醫(yī)學免疫學第15章固有免疫

1、授課教師：楊敬寧授課教師：楊敬寧innate immunity教教 學學 目目 的的 要要 求求 掌握 固有免疫應答的概念、特點和組分； 固有免 疫應答的生物學意義。熟悉 固有免疫應答的識別機制。了解 固有免疫應答的作用時相。免疫應答固有免疫獲得性免疫(特異性免疫)(非特異性免疫)抗原異物機體 刺激產生清除教教 學學 內內 容容 第一節(jié) 參與固有免疫的組分及其效應機制第二節(jié) 固有免疫的識別機制第三節(jié) 固有免疫的生物學意義固有免疫的概述固有免疫的概述 固有免疫（innate immunity） 是生物體在長期種系發(fā)育過程中逐漸形成的,生而具有的一系列防御機制,其作用迅速、廣泛而無特異性，亦稱天然

2、免疫或非特異性免疫。固有免疫的特點及意義n特點特點*出出生生時具有，遺傳決定時具有，遺傳決定*作用出現(xiàn)作用出現(xiàn)早早*非特異作用，作用范圍非特異作用，作用范圍廣廣*無無免疫記憶性免疫記憶性n意義意義構成抗感染構成抗感染第一第一道防線，道防線，并參與特異性免疫應答的啟動、效應和調節(jié)。并參與特異性免疫應答的啟動、效應和調節(jié)。第一節(jié)第一節(jié) 參與固有免疫的組分及其效應機制參與固有免疫的組分及其效應機制（一）、屏障結構1 1、皮膚粘膜屏障、皮膚粘膜屏障 2 2、內部屏障、內部屏障 物理屏障作用化學屏障作用生物學屏障作用血-腦屏障血-胎屏障機械阻擋作用分泌物的化學殺抑菌作用正常菌群的競爭抑制作用保護中樞神經

3、系統(tǒng)保護胎兒免受感染血-胸腺屏障保護胸腺免受干擾血-腦屏障 血-胎屏障 血流腦脊液神經細胞星形膠質細胞營養(yǎng)物質腦毛細血管絨毛膜滋養(yǎng)層子宮內膜營養(yǎng)物質胎兒血母體血 血-腦屏障由軟腦膜、脈絡叢的腦毛細血管壁和包在壁外的星形膠質細胞形成的膠質膜所組成。 血-胎屏障由母體子宮內膜的底蛻膜和胎兒的絨毛膜滋養(yǎng)層細胞所構成。血-胸腺屏障n由下列結構組成： 1.連續(xù)毛細血管，其內皮細胞間完整的緊密連接；2.內皮周圍連續(xù)的基膜；3.血管周隙，內含巨噬細胞； 4.上皮基膜；5.一層連續(xù)的胸腺上皮細胞。n作用： 血液內一般抗原物質和藥物不易透過此屏血液內一般抗原物質和藥物不易透過此屏障，這對維持胸腺內環(huán)境的穩(wěn)定、保

4、證胸障，這對維持胸腺內環(huán)境的穩(wěn)定、保證胸腺細胞的正常發(fā)育起著及其重要的作用。腺細胞的正常發(fā)育起著及其重要的作用。 （二）、參與固有免疫的效應分子（二）、參與固有免疫的效應分子防御素防御素（defensindefensin）補體系統(tǒng)補體系統(tǒng)細胞因子細胞因子溶菌酶溶菌酶其他效應因子其他效應因子非特異性效應的多肽，人中有-防御素-防御素；作用為殺傷細菌、真菌和有包膜的病毒。經典途徑、旁路途徑、MBL途徑趨化作用、殺傷病毒及腫瘤細胞水解細菌、激活補體、促M吞噬氧自由基、一氧化氮、C反應蛋白（三）、參與固有免疫的效應細胞（三）、參與固有免疫的效應細胞吞噬細胞吞噬細胞NKNK細胞細胞T T細胞細胞B1-B

5、B1-B細胞細胞肥大細胞肥大細胞NK1.1NK1.1+ +T T細胞細胞上皮細胞上皮細胞吞噬細胞吞噬細胞吞噬細胞吞噬細胞單核吞噬單核吞噬細胞系統(tǒng)細胞系統(tǒng)（MPSMPS）中性粒細胞中性粒細胞單核細胞單核細胞巨噬細胞巨噬細胞骨骨 髓髓血血 液液 組組 織織多能干細胞多能干細胞髓樣干細胞髓樣干細胞單核干細胞單核干細胞前單核細胞前單核細胞單核細胞單核細胞單核細胞單核細胞巨噬細胞巨噬細胞 單核吞噬細胞系統(tǒng)細胞的分化和分布單核吞噬細胞系統(tǒng)細胞的分化和分布結締組織：組織細胞結締組織：組織細胞 肺：肺泡巨噬細胞肺：肺泡巨噬細胞 肝：枯否細胞肝：枯否細胞 脾與淋巴結：游走與固定巨脾與淋巴結：游走與固定巨 噬細胞

6、噬細胞漿膜腔：胸、腹腔巨噬細胞漿膜腔：胸、腹腔巨噬細胞 神經組織：小膠質細胞神經組織：小膠質細胞 骨：破骨細胞骨：破骨細胞 關節(jié)：滑膜關節(jié)：滑膜A型細胞型細胞 機制：其表面成份對病原體所表達機制：其表面成份對病原體所表達“非己非己”成分的泛特異性識別與結合。成分的泛特異性識別與結合。 受體有受體有: :巖藻糖受體巖藻糖受體/ /甘露醇糖受體甘露醇糖受體/ /磷脂受磷脂受體體,CR3/CR4/CD14,C3b,CR3/CR4/CD14,C3b受體受體,FcR,FcR受體受體,Toll,Toll樣受體樣受體吞噬殺菌的過程吞噬殺菌的過程2、識別和吞入識別和吞入 3、殺傷和降解殺傷和降解吞噬細吞噬細胞

7、的殺胞的殺菌系統(tǒng)菌系統(tǒng)氧依賴系統(tǒng)氧依賴系統(tǒng)氧非依賴系統(tǒng)氧非依賴系統(tǒng)反應性氧中間產物反應性氧中間產物ROIsROIs反應性氮中間產物反應性氮中間產物RNIsRNIs酸性酸性PH,PH,溶菌酶溶菌酶, ,乳乳鐵蛋白鐵蛋白, ,陽離子蛋白陽離子蛋白, ,彈性蛋白酶彈性蛋白酶 4、處理和提呈處理和提呈 1、募集和遷移募集和遷移NK細胞細胞效應機制效應機制: :抗病抗病毒、抗腫瘤毒、抗腫瘤（1 1）胞毒效應：）胞毒效應：ADCC, ADCC, 穿孔素穿孔素和顆粒酶和顆粒酶（2 2）分泌細胞）分泌細胞因子：因子：IFN-IFN-g g增增強其胞毒作用，強其胞毒作用，誘導誘導MM活化。活化。靶細胞靶細胞NK

8、細胞細胞ADCCgdgdT細胞細胞n分布：黏膜、上皮、外周血分布：黏膜、上皮、外周血n抗原識別受體多樣性較少，應答較局限抗原識別受體多樣性較少，應答較局限n以非以非MHCMHC的限制性方式識別完整的多肽抗原，的限制性方式識別完整的多肽抗原，還可識別還可識別CD1CD1遞呈的非多肽抗原遞呈的非多肽抗原n參與體表皮膚黏膜的免疫防御功能，為抗胞參與體表皮膚黏膜的免疫防御功能，為抗胞內菌和病毒感染的第一道防線內菌和病毒感染的第一道防線B-1細胞細胞(CD5+)n分布：腹腔、胸腔、腸壁固有層分布：腹腔、胸腔、腸壁固有層n抗原識別受體多樣性較少，主要抗原識別受體多樣性較少，主要針對針對TI2TI2抗原抗原

9、, ,產生產生IgMIgMn主要承擔腹腔、胸腔等體腔部位主要承擔腹腔、胸腔等體腔部位的非特異性免疫防御功能的非特異性免疫防御功能n 分布：鄰近血管、分布：鄰近血管、神經、和腺體，易神經、和腺體，易遭遇入侵的病原體遭遇入侵的病原體 n 在在LPSLPS、C3aC3a、C5aC5a作用下作用下釋放生物釋放生物活性介質活性介質發(fā)揮趨發(fā)揮趨化、激活補體和致化、激活補體和致炎效應炎效應n注意：注意：蜂毒、造影劑、萬蜂毒、造影劑、萬古霉素等可使其脫古霉素等可使其脫顆粒，引起類過敏顆粒，引起類過敏反應反應肥大細胞肥大細胞n表面標志：表面標志：NK1.1，TCR/CD3n定居肝臟、骨髓定居肝臟、骨髓n抗原識別

10、譜較窄，主要針對抗原識別譜較窄，主要針對CD1 1分子所分子所遞呈的脂類和糖脂類抗原遞呈的脂類和糖脂類抗原n殺傷靶細胞的機制與殺傷靶細胞的機制與CTLCTL類似類似 NK細胞細胞第二節(jié)第二節(jié) 固有免疫的識別機制固有免疫的識別機制（一）（一）固有免疫的識別機制固有免疫的識別機制（二）固有免疫的（二）固有免疫的應答特點應答特點固有免疫的識別方式固有免疫的識別方式- -模式識別模式識別通過通過PRRPRR識別識別PAMPPAMP模式識別受體 （pattern recognition receptor，PRR）病原相關分子模式 pathogen association molecular patter

11、n，PAMP）（一）（一）固有免疫的識別機制固有免疫的識別機制病原相關分子模式病原相關分子模式pathogen association molecular pattern，PAMP PAMP：一類或一群特定的微生物病原體（及其產物）共有的某些非特異性、高度保守的分子結構，其可別非特異性免疫細胞所識別。1、通常為病原微生物所特有 2、為微生物生存和致病性所必需 3、宿主泛特異性識別的分子基礎 PAMP的特征有：的特征有：模式識別受體模式識別受體（pattern recognition receptor，PRR） PRR是一類主要表達在天然免疫細胞表 面或體液中、非克隆性分布、可識別一種或多種PA

12、MP的識別分子。 PRR PRR的特征有：的特征有：1、較少多樣性2、非克隆性表達3、介導快速的生物學反應PRR膜型膜型分泌型分泌型Toll樣受體（樣受體（TLR）甘露糖受體（甘露糖受體（MR）清道夫受體（清道夫受體（SR）MBLC-反應蛋白反應蛋白脂多糖結合蛋白脂多糖結合蛋白肽聚糖肽聚糖磷壁酸磷壁酸脂蛋白脂蛋白酵母多糖酵母多糖LPS雙鏈雙鏈RNA非甲基化非甲基化CpG甘露糖殘基甘露糖殘基HSP磷脂酰絲氨酸磷脂酰絲氨酸PAMP幾類重要的幾類重要的PRRPRR 3、Toll樣受體（TLR）2、巨噬細胞表面的PRR 1、甘露聚糖結合凝集素（MBL）激活補體或發(fā)揮調理作用巨噬細胞表面的PRR又稱為內

13、吞型PRR，包括：1 .甘露糖受體2. 清道夫受體（SR，scavenger receptor ） 識別：識別：乙?；兔芏戎鞍准耙阴；兔芏戎鞍准癓PS，磷壁酸等陰離子聚，磷壁酸等陰離子聚合體，也可識別由細胞膜內側翻轉到膜外的磷脂酰絲合體，也可識別由細胞膜內側翻轉到膜外的磷脂酰絲氨酸。氨酸。 功能：它們參與對病原體的識別和清除，同時也對喪功能：它們參與對病原體的識別和清除，同時也對喪失失唾液酸唾液酸的衰老紅細胞和凋亡細胞的清除的衰老紅細胞和凋亡細胞的清除3.CD14 ：識別LPS/LBP復合物 Toll樣受體（TLR）n類型：n所致效應為： 1.介導吞噬細胞黏附和調理 2.激活APC，促

14、進其成熟，參與特異性免疫應答的啟動 3.活化炎癥相關基因表達，與炎癥性相關疾病有關MD2MD2肽聚糖、磷壁酸（G+）細菌脂多糖LPS（鉤端螺旋體）分枝桿菌細胞壁組分酵母多糖（酵母菌）LPS（G- -）磷壁酸（G+）RSV F蛋白dsDNA鞭毛蛋白非甲基化CpGDNATLR6TLR6TLR2TLR2TLR1TLR1CD14CD14TLR3TLR3TLR5TLR5TLR9TLR9各種各種TLRTLR及其相應配體及其相應配體TLR4TLR4識別特點n非特異性或泛特異性非特異性或泛特異性n模式識別模式識別n識別受體分布廣泛識別受體分布廣泛第二節(jié)第二節(jié) 固有免疫的識別機制固有免疫的識別機制（一）（一）固

15、有免疫的識別機制固有免疫的識別機制（二）固有免疫的（二）固有免疫的應答特點應答特點固有免疫應答的作用時相固有免疫應答的作用時相瞬時固有免疫應答階段瞬時固有免疫應答階段早期固有免疫應答階段早期固有免疫應答階段適應性免疫應答誘導階段適應性免疫應答誘導階段04h4 96h96以后以后屏障、補體、吞噬細胞、細胞因子，菌少則愈屏障、補體、吞噬細胞、細胞因子，菌少則愈炎癥加強、發(fā)熱、急性期反應、炎癥加強、發(fā)熱、急性期反應、B1、 gdgdT、NKTM 、DC激活（提呈抗原、表達協(xié)同刺激激活（提呈抗原、表達協(xié)同刺激分子）、遷入外周免疫器官分子）、遷入外周免疫器官固有免疫的應答特點a.a.PRRPRR識別識別

16、PAMPPAMP，具有非特異性與，具有非特異性與泛泛特異性特異性b.b.無無cloneclone性擴增性擴增c.c.迅速產生效應迅速產生效應d.d.維持時間短、無免疫記憶維持時間短、無免疫記憶非特異性免疫非特異性免疫v出生時具有出生時具有v在免疫的早期起作用在免疫的早期起作用v非特異作用，抗原識別非特異作用，抗原識別譜較廣；不經克隆擴增譜較廣；不經克隆擴增和分化即可發(fā)揮作用和分化即可發(fā)揮作用v不產生免疫記憶，作用不產生免疫記憶，作用時間短時間短v參與細胞：粘膜和上皮參與細胞：粘膜和上皮細胞、吞噬細胞、細胞、吞噬細胞、NKNK細細胞、胞、 TT細胞、細胞、B-1BB-1B細胞細胞v后天獲得后天獲

17、得v感染后感染后4-54-5天后才生成天后才生成效應細胞效應細胞v特異性作用，抗原識別特異性作用，抗原識別專一；經克隆擴增和分專一；經克隆擴增和分化成為效應細胞，發(fā)揮化成為效應細胞，發(fā)揮免疫效應免疫效應v有免疫記憶，作用時間有免疫記憶，作用時間長長v參與細胞：參與細胞：TT細胞、細胞、B-2B-2細胞細胞特異性免疫特異性免疫第三節(jié)第三節(jié) 天然免疫的生物學意義天然免疫的生物學意義n抗感染抗感染第一第一道防線道防線n抗腫瘤抗腫瘤n參與維持機體自穩(wěn)參與維持機體自穩(wěn)n參與參與特異性免疫應答的啟動、效應和調節(jié)特異性免疫應答的啟動、效應和調節(jié)n參與免疫病理：參與免疫病理：腫瘤、移植排斥、炎性疾病腫瘤、移植

18、排斥、炎性疾病 固有免疫參與適應性免疫應答固有免疫參與適應性免疫應答（一）、參與并調控特異性免疫應答的啟動（一）、參與并調控特異性免疫應答的啟動（二）、參與特異性免疫應答的效應階段（二）、參與特異性免疫應答的效應階段（三）、（三）、固有免疫影響特異性免疫應答的強度、類型固有免疫影響特異性免疫應答的強度、類型（四）、天然免疫影響（四）、天然免疫影響B(tài) B細胞記憶、陰性選擇細胞記憶、陰性選擇 和自身耐受和自身耐受n提供提供T T細胞第一活化信號：細胞第一活化信號： n提供提供T T細胞第二活化信號：細胞第二活化信號：n誘導細胞因子表達：誘導細胞因子表達：參與特異性免疫應答的效應階段參與特異性免疫應答的效應階段如巨噬細胞、補體等如巨噬細胞、補體等 天然免疫影響特異性免疫應答強度天然免疫影響特異性免疫應答強度 * * 抗原被補體活化片段抗原被補體活化片段C3dC3d包被包被 同時與同時與BCRBCR和和CD21CD21（CR2) CR2) 結合結合 B B細胞對抗