從復黃片的臨床研的究談?wù)勚兴幣R床試驗的設(shè)計與質(zhì)量控制

1、從復黃片的臨床研究談?wù)勚兴幣R床試驗的設(shè)計與質(zhì)量控制（作者：單位：郵編：）作者：陸金根，潘一濱，曹永清，楊巍，張鑫麟【關(guān)鍵詞】，復黃片摘要目的：通過臨床試驗評價復黃片治療內(nèi)痔出血的效果，并 討論其研究設(shè)計與質(zhì)控。方法：144例內(nèi)痔出血病例按雙中心隨機盲 法陽性藥物對照試驗設(shè)計分成 2組。復黃片治療組72例，口服復黃 片4粒/次，3次/d ;痔寧片對照組72例，口服痔寧片4粒/次，3次 /d。治療第3和第7天時觀察患者的癥狀體征等變化，評價其療效。 結(jié)果：治療第3天時，復黃片組總有效率 58.57%,痔寧片組總有效 率27.78%,兩者比較有統(tǒng)計學差異（PV 0.05）。治療第7天時，復 黃片組總

2、有效率91.43%,痔寧片組總有效率81.94%,兩者比較無統(tǒng) 計學差異。兩組治療前后實驗室指標及生命體征都在正常范圍。結(jié)論：復黃片是一種治療內(nèi)痔便血安全、有效的口服制劑。關(guān)鍵詞復黃片；臨床研究；研究設(shè)計；質(zhì)量控制Discussi on on desig n and quality con trol of cli nical trials of traditional Chinese medicine on the basis of Fuhuang Tablets cli ni cal studyABSTRACObjectives: To assess the efficacy of Fuhu

3、angTablets in treating internalhemorrhoid hemorrhage and discussing thedesign and quality control of clinical trials of traditionalChinese medicine. Methods: According to twocenter, randomized, bli ndedand con trolledstudy, 144 patie ntswith in ternalhemorrhoids were divided into 2 groups. Seve ntyt

4、wo patie nts were treated with Fuhuang Tablets (4 tablets t.i.d. per os) and the other 72 patie nts were treated with Zhi ning Tablets (4tablets t.i.d. per os). Symptomsa nd sig ns of the patie nts were recorded and evaluated at the third and seventh day of treatment respectively. Results: At the th

5、ird day of treatment,theoverall resp onse rates of Fuhua ng Tabletstreated group andZhining Tabletstreated group were 58.57% and 27.78% respectively, with statisticdiffereneebetween the two groups(P0.05). At the seventh day of treatment, the overall response rates ofFuhua ngTabletstreated group and

6、ZhiningTabletstreated group were 91.43% and 81.94% respectively, with no statistic differeneebetween the two groups. The laboratorytest results and life sig ns of the 144 patie nts were no rmal before and after the treatment. Conclusion: Fuhuang Tablets are effective and safe in treating internal he

7、morrhoid hemorrhage. KEY WORDFUhuang Tablets; clinical research; research design;quality con trol痔是臨床常見的肛腸疾病，是肛墊病理性肥大、移位及肛周皮下血 管叢血流瘀滯形成的團塊1。痔的主要臨床表現(xiàn)是便血、便后肛門 塊物脫出及齒線上黏膜的充血糜爛。目前多數(shù)學者認為藥物治療是首 選方案。復黃片是上海中醫(yī)藥大學龍華醫(yī)院的傳統(tǒng)制劑，大量運用于以便血為主的痔患者。為了科學客觀的評價復黃片治療內(nèi)痔出血的臨 床療效和安全性，我們于2003年2月2003年4月對復黃片進行了 隨機雙中心盲法臨床試驗。全過程按照新

8、藥臨床試驗原則進行。1資料與方法1.1試驗設(shè)計 采用雙中心、隨機、單盲、平行對照試驗設(shè)計，試驗 單位為上海中醫(yī)藥大學曙光醫(yī)院和上海市中醫(yī)醫(yī)院。1.2病例選擇1.2.1 病種選擇內(nèi)痔，混合痔。1.2.2 納入標準 符合2000年4月中華醫(yī)學會外科學分會肛腸外科 學組成都會議1及中藥新藥臨床研究指導原則2制定的診斷分 類標準，為I、皿期內(nèi)痔或混合痔的內(nèi)痔部分；符合中醫(yī)證候診 斷標準3，屬于風熱瘀阻證兼濕熱壅滯證者；年齡在 18 65歲， 性別不限；知情同意，愿意受試，獲得知情同意書過程符合 GCP規(guī)定。1.2.3 排除標準 有合并肛周膿腫、肛瘺、直腸息肉、直腸惡性腫瘤 或腸道感染性疾病者；2周前使

9、用過與治療本病療效有關(guān)的藥物或療法者；妊娠或哺乳期婦女；過敏體質(zhì)及對多種藥物過敏者；合并心血 管、腦血管、肝、腎、造血系統(tǒng)等原發(fā)性疾?。痪癫』颊?；下列實 驗室指標異常：尿蛋白+,鏡下尿紅細胞+（尿血紅蛋白不作為判 斷指標），丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、血肌酐、尿素氮超過正常值上限20%以上；有臨床意義的心律失常；懷疑或確有酒精、藥物濫用病史，或 根據(jù)研究者的判斷具有降低入組可能性或使入組復雜化的其他病例， 如工作環(huán)境經(jīng)常變動等易造成失訪的情況；正在參加其他藥物臨床試 驗的患者。1.2.4 剔除標準 “違反合法性”，即指病例選擇違反了入組標準， 不應(yīng)當進行隨機化；未曾使用試驗用藥；在隨機化之后沒有任何數(shù)

10、據(jù)。 資料統(tǒng)計分析前，由統(tǒng)計人員及主要研究者討論判斷病例是否剔除。1.3用藥方法 試驗組用復黃片由蒲黃、地榆、槐角、大黃組成， 上海中醫(yī)藥大學龍華醫(yī)院研制、上海秀龍中藥廠生產(chǎn)，滬衛(wèi)藥劑（91） 042 （龍華），54片/瓶，2瓶/盒。批號：021228，4片/次，3次/d， 每餐后溫開水送服。對照組用痔寧片由地榆、側(cè)柏葉、槐米、當歸、 白芍、黃芩等組成，三九企業(yè)集團湖南南開制藥廠生產(chǎn)，（95）衛(wèi)藥準字Z22號，54片/瓶，2瓶/盒。批號：990318，4片/次，3次/d， 每餐后溫開水送服。兩組均連續(xù)服藥 7 d為1個療程。在第0、3、7 天時各觀察1次。觀察時間為1個療程。臨床試驗結(jié)束后，按

11、目前臨 床常規(guī)方法（口服藥或外用藥）治療。除規(guī)定用藥外，觀察期間禁止 使用其他治療內(nèi)痔的中藥和西藥及與本病治療相關(guān)的其他治療。1.4盲法設(shè)置 單盲。對照藥的外包裝規(guī)格等與試驗藥一致。 研究人 員、發(fā)藥人員及統(tǒng)計人員各自獨立。1.5觀察項目及方法 觀察治療前后癥狀、體征變化，采用積分法記 錄治療前后及治療中的便血、齒線上黏膜、肛門不適、痔核脫出及還 納、便秘、舌質(zhì)、舌苔、脈象等變化情況。密切觀察記錄試驗中出現(xiàn) 的各種不良反應(yīng)的表現(xiàn)、發(fā)生時間、程度、處理經(jīng)過及結(jié)果。治療前 后檢查血、尿常規(guī)，肝腎功能及心電圖。如治療結(jié)束時檢查項目中有 異常且有臨床意義者，繼續(xù)隨訪至正?；虼_定與試驗用藥無關(guān)為止。1.

12、6臨床癥狀體征評分標準便血、齒線上黏膜為主要癥狀體征，采 用4等級6分法。便血：無便血，0分；大便帶血或染血，2分；大 便時滴血，4分；大便時射血，6分。齒線上黏膜：正常或輕度纖維 化，0分；輕度充血，2分；充血，纖維化增生，4分；糜爛或有出 血點，6分。肛門不適、脫出及回納情況、便秘為次要癥狀體征，采 用4等級3分法。肛門不適：無，0分；便后稍有不適，1分；有輕 微脹痛感，2分；有明顯脹痛感，3分。脫出及還納情況：無脫出，0 分；便時痔核稍微脫出，便后痔核自行回復肛內(nèi)，1分；便時痔核完全脫出，大便后痔核自行回復肛內(nèi)，2分；步行或下蹲時皆會脫出， 脫出痔核需手還納，3分。便秘：無，0分；大便稍

13、干，48 h 一次， 1分；大便干燥如栗，72 h 一次，2分；大便艱難，超過72 h 一次， 3分。舌象、脈象以正常/異常評定：正常，0分；舌紅或苔膩，脈弦 或滑，各計1分。1.7臨床療效評價指標綜合療效判定參照衛(wèi)生部中藥新藥臨床研究指導原則2擬定。痊愈：改善率95%以上；顯效：70%w改善率v 95% 有效：30%c改善率v 70% 無效：改善率v 30% 其 中改善率=（治療前總積分一治療后總積分）/治療前總積分X 100 % 總積分定義為：便血、齒線上黏膜情況、肛門不適、便后肛門塊物脫 出及還納情況、便秘、舌象、脈象的積分總和。總有效率二痊愈率+顯效率+有效率。1.8不良事件評價標準

14、根據(jù)衛(wèi)生藥品不良反應(yīng)監(jiān)察中心制訂的標 準，按“肯定有關(guān)、可能有關(guān)、可能無關(guān)、無關(guān)、無法評價”五級分 類法對不良事件和試驗用藥之間可能存在的關(guān)聯(lián)作出評估 4。1.9揭盲方法及統(tǒng)計學分析臨床試驗資料經(jīng)盲態(tài)審查后，由統(tǒng)計學 專業(yè)人員盲態(tài)輸入電腦。結(jié)果采用2次揭盲法。統(tǒng)計分析采用SAS軟 件,兩組間療效及總有效率的比較采用對于中心校正的 CMH方法。兩 組不良反應(yīng)發(fā)生率的比較除了一般統(tǒng)計分析方法外， 主要描述治療前 正常，治療后異常的病例情況。2結(jié)果2.1 一般資料 本臨床試驗共入選144例病例，實際完成142例，因 失訪而脫落2例，脫落率1.39%。無剔除病例和違背方案的病例。復 黃片治療組70例，

15、男性33例，女性37例，年齡（47 10）歲；痔 寧片對照組72例，男性31例，女性41例，年齡（48 士 10）歲。治療 前兩組患者年齡、性別、脈搏、呼吸頻率、收縮壓和舒張壓、病程、 內(nèi)痔分期、各癥狀輕重等均無顯著差異。2.2臨床療效分析治療第3天時，復黃片治療組總有效率58.57%, 痔寧片對照組總有效率27.78%,兩者比較有統(tǒng)計學差異（Pv 0.05）。 治療第7天時，復黃片治療組總有效率 91.43%,痔寧片對照組總有 效率81.94%，兩者比較無統(tǒng)計學差異。見表 1。表1兩組綜合療效 的比較2.3不良事件 復黃片治療組有1例患者服藥后第5天出現(xiàn)輕度胃脘 不舒，未停藥亦未作處理，第2

16、天癥狀消失。2.4臨床實驗室評價 實驗室指標的變化與服用藥物無明顯相關(guān)。2.5生命體征及體格檢查兩組治療前后生命體征都屬于正常范圍， 組內(nèi)與組間比較差異都無統(tǒng)計學意義(P 0.05)。2.6安全性結(jié)論 復黃片無明顯的肝腎損害，是一種安全的口服藥 物。3討論治療內(nèi)痔便血的內(nèi)服藥物中，以槐角丸為代表的復方中藥堪為經(jīng)典。 復黃片在槐角丸基礎(chǔ)上刪繁就簡。方中蒲黃味甘辛，性涼，入血分， 功能涼血止血，為君藥。藥品化義載：“若諸血久者，炒用之以助 補脾之效，攝血歸源，使不妄行?！眴未艘凰幎邩吮就沃?，兼 有止血不留瘀之妙。地榆、槐角為治療便血良藥。大黃為佐使藥，有 瀉熱涼血通便之效，蕩滌腸胃，可收釜底

17、抽薪之功。全方治以涼血止 血、清熱通便之法，主治血熱妄行之便血。熱既除而血自安，諸證悉 愈。綜合試驗結(jié)果，可以認為復黃片有良好的止血效果，與痔寧片對照 有統(tǒng)計學差異，而且起效快；并且無明顯肝腎損害，是一種安全的口 服制劑。通過這次臨床研究，我們認為藥物臨床研究中，方案設(shè)計與質(zhì)量控制是兩大關(guān)鍵。方案設(shè)計完善、合理是整個試驗成功的一半。在方案設(shè)計中，隨機、 對照、盲法及觀察指標的選擇尤為重要。對于中藥臨床試驗，應(yīng)由專 門的統(tǒng)計人員進行隨機與編盲。利用統(tǒng)計軟件得到隨機表，并由統(tǒng)計 人員負責對藥品進行編盲。對于對照，目前國內(nèi)的各種藥物試驗從倫 理學角度出發(fā)，一般采用陽性藥物對照，較少采用空白對照。而國

18、外 空白對照較多，這與他們完善的受試者招募方式與受試者對藥物研究 有一定程度的了解與認識有關(guān)。對于設(shè)盲問題，由于本次研究對照藥 物是已上市品種，無法達到與治療藥劑型相同、外觀相似、口味相近 的要求。對照藥物與治療藥物生產(chǎn)廠家不同， 對照藥的模擬藥較難生 產(chǎn)，而且中成藥每次服藥劑量較大，用雙模擬方法患者依從性不好。 故咨詢了有關(guān)專家，綜合考慮，本次研究采用單盲，但保證研究人員、 發(fā)藥人員及統(tǒng)計人員各自獨立，盡最大程度保證盲法的原則。在完善的方案基礎(chǔ)上，還需要良好的質(zhì)量保證體系來監(jiān)督整個研究 過程的執(zhí)行。要保證研究人員均有隨機的概念， 臨床操作中注意按要 求嚴格及時填寫受試者篩選表、入選表及受試者鑒認代碼表，確保藥 品的發(fā)放是按照入組的順序進行。 并加強監(jiān)查員的訪視頻次，便于及 時發(fā)現(xiàn)問題。在研究中，知情同意的過程也是一個重點和難點。知情同意書是保 障受試者權(quán)益的一大重要措施，但我國患者對“試驗”兩字十分敏感， 故用“研究”兩字取代較好。在與受試者談話過程中亦要注意語氣與 措詞，既要讓受試者充分了解此次研究的全過程及可能帶來的收益與 損害，又要站