligand， RANKL)、RANKL的

5、假性受骨保護(hù)蛋白(osteoprotegerin , OPG)。在骨組織的動態(tài)骨重建中 OPG/RANKL/RANK系統(tǒng)是調(diào)控 骨吸收與骨形成最重要的系統(tǒng)之一，通過調(diào)節(jié)骨形成的動態(tài) 平衡來調(diào)節(jié)骨質(zhì)再建的過程，抑制破骨細(xì)胞的分化，抑制骨 吸收。1997 年， Simonet 等發(fā)現(xiàn)一種分泌型糖蛋白，屬于腫瘤 壞死因子受體超家族，可由多種間充質(zhì)干細(xì)胞衍化的細(xì)胞所 分泌，該蛋白與骨含量及骨代謝密切相關(guān)，后被命名為 OPG( osteoprotegrin )，中文譯名目前有骨保護(hù)素、護(hù)骨素或骨 保護(hù)蛋白3種1 o OPG是RANKL的另一種受體，二者結(jié)合后 抑制破骨細(xì)胞發(fā)育，抑制骨質(zhì)的吸收。OPG除了

6、在人體骨組織中表達(dá)外， 在成骨細(xì)胞、 成纖維細(xì)胞、主動脈平滑肌細(xì)胞、 成骨肉瘤細(xì)胞以及單核細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞中均有表達(dá) 2。OPG/RANKL/RANK系統(tǒng)與糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松的關(guān)系 GIOP是使用GC所造成的常見副作用之一，是最為常見 的醫(yī)源性骨質(zhì)疏松，長期接受糖皮質(zhì)激素( glucocorticoids ， GCS治療的患者中，30%50%并發(fā)骨質(zhì)疏松性骨折，9% 40%發(fā)生骨壞死GC引起骨質(zhì)疏松的機(jī)制GC是由腎上腺皮質(zhì)分泌的一類甾體激素，在維持生命體征促進(jìn)健康及控制疾病方面發(fā)揮著重要作用。其藥理作用主 要有風(fēng)濕免疫抑制、影響血液系統(tǒng)與造血系統(tǒng)、抗炎和抗內(nèi) 毒素等，在臨床上應(yīng)用

7、廣泛。研究表明，長期使用 GC將導(dǎo)致繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥，容 易發(fā)生脆性骨折。 Weinstein RS等12也報道每天給藥強(qiáng)的松 10mg,超過90天的連續(xù)治療會使髖部發(fā)生骨折的風(fēng)險增加 7倍，椎體發(fā)生骨折的風(fēng)險增加 17倍。GC引起骨質(zhì)疏松主 要通過抑制骨形成、促進(jìn)骨吸收及對骨代謝與骨血流量的影 響來實現(xiàn)。GC可調(diào)節(jié) RANKL/RANK/OPGRANKL由OB分泌， 它結(jié)合并激活位于 0C前體表面的受體 RANK來誘導(dǎo)破骨的 形成，OPG則是RANKL的天然抑制劑，能夠抑制RANKL與OB上受體 RANK結(jié)合。GC不僅能促進(jìn)0C生成和抑制OPG產(chǎn)生，并且刺激成骨 細(xì)胞譜系產(chǎn)生 OPG受體，與

8、RANKL競爭OPG,從而促進(jìn)骨 的吸收導(dǎo)致骨量減少； GC能促進(jìn)0C生成及延長0C生存時 間，通過大鼠GC誘導(dǎo)骨質(zhì)疏松性骨折模型試驗發(fā)現(xiàn)，盡管 OC前體數(shù)目在減少，但成熟 0C卻仍然增加；GC直接作用 于OB、OC與骨細(xì)胞，GC對0B具有抑制作用，主要的抑制 效應(yīng)是導(dǎo)致OB的凋亡；GC還可減少成骨譜系細(xì)胞的復(fù)制， 在成骨分化的條件下抑制成骨分化使OB群處于未成熟狀態(tài)，從而降低了 OB的數(shù)量和功能；GC促進(jìn)骨細(xì)胞凋亡的機(jī)制是 通過影響維持骨的水化、 骨的血管及骨的強(qiáng)度。Xia X等證明， 長期使用GC誘導(dǎo)骨細(xì)胞自噬的發(fā)生，抑制骨細(xì)胞的生存能力Yao W等證明，低劑量的 GC導(dǎo)致骨細(xì)胞的自我吞噬

9、，高 劑量或者長時間使用 GC則導(dǎo)致骨細(xì)胞的凋亡；GC主要通過 直接或間接作用于骨組織，影響骨細(xì)胞的發(fā)育分化成熟以及 OB/OC的比例在骨質(zhì)疏松的發(fā)病過程中起作用。GC對骨組織的直接作用主要通過抑制骨形成與促進(jìn)骨吸收來完成，GC主要是直接作用于 OB、OC和骨細(xì)胞，降低 OB的生成促進(jìn) OB和骨細(xì)胞的凋亡，以及延長 OC的壽命；GC還可損傷骨 代謝，通過直接作用于甲狀腺來抑制腸道鈣的吸收及腎小管 對鈣的重吸收（增加尿鈣排泄），誘導(dǎo)OC增加骨吸收導(dǎo)致骨鈣釋放，最終引起糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松。OPG/RANKL/RANK與OB、OC的關(guān)系及其在骨質(zhì)疏松發(fā)病中 的作用骨吸收超過了骨形成作用，易導(dǎo)致骨質(zhì)

10、破壞或骨質(zhì)疏松， OC數(shù)量增多、OB/OC比例失調(diào)、骨吸收能力增強(qiáng)是這種疾 病的重要特征。OC的主要作用就是通過它的皺褶緣來進(jìn)行骨 的吸收，OC形成增多會引發(fā)嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松，且OC表達(dá)的組織蛋白酶K （組織蛋白酶K抑制劑作為新型的抗吸收藥物 已進(jìn)入臨床試驗階段）又能下調(diào)OB中RANKL的表達(dá)?，F(xiàn)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)很多的對 OC的功能調(diào)節(jié)起重要作用的細(xì)胞因子，其 中OPG /RANK / RANKL系統(tǒng)對 OC的成熟、分化及功能起重要 的作用，可直接或通過調(diào)節(jié) RANKL或 OPG的表達(dá)間接誘導(dǎo) OC的形成。王建忠等通過建立大鼠模型試驗證明，長期應(yīng)用GC會導(dǎo)致骨組織中 OPG表達(dá)下降和RANKL表達(dá)增高，

11、王建 忠、王坤正等通過研究發(fā)現(xiàn)，長期應(yīng)用GC導(dǎo)致大鼠股骨頭骨組織中OPG mRNA表達(dá)下降及 RANKL mRNA表達(dá)升高，提 示糖皮質(zhì)激素可能通過下調(diào) OPG/RANKL比值來促進(jìn)OC形成 及增強(qiáng)其活性，促進(jìn)骨組織的吸收，導(dǎo)致激素性骨質(zhì)疏松以 及股骨頭壞死。另外骨吸收與骨形成的過程中骨重建單位(bone remodeling unit ， BRU)起重要作用，OC與 BRU聯(lián)系 緊密，大量膠原蛋白在骨形成過程中隨膠原蛋白裝配后在骨 吸收中被OC釋放并活化，參與正?；虿±頎顟B(tài)下的骨吸收 過程。骨組織中含量最多的細(xì)胞是骨細(xì)胞， GC可引起骨細(xì) 胞大量凋亡。GC還可抑制OB增殖，Eijken等發(fā)現(xiàn)

12、激素對 OB 的影響是雙向性的， 呈現(xiàn)明顯的濃度依賴性， 低濃度激 素可輕度刺激 OB的增殖，而高濃度則抑制其增殖；GC還會引起骨量的改變；激素對神經(jīng)系統(tǒng)有毒性作用而受損的神經(jīng) 最終導(dǎo)致破壞性骨疾病。總之，GC誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松癥(glucocorticoid induced osteoporosis， GIOP)被認(rèn)為是一種最嚴(yán)重的災(zāi)難性不良反 應(yīng)，以骨量減少、骨的微觀結(jié)構(gòu)退化為特征，致使骨的脆性 增加，而骨質(zhì)及骨的形成，在任何時期都是依靠OC的骨質(zhì)吸收和OB的骨形成之間的平衡骨重建來實現(xiàn)的。長期或大 劑量的GC可導(dǎo)致OPG表達(dá)下降和RANKL表達(dá)增高來引起 OPG/RANKL比例與比值的變化，

13、而OPG/RANKL/RANK系統(tǒng)正 是通過影響 OPG與RANKL的表達(dá)對 0B與0C的分化、發(fā)育與成熟以及兩者之間的相互影響起調(diào)節(jié)作用，調(diào)節(jié)OB/OC比例，影響破骨性骨吸收的效果，影響骨吸收與骨形成的生理 平衡，在骨質(zhì)疏松的發(fā)病過程中起關(guān)鍵性作用?？偨Y(jié)與展望GC由于其強(qiáng)大的抗炎和免疫抑制作用而被廣泛應(yīng)用于 多種疾病，其誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松也是主要副作用之一。GC能促進(jìn)0C生成和抑制 OPG產(chǎn)生、調(diào)節(jié) OPG/RANKL/RANK降低 OB的生成、促進(jìn)0B和骨細(xì)胞的凋亡，調(diào)節(jié)OB/OC比率；人 體中RANKL/RANK與 RANKL/OPG的比例在常態(tài)下保持動態(tài)平 衡，一旦失衡則會導(dǎo)致骨代謝紊亂，OPG/RANKL/RANK系統(tǒng)通過影響OPG與RANKL的表達(dá)，調(diào)節(jié)骨細(xì)胞尤其是0B與OC的發(fā)育、分化與成熟，調(diào)節(jié)兩者比例及相互作用，影響骨吸收與骨形成的生理平衡，在骨質(zhì)疏松的發(fā)病過程中起關(guān)鍵 性作用。因而在糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松中GC與OPG/RANKL/RANK系統(tǒng)以O(shè)B、OC為橋梁緊密聯(lián)系起來，加 強(qiáng)對該系統(tǒng)的研究，通過不同層面及學(xué)科探討糖皮質(zhì)激素性 骨質(zhì)疏松的發(fā)病機(jī)制及 OPG/RANKL/RANK的作用機(jī)理，相信 會為今后的臨床