重復(fù)測量資料的統(tǒng)計分析方法

1、重復(fù)測量資料的統(tǒng)計分析方法在臨床醫(yī)學(xué)研究中， 一些干預(yù)研究和縱向研究都經(jīng)常會涉及到同一研究對象的多次觀察， 而同一個對象的多次觀察的記錄資料稱為重復(fù)測量的資料。由于同一對象不同時間點(diǎn)的觀察往往存在相關(guān)的問題，也就是存在不獨(dú)立性的問題，而大多數(shù)的醫(yī)學(xué)統(tǒng)計方法都要求資料是獨(dú)立，所以這些資料的統(tǒng)計分析需要比較特殊的統(tǒng)計方法進(jìn)行分析。本節(jié)將先舉例介紹常見的重復(fù)測量資料，并介紹相應(yīng)的重復(fù)測量資料的統(tǒng)計分析方法。一、單個樣本的重復(fù)測量資料例 1 為了考察某藥物減肥的作用，現(xiàn)考察 5 個身高為 160cm、服用該藥的女性肥胖者， 療程為 3 個月，這 5 名女性肥胖者在服用該藥前后的體重測量值 (kg)如下

2、：肥胖者編號12345服藥前體重5052495546Y0i服藥后體重4851495245Y1i這是一組觀察對象的資料， 每個觀察對象有兩個時間點(diǎn)的測量資料，因此這是最簡單的重復(fù)觀察測量資料 (也可以認(rèn)為配對設(shè)計的資料)。由于各個觀察對象在服藥前的體重不全相同，所以其體重含有服藥前的體重個體變異成分， 而在服藥后，各個觀察對象的體重下降幅度也不全相同， 故存在體重下降幅度的個體變異成分， 因此觀察對象在服藥后的體重中不僅含有體重下降幅度的個體變異成分， 而且還含有服藥前的體重個體變異成分， 故服藥前后的體重資料不獨(dú)立。 對于這種不獨(dú)立資料的統(tǒng)計分析一般采用變異成分的分解或消除某一個體變異成分的方

3、法進(jìn)行統(tǒng)計處理的。如配對t 檢驗(yàn)和符號秩檢驗(yàn)就是采用服藥前后資料相減作為統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)，因而消除了服藥前體重的個體變異，使進(jìn)入統(tǒng)計分析的資料僅含有體重下降幅度的個體變異，但這種消除某種不獨(dú)立的變異成分的統(tǒng)計方法無法對比較復(fù)雜的重復(fù)測量資料進(jìn)行統(tǒng)計分析。因而本節(jié)將借助統(tǒng)計軟件Stata，介紹應(yīng)用混合模型（ Mixed Model ）對重復(fù)測量資料進(jìn)行統(tǒng)計分析。設(shè)觀察對象體重的總體均數(shù)為0，服藥后體重總體均數(shù)為1，即服藥前后的體重改變量的總體均數(shù)為10。若 0 說明服藥前后的體重平均變化為 0，即無療效；若0，說明服藥后的平均體重高于服藥前的平均體重，即該藥對減肥有不利的作用。針對本例服藥前后的體重

4、總體均數(shù)的變化關(guān)系， 引入自變量t，建立下列服藥前后的體重總體均數(shù)表達(dá)式（即混合模型的確定性部分表達(dá)式）。0t(12-1)t=0時，為服藥前的體重總體均數(shù)0；t=1時，為服藥后的體重總體均數(shù)1。應(yīng)用混合模型可以對本例資料進(jìn)行統(tǒng)計分析，其中和0 的參數(shù)估計一般采用限制的最大似然法，然而計算相當(dāng)復(fù)雜，故我們將借助 Stata 軟件對上述資料用混合模型進(jìn)行統(tǒng)計分析，相應(yīng)的 Stata軟件的數(shù)據(jù)格式如下。tyno0501052204930554046514811512149315241455其中 y 為體重測量值， t 為服藥時間的自變量， no 為觀察對象的編號，相應(yīng)的 Stata操作命令如下：Ra

5、ndom-effects GLSregressionNumberof obs= 10Group variable (i) : noNumber ofgroups=5R-sq: within= 0.6533Obs pergroup: min =2between=.avg =2.0overall=0.0612max =2Random effects u_i GaussianWald chi2(1)= 7.54corr(u_i, X)= 0 (assumed)Prob chi2= 0.0060-y|Coef.Std.Err.95% Conf. Interval-+-t|-1.4.509902-2.3

6、99389-.4006105_cons|50.41.37113147.7126353.08737-+-sigma_u | 2.9580399sigma_e | .80622577rho| .93085106(fractionof-zP|z|-2.750.00636.760.000variancedue to u_i)估計值為1.4，0 估計值為50.4，而1 的估計值50.41.449。H0：0即無減肥療效H1：0即服藥前后的人群平均體重不同0.05相應(yīng)的P 值 0.006，因此服藥前后平均體重的差異有統(tǒng)計學(xué)意義，故可以認(rèn)為該藥物有減肥療效。例 2為了考察某藥物在療程為6 個月中的持續(xù)減肥作用

7、，現(xiàn)考察 5 個服用該藥的女性肥胖者并且身高為162cm 的，這 5 名女性肥胖者在服用該藥前、服藥 3 個月和服藥 6 個月的體重測量值 (kg)如下：肥胖者編號服藥3 個月6 個月前14846422535147352524845251485535249這是一組觀察對象的多個測量時間點(diǎn)的重復(fù)觀察測量資料，因此同一對象的不同觀察時間點(diǎn)的觀察資料是相關(guān)的。(也可以視為配伍區(qū)組設(shè)計的觀察資料，用隨機(jī)區(qū)組設(shè)計的方差分析或Friedman 秩檢驗(yàn)的統(tǒng)計方法檢驗(yàn)該藥物的減肥作用)，因此可用混合模型進(jìn)行統(tǒng)計分析。設(shè)觀察對象在服藥前的體重總體均數(shù)為0、服藥3 個月時的體重總體均數(shù)0+1，服藥6 個月時的體重

8、總體均數(shù)為0+2，即：1 為服藥3 個月時的體重平均改變量，2 為服藥6 個月時的體重平均改變量。針對本例服藥前后的體重總體均數(shù)的變化關(guān)系，引入自變量 t1 和 t2，建立下列服藥前后的體重總體均數(shù)表達(dá)式01t12t2(12-2)若 t1=t2=0 時，為服藥前的體重總體均數(shù)0；t1=1，t2=0 時，為服藥 3 個月時的體重總體均數(shù)0+ 1。若10，說明服藥 3個月時的服藥人群平均體重低于服藥前的平均體重，即該減肥藥有效，反之無療效； t1=0，t2=1 時，為服藥 6 個月時的體重總體均數(shù)0+2，而20 同樣反映該減肥藥有效或無效。 若2 chi2= 0.0000-y|Coef.Std.E

9、rr.zP|z|95% Conf. Interval-+-t1|-1.2.3829708-3.130.002-1.950609-.4493909t2|-4.8.3829708-12.530.000-5.550609-4.049391_cons|51.61.10453646.720.00049.4351553.76485-+-sigma_u | 2.394438sigma_e | .60553007rho|.93989071 (fractionofvariance due tou_i)-3 個月時的體重與6 個月時的體重比較的Stata 命令和輸出結(jié)果如下：testt1=t2（H0：21）( 1

10、) t1 - t2 = 0.0chi2( 1) =88.36Prob chi2 =0.00001 估計值為 1.2(kg)，2 估計值為 4.8(kg)，服藥前體重總體均數(shù)0 的估計值為51.6(kg)；服藥 3 個月時的體重總體均數(shù)0 1 的估計值為 51.61.250.4(kg)；服藥 6 個月時的體重總體均數(shù) 0 2 的估計值為 51.64.846.8(kg)。H0：10即服藥 3 個月時減肥無效H1：0即服藥 3 個月時與服藥前的人群平均體重不同0.05相應(yīng)的P 值 0.002，因此差異有統(tǒng)計學(xué)意義，故可以認(rèn)為該藥物在服藥 3 個月時有減肥療效。H0：20即服藥 6 個月時減肥無效H1

11、：20即服藥 6 個月時與服藥前的人群平均體重不同0.05相應(yīng)的 P 值0.001，因此差異有統(tǒng)計學(xué)意義，故可以認(rèn)為該藥物在服藥 6 個月時有減肥療效。H0：21H1：21不同即從服藥 3 個月至 6 個月時，沒有繼續(xù)減肥即服藥 6 個月時與服藥 3 個月的人群平均體重0.05相應(yīng)的 P 值 chi2= 0.0000-y |Coef.Std. Err.zP|z|95% Conf. Interval-+-t1 |-1.81.053565-1.710.088-3.86495.2649502t2 |-81.053565-7.590.000-10.06495-5.93505g |-.41.612452

12、-0.250.804-3.5603472.760347gt1 |.81.4899660.540.591-2.1202813.720281gt2 |4.21.4899662.820.0051.2797197.120281_cons |50.61.14017544.380.00048.365352.8347-+-sigma_u | 1.9300259sigma_e | 1.6658331rho|.57307692(fractionofvariance due to u_i)-由此得到（ 12-6）式中的0 估計值為 50.6 ，1 的估計值為 -1.8 ，2 的估計值為 -8 ，3 的估計值為 -

13、0.4，4 的估計值為 0.8 和 4.2 。兩組各個時間的總體均數(shù)估計如下A 組（ g=0）B 組（ g=1）B 組 A 組兩組差異檢驗(yàn)總總體總體總總體體均數(shù)總體均數(shù)體均數(shù)P 值均估計均數(shù)估計均估計數(shù)值值數(shù)值服藥前050.6050.23-0.40.804(t =0,t2=0)31服藥 3個月0031時48.849.20.40.8043(t 1=1,t2=0)144服藥 6個月0032時42.646.43.80.0183(t =0,t2=1)2515注：表中均數(shù)估計值是參數(shù)估計值和總體均數(shù)參數(shù)表達(dá)式計算所得。如：服藥 3 個月時 A 組的總體均數(shù)估計值 50.6-1.8 48.8 。3 個時間點(diǎn)的兩組平均體重比較的Stata 統(tǒng)計檢驗(yàn)命令和輸出結(jié)果如下設(shè) =0.05服藥前兩組平均體重比較就是檢驗(yàn)H0：3=0，相應(yīng)的P 值=0.804，差別無統(tǒng)計學(xué)意義，故沒有充足證據(jù)推斷兩組在服藥前的體重總體均數(shù)不等。服藥3 個月時的兩組平均體重比較的Stata命令和輸出結(jié)果如下：testggt10（H0：340即服藥3 個月時的兩組體重總體均數(shù)相等）( 1) g + gt1 = 0.0chi2( 1) =Prob