變更直接接觸藥品的包裝材料或者容器技術(shù)審評資料技術(shù)要求

1、變更直接接觸藥品的包裝材料或者容器技術(shù)審評資料技術(shù)要求1. 目的進(jìn)一步提升我省藥品研發(fā)整體水平，規(guī)范申請人對變更 直接接觸藥品的包裝材料或者容器補(bǔ)充申請申報資料的撰 寫，提高申報質(zhì)量。2. 適用范圍適用于藥品注冊管理辦法的“藥品補(bǔ)充申請注冊事 項及申報資料要求”第 21 項：變更直接接觸藥品的包裝材 料和容器（除進(jìn)口藥品、國產(chǎn)注射劑、眼用制劑、氣霧劑、 粉霧劑、噴霧劑及使用新型包材外）注冊申請事項。適用于變更直接接觸藥品的包裝材料或者容器（按照國 家食品藥品監(jiān)督管理總局辦公室關(guān)于加強(qiáng)藥用玻璃包裝注 射劑監(jiān)督管理的通知（食藥監(jiān)辦注 2012132 號）。3. 依據(jù) 藥品注冊管理辦法（國家食品藥品

2、監(jiān)督管理局令第 28 號） 關(guān)于加強(qiáng)藥用玻璃包裝注射劑監(jiān)督管理的通知 （食藥監(jiān) 辦注 2012132 號） 原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則 （中國藥典2010 年版二部附錄 XIX C ） 化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則國 家食品藥品監(jiān)督管理總局通告（ 2015 年第 3 號） 中藥、天然藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則 （國食藥監(jiān)注 2006678 號） 已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 （國食藥監(jiān)注 2008242 號） 已上市中藥變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（國食藥監(jiān)注 2011472 號 ） 藥品包裝材料與藥物相容性試驗(yàn)指導(dǎo)原則 （YBB00142002）4. 申報資料的項目

3、及相關(guān)要求4.1 藥品批準(zhǔn)證明文件及其附件的復(fù)印件包括與申請事項有關(guān)的本品各種批準(zhǔn)文件，如藥品注冊 批件（或藥品再注冊批件） 、補(bǔ)充申請批件、藥品標(biāo)準(zhǔn)頒布 件、藥品標(biāo)準(zhǔn)修訂批件和統(tǒng)一換發(fā)藥品批準(zhǔn)文號的文件等， 附件包括上述批件的附件，應(yīng)當(dāng)包括藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、說明書 備案件等。4.2 證明性文件藥品生藥品生產(chǎn)許可證及其變更記錄頁、營業(yè)執(zhí)照、 產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證證書復(fù)印件。4.3 直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)4.3.1 變更原因并詳細(xì)描述變更的理由和依據(jù)應(yīng)具體描述變更情況及變更原因、說明變更的具體情 況、變更的必要性和合理性，提供擬使用包材在同給藥途徑 /同劑型 /同品種上市產(chǎn)品

4、中已有使用的情況說明或依據(jù)。提 供變更前后包裝材料相關(guān)特性的對比數(shù)據(jù)，說明變更后包材 與原包材具有一致或更好的防止水分 /氧氣滲透能力， 或者具 有更好的避光功能等。變更后產(chǎn)品的穩(wěn)定性不得下降。如果 原包裝具有防止兒童誤打開等特性，變更包裝材料不得改變 此特性 。4.3.2 提供擬使用包材的包材注冊證、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等證明文件所提供的包材注冊證應(yīng)在有效期范圍內(nèi)，并提供包材所 執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)報告書。4.4 藥學(xué)研究資料4.4.1 連續(xù) 3 個批號樣品的檢驗(yàn)報告書需提供變更后連續(xù) 3 個批號樣品的按現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)的檢驗(yàn)報告書4.4.2 穩(wěn)定性研究試驗(yàn)資料 4.4.2.1 樣品信息應(yīng)提供完整的試驗(yàn)

5、用樣品信息，包括品名、規(guī)格、包裝 規(guī)格、批號、批生產(chǎn)量、內(nèi)包裝材料或包裝情況、原料藥來 源、生產(chǎn)時間、 生產(chǎn)者、 生產(chǎn)地點(diǎn)以及主要生產(chǎn)設(shè)備 （名稱、 型號、生產(chǎn)能力范圍）等。試驗(yàn)用樣品原則上要求連續(xù)三批上市生產(chǎn)規(guī)模的藥品。 如果有充分的理由，也可采用中試規(guī)模產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性試 驗(yàn)。4.4.2.2 變更前后包裝材料相關(guān)特性的對比數(shù)據(jù)應(yīng)提供變更前后包裝材料相關(guān)特性的對比數(shù)據(jù)，如水分/ 氧氣滲透能力，避光功能等，以表格等形式列出。4.4.2.3 穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)方法（1）應(yīng)提供穩(wěn)定性研究方案，方案應(yīng)包括穩(wěn)定性考察 條件（注明溫度、濕度范圍，或其他特殊條件） 、考察項目 和考察時間點(diǎn)的設(shè)置情況，試驗(yàn)開始

6、時間、檢驗(yàn)依據(jù)、檢測 分析方法及判定標(biāo)準(zhǔn)。對于以下兩種情形： （1）變更非無菌固體制劑 （如片劑、 膠囊、栓劑等） ，非無菌半固體制劑及液體制劑（如軟膏、 乳膏、洗劑、口服溶液、混懸劑等，其中不得含有機(jī)溶劑） 直接接觸藥品的包裝材料或容器； （2 ）變更非無菌液體或半 固體制劑包裝容器的大小和 / 或形狀，但包裝材料不變且變更 后藥品包裝數(shù)量未發(fā)生變化。以上情形可不進(jìn)行藥物和包裝 材料、容器之間相容性研究。（2）長期試驗(yàn)一般應(yīng)在溫度 25 2 C、相對濕度60% 5%或溫度30 2 C、相對濕度 65% 5%條件下進(jìn)行試驗(yàn)。對于直接接觸藥品包材為半滲透性容器的液體、半固體 制劑，例如低密度聚乙

7、烯藥用滴眼劑瓶、聚丙烯藥用滴眼劑 瓶、口服液體藥用聚丙烯瓶、 口服液體藥用高密度聚乙烯瓶、 口服液體藥用聚丙烯瓶、口服液體藥用聚酯瓶等，其穩(wěn)定性 研究應(yīng)符合 中藥、 天然藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則 、化 學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則和中國 藥典 2010 年版二部中 原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo) 原則等相關(guān)指導(dǎo)原則的要求，即長期試驗(yàn)應(yīng)在溫度252 C、相對濕度 40% 5%，或溫度30 2 C、相對濕度 35% 5%的條件下進(jìn)行， 并考察水分或溶劑等損失情況。長期試 驗(yàn)是在 25 C 2 C /40%RH 5%RH 或是在 30 C 2 C /35%RH 5%RH 條件下進(jìn)行

8、，由研究者自行決定。（3）加速試驗(yàn)一般應(yīng)在 40C2C、 RH75 5條件 下進(jìn)行試驗(yàn)， 在試驗(yàn)期間第 0、 1、 2、 3、 6 個月末取樣檢測。如在25 C2 C /60%RH 5%RH條件下進(jìn)行長期試驗(yàn)，當(dāng)加速試驗(yàn) 6 個月中任何時間點(diǎn)的質(zhì)量發(fā)生了 “顯著變化” ， 則應(yīng)進(jìn)行中間條件試驗(yàn)。中間條件為30 C 2C /65%RH 5%RH ，建議的考察時間為 12 個月，應(yīng)包括所有的考察項 目，檢測至少包括初始和末次的 4 個時間點(diǎn)（如 0、6、9、 12 月）。如長期試驗(yàn)的放置條件為30 C 2 C /65%RH 5%RH ，則無需進(jìn)行中間條件試驗(yàn)。對于直接接觸藥品包材為半滲透性容器的液

9、體、半固體 制劑，例如低密度聚乙烯藥用滴眼劑瓶、聚丙烯藥用滴眼劑 瓶、口服液體藥用聚丙烯瓶、 口服液體藥用高密度聚乙烯瓶、 口服液體藥用聚丙烯瓶、口服液體藥用聚酯瓶等，其穩(wěn)定性 研究應(yīng)符合 中藥、天然藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則 、化 學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則和中國 藥典 2010 年版二部中 原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo) 原則等相關(guān)指導(dǎo)原則的要求，即加速試驗(yàn)應(yīng)在40 C2C /不超過（ NMT ）25%RH 條件下進(jìn)行。如果在 25 C2C /40%RH 5%RH 條件下進(jìn)行長期試驗(yàn)，而在加速放置條件 下 6 個月期間的任何時間點(diǎn)發(fā)生了除失水外的質(zhì)量顯著變 化，則應(yīng)進(jìn)行中

10、間條件試驗(yàn)， 中間條件為 30 C2C /65%RH 5%RH ，建議的考察時間為 12 個月， 應(yīng)包括所有的考察項 目，檢測至少包括初始和末次的 4 個時間點(diǎn)（如 0、6、9、 12月），以評估30 C溫度對質(zhì)量的影響。 如果在加速試驗(yàn)放置條件下，僅失水一項發(fā)生了顯著變化，則不必進(jìn)行中間條件試驗(yàn)；但應(yīng)有數(shù)據(jù)證明制劑在建議的有效期內(nèi)貯藏于25 C/40%RH 條件下無明顯失水。如果以30 C2 C /35%RH 5%RH 為長期試驗(yàn)條件， 則無需進(jìn)行中間條件試驗(yàn)。對采用不可透過性包裝的液體制劑，如合劑、乳劑、注 射液等的穩(wěn)定性研究中可不要求相對濕度。對膏藥、膠劑、軟膏劑、凝膠劑、眼膏劑、栓劑、

11、氣霧 劑等制劑可直接采用 30C2C、RH65 5的條件進(jìn)行 試驗(yàn)。對溫度敏感藥物（需在 4-8 C冷藏保存）的加速試驗(yàn)可 在 25C2C、RH60 5 條件下同法進(jìn)行。 對擬在 -20 C 以下貯藏的制劑，可參考冷凍保存（-20 C5 C）的制劑， 酌情進(jìn)行加速試驗(yàn)。（ 4）考察時間點(diǎn)按中國藥典所附指導(dǎo)原則進(jìn)行設(shè) 置，長期試驗(yàn)時間點(diǎn)一般應(yīng)為 0、3、6、9、12、18、24、 36 個月等，加速試驗(yàn)一般為 0、1、2、3、6 個月等。（ 5）考察項目應(yīng)根據(jù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和中國藥典所附指 導(dǎo)原則設(shè)置。一般應(yīng)選擇在產(chǎn)品保存期間易于變化，并可能 會影響到藥品的質(zhì)量、安全性和有效性的項目，所選取的項 目應(yīng)

12、能較全面、客觀地反映產(chǎn)品的穩(wěn)定性。主要包括物理、 化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)等方面的指標(biāo)，以及穩(wěn)定劑的含量 （如，抗氧劑、抑菌劑）和制劑功能性測試 （如，定量給藥系 統(tǒng)）等。對于微生物學(xué)指標(biāo)（無菌、細(xì)菌內(nèi)毒素、微生物限度 等），可在起始點(diǎn)、終點(diǎn)考察。另外，還應(yīng)根據(jù)高濕或高溫 / 低濕等試驗(yàn)條件，增加吸濕增重或失水等項目。原料藥的考察項目通常包括：性狀（外觀、旋光度或比 旋度等）、酸堿度、溶液的澄清度與顏色、雜質(zhì)（工藝雜質(zhì)、 降解產(chǎn)物等）、對映異構(gòu)體、晶型、粒度、干燥失重/ 水分、含量等。另外，還應(yīng)根據(jù)品種的具體情況，有針對性地設(shè)置 考察項目，如聚合物的黏度、分子量及分子量分布等；無菌 原料藥的細(xì)菌

13、內(nèi)毒素 / 熱原、無菌、可見異物等。制劑的考察項目通常包括：性狀（外觀）、雜質(zhì)（降解 產(chǎn)物等）、水分和含量等。另外，還應(yīng)根據(jù)劑型的特點(diǎn)設(shè)置 能夠反映其質(zhì)量特性的指標(biāo)，如固體口服制劑的溶出度，緩 控釋制劑、腸溶制劑、透皮貼劑的釋放度，吸入制劑的霧滴 （粒）分布，脂質(zhì)體的包封率及泄漏率等。（6）所用分析方法應(yīng)經(jīng)過充分的驗(yàn)證，并能指示制劑 的穩(wěn)定性特征。增加質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以外的考察項目或采用非質(zhì)量 標(biāo)準(zhǔn)的檢測方法，應(yīng)按照藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證指導(dǎo) 原則及中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則要求提供 方法學(xué)驗(yàn)證資料。7）應(yīng)當(dāng)注明穩(wěn)定性試驗(yàn)所用主要儀器設(shè)備（名稱、 型號、生產(chǎn)能力范圍） 、數(shù)據(jù)采集處理所用工作站

14、及版本。 不建議使用 N2000 、Easy3000 等未通過體系認(rèn)證的液相工 作站。（8）應(yīng)當(dāng)注明穩(wěn)定性試驗(yàn)所用對照品的來源、批號、 含量；采用工作對照品的，應(yīng)提供完整的標(biāo)定記錄。（9）應(yīng)當(dāng)注明穩(wěn)定性試驗(yàn)是否按照藥品上市注冊時批 準(zhǔn)的穩(wěn)定性試驗(yàn)方案進(jìn)行，如不一致，如檢查項目和實(shí)驗(yàn)方 法發(fā)生變化，需按照藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)變化等有關(guān)技術(shù)要求進(jìn)行 相應(yīng)的研究工作。4.4.2.4 藥物和包裝材料、容器之間相容性研究對于以下情形： （ 1 ）對于無菌制劑，任何可能影響到產(chǎn) 品無菌性能的改變及其他質(zhì)控指標(biāo)的改變，例如：將玻璃安 瓿變更為帶有丁基膠塞的玻璃瓶；從其他包裝系統(tǒng)變更為預(yù) 填充系統(tǒng)；從單劑量包裝變更為

15、多劑量包裝；包裝容器的大 小和形狀發(fā)生改變等； （2 ）去除具有遮光、防潮等作用的功 能性外包裝。（3）包裝系統(tǒng)中附帶的給藥裝置或者給藥系統(tǒng) 中可能影響到產(chǎn)品給藥劑量準(zhǔn)確性的裝置部分發(fā)生變化，例 如吸入劑、氣霧劑中的閥門系統(tǒng)。 （4 ）變更后包裝材料在已 上市的同劑型、同給藥途徑產(chǎn)品中未曾使用過，如新批準(zhǔn)的 包裝材料，以及外用軟膏制劑已批準(zhǔn)的聚合物材料，在眼用 軟膏制劑中未曾使用過等。 （ 5）除 4.4.2.3 中提及的兩種情 形之外的直接接觸藥品的包裝材料改變，如口服制劑由瓶裝 改為泡罩包裝， 大輸液由玻璃瓶包裝改為聚乙烯輸液瓶 / 輸液 袋等，以上情形在穩(wěn)定性研究中，除根據(jù)藥品特點(diǎn)進(jìn)行的

16、各 項檢查外，還需關(guān)注藥物和包裝材料、容器之間是否可能存 在相互作用，如包材中是否有成份滲出或遷移至產(chǎn)品內(nèi)，或 者產(chǎn)品是否存在重量減少的情況等，并有針對性地開展相應(yīng) 的研究工作證明這種相互作用對藥品質(zhì)量、安全性的影響。 具體研究按照已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 、 已上市中藥變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則和藥品包裝材料與 藥物相容性試驗(yàn)指導(dǎo)原則 （ YBB00142002 ）等相關(guān)指導(dǎo)原 則開展研究。4.4.2.5 提供穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果以數(shù)據(jù)匯總表形式提供穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果。一般應(yīng)提供變 更前后 6 個月加速和 12 個月以上長期的穩(wěn)定性對比數(shù)據(jù)。 匯總表應(yīng)包括批號、規(guī)格、考察時間（包括具體試驗(yàn)日期）

17、 、 考察項目及限度要求、考察結(jié)果（有具體測試數(shù)值的項目應(yīng) 提供具體數(shù)值，不能以符合規(guī)定描述）及與 0 月檢測結(jié)果進(jìn) 行比較的變化率等信息。同時，應(yīng)與原包裝產(chǎn)品的穩(wěn)定性情 況進(jìn)行比較。4.4.2.6 提供穩(wěn)定性研究實(shí)驗(yàn)圖譜需目視檢查的項目（如薄層色譜、顯微鑒別等）應(yīng)提供 相應(yīng)的彩色照片，照片應(yīng)按試驗(yàn)時間整理，注明試驗(yàn)條件、 試驗(yàn)日期、樣品編號等信息，并由實(shí)驗(yàn)操作者簽名確認(rèn)，并 由質(zhì)量負(fù)責(zé)人簽名復(fù)核。IR、UV、HPLC、GC 等需提供原始實(shí)驗(yàn)圖譜的復(fù)印件， 根據(jù)考察項目、批號等按試驗(yàn)時間順序分類整理、編號，并 建立圖譜索引目錄，說明圖譜的試驗(yàn)內(nèi)容。圖譜上應(yīng)有帶存 盤路徑的原始數(shù)據(jù)文件名、數(shù)據(jù)采

18、集時間、全部色譜峰的參 數(shù)（保留時間、峰高、峰面積、定量結(jié)果、積分標(biāo)記線、理 論塔板數(shù)、拖尾因子、分離度等）等詳細(xì)試驗(yàn)信息，并由實(shí) 驗(yàn)操作者簽名確認(rèn)，并由質(zhì)量負(fù)責(zé)人簽名復(fù)核。有關(guān)物質(zhì)圖 譜應(yīng)按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的比例打印。4.4.2.7 穩(wěn)定性研究結(jié)果評價對試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析評價并得出初步的結(jié)論。比如采用 圖表進(jìn)行趨勢分析，判斷各考察時間點(diǎn)的所有項目是否全部 合格，各考察項目隨時間的變化情況及趨勢，是否有變化異 常的數(shù)據(jù)及引起變化的原因，如果穩(wěn)定性數(shù)據(jù)表明試驗(yàn)樣品 的降解與批次間的變異均非常小，從數(shù)據(jù)上即可明顯看出所 申請的有效期是合理的，此時通常不必進(jìn)行正式的統(tǒng)計分 析，只需陳述省略統(tǒng)計分析的理由即可。如果穩(wěn)定性數(shù)據(jù)顯 示試驗(yàn)樣品有降解趨勢，且批次間有一定的變異，則應(yīng)通過 統(tǒng)計分析的方法進(jìn)行分析。4.4.3 變更直接接觸藥品的包裝材料或者容器（按照國家食品藥品監(jiān) 督管理總局辦公室關(guān)于加強(qiáng)藥用玻璃包裝注射劑監(jiān)督管理的通知 （食 藥監(jiān)辦注 2012132 號）的補(bǔ)充申請此類申請除了按照以上申報資料要求外，根據(jù)關(guān)于加 強(qiáng)藥用玻璃包裝注射劑