醫(yī)藥衛(wèi)生]抗癲癇藥物選擇中肝損傷問(wèn)題課件

1、醫(yī)藥衛(wèi)生抗癲癇藥物選擇中肝損傷問(wèn)題1肝損傷：肝損傷：抗癲癇藥物選擇需要注意的問(wèn)題抗癲癇藥物選擇需要注意的問(wèn)題醫(yī)藥衛(wèi)生抗癲癇藥物選擇中肝損傷問(wèn)題2一一. .肝臟在藥物代謝中的作用肝臟在藥物代謝中的作用1 .肝臟是是人體最大的實(shí)質(zhì)性器官;2 .目前已知肝臟的功能有1500多種，藥物代謝是其主要功能之一;3 .3689種藥物主要在肝臟中進(jìn)行代謝;4 .1600多種藥物在肝功能有損傷時(shí)需慎或忌用;5 .890多種藥物能引起藥源性肝功能損傷;6 .致死性藥源性疾病中肝功能損傷排在第2位。醫(yī)藥衛(wèi)生抗癲癇藥物選擇中肝損傷問(wèn)題3二.引起肝損傷的主要藥物1.非類(lèi)固醇抗炎藥2.抗高血壓藥物3.治療糖尿病藥4.抗癲

2、癇病藥5.抗精神病藥物6.麻醉劑7.抗生素 8.細(xì)胞毒性藥物Chitturi S, George J.Chitturi S, George J.Semin Liver Dis. 2002;22(2):169-83.醫(yī)藥衛(wèi)生抗癲癇藥物選擇中肝損傷問(wèn)題4三.抗癲癇藥物引起的肝功能損傷抗癲癇藥引起的肝功能損傷最近重新引起了人類(lèi)的注意，抗癲癇藥引起的肝功能損傷最近重新引起了人類(lèi)的注意，稱(chēng)為抗癲癇藥物代謝綜合征。稱(chēng)為抗癲癇藥物代謝綜合征。20002000年年, ,英國(guó)重癥藥源性損傷（英國(guó)重癥藥源性損傷（1616歲）：有歲）：有339339例重癥例重癥藥源性損傷，其中藥源性損傷，其中331331例死亡（不

3、含藥物過(guò)量和疫苗接種）例死亡（不含藥物過(guò)量和疫苗接種）抗癲癇藥最多（抗癲癇藥最多（6565例）例）細(xì)胞素毒性藥物（細(xì)胞素毒性藥物（5454例）例）麻醉劑（麻醉劑（5050例）例）抗生素（抗生素（4949例）例）Chitturi S, George J.Chitturi S, George J. Semin Liver Dis. 2002;22(2):169-83 Semin Liver Dis. 2002;22(2):169-83 醫(yī)藥衛(wèi)生抗癲癇藥物選擇中肝損傷問(wèn)題5四.藥源性肝損傷的發(fā)生機(jī)制1 毒性代謝產(chǎn)物中毒：毒性產(chǎn)物（親電子基、氧中心自由基和氮中心自由），與大分子蛋白質(zhì)共價(jià)結(jié)合或直接將肝

4、細(xì)胞膜上不飽和脂肪酸過(guò)氧化，破壞膜的完整性：醫(yī)藥衛(wèi)生抗癲癇藥物選擇中肝損傷問(wèn)題62.免疫機(jī)制：通過(guò)特異性抗體，經(jīng)巨嗜細(xì)胞誘發(fā)體液免疫，也可通過(guò)抗體依賴(lài)性細(xì)胞毒作用，誘發(fā)細(xì)胞免疫，或經(jīng)以上兩條途徑共同作用，導(dǎo)致免疫反應(yīng)性肝細(xì)胞損傷。3.膽汁淤積：肝細(xì)胞的膽汁流機(jī)制發(fā)生障礙，就可能造成肝內(nèi)淤膽 醫(yī)藥衛(wèi)生抗癲癇藥物選擇中肝損傷問(wèn)題7五.引起肝損傷的主要抗癲癇藥國(guó)外發(fā)表抗癲癇藥引起肝功能損傷的論文有239篇。其中涉及到的藥物包括：1丙戊酸5苯巴比妥 9 噻咖賓2苯妥英鈉6左乙拉西坦10非氨酯3卡馬西平7加巴噴丁4拉莫三嗪8唑尼沙胺威脅生命的副作用：皮膚反應(yīng)、血液系統(tǒng)異常，肝功損傷醫(yī)藥衛(wèi)生抗癲癇藥物選擇

5、中肝損傷問(wèn)題8六.不同抗癇藥物引起的肝損傷醫(yī)藥衛(wèi)生抗癲癇藥物選擇中肝損傷問(wèn)題9苯妥英(PHT)引起的肝損傷苯妥英鈉在肝臟進(jìn)行代謝，而肝臟的代謝能力有一定限定，當(dāng)這個(gè)系統(tǒng)一經(jīng)飽和，就可能產(chǎn)生中毒作用，但是苯妥英引起的肝臟毒性少見(jiàn)，與劑量和血濃度無(wú)關(guān) ，因此認(rèn)為苯妥英對(duì)肝臟的毒性作用可能是過(guò)敏反應(yīng)所致，并非直接損害。醫(yī)藥衛(wèi)生抗癲癇藥物選擇中肝損傷問(wèn)題10其臨床過(guò)程較為一致，表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、肝脾、淋巴腺腫大及嗜酸性粒細(xì)胞增多，可有黃疸，血清堿性磷酸酶明顯增高、轉(zhuǎn)氨酶升高。肝組織學(xué)顯示混合肝細(xì)胞損害伴膽汁淤積和壞死。長(zhǎng)期應(yīng)用苯妥英鈉治療可引起無(wú)癥狀性血性堿性磷酸酶及谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高，以及肝大。這些改變

6、由苯妥英的酶誘導(dǎo)特性引起，可造成內(nèi)源性及外源性物質(zhì)的代謝改變。PHT引起的肝損傷醫(yī)藥衛(wèi)生抗癲癇藥物選擇中肝損傷問(wèn)題11苯巴比妥(PB)引起的肝損傷PB對(duì)肝臟有輕微損害，對(duì)肝功損傷較重的慢性肝病須慎用，肝硬化者禁用。多次過(guò)量連用可蓄積中毒，肝中毒時(shí)除了引起黃疸和血清轉(zhuǎn)氨酶升高外，常伴有嚴(yán)重皮疹和發(fā)熱，說(shuō)明其與過(guò)敏反應(yīng)有關(guān)。 醫(yī)藥衛(wèi)生抗癲癇藥物選擇中肝損傷問(wèn)題12丙戊酸引起肝損傷1流行病學(xué)：（1）239篇有關(guān)抗癲癇藥物引起的肝損傷中丙戊酸是最多的。（2）在英國(guó)對(duì)16歲以上，排除藥物過(guò)量和疫苗接種外的重癥藥物副作用死亡的331例病人進(jìn)行的調(diào)查顯示抗癲癇藥是引起死亡的最常見(jiàn)原因（65例死亡），其中丙戊

7、酸占首位（3165例），死亡的主要原因是暴發(fā)性肝壞死。醫(yī)藥衛(wèi)生抗癲癇藥物選擇中肝損傷問(wèn)題13VPA致肝壞死的年齡特征 傳統(tǒng)認(rèn)為VPA引起HI主要見(jiàn)于兒童，但實(shí)際上病人的年齡分布非常廣泛。 Antoniuk(1996)報(bào)道的3例VPA引起重癥HI病人的年齡為2-5歲；而Konig 復(fù)習(xí)的26例VPA引起的暴發(fā)性肝壞死病人年齡為17-62歲;Darrue報(bào)道VPA引起血氨升高和昏迷病人的年齡為41歲。表明VPA引起HI年齡的選擇性并不強(qiáng)，不同年齡段服用VPA的病人都可能出現(xiàn)HI。醫(yī)藥衛(wèi)生抗癲癇藥物選擇中肝損傷問(wèn)題14VPA致肝壞死的危險(xiǎn)因素Dreifuss(1989)及其助手總結(jié)了19781984

8、年間與VPA治療有關(guān)的致死性肝壞死的危險(xiǎn)因素，發(fā)現(xiàn)2歲以下兒童、多種AEDs合用、伴有神經(jīng)系統(tǒng)疾病或發(fā)育遲緩者，尤其是有遺傳疾病者最易發(fā)生藥源性HI。也有報(bào)道干擾線粒體代謝的藥物（如四環(huán)素類(lèi)）可加重VPA的肝毒性。醫(yī)藥衛(wèi)生抗癲癇藥物選擇中肝損傷問(wèn)題15VPA致肝壞死出現(xiàn)的時(shí)間VPA致肝壞死出現(xiàn)的時(shí)間在不同病人間有很大的不同；Fayad(2000)報(bào)道1例8歲男孩用VPA1月后出現(xiàn)黃疸，數(shù)日后出現(xiàn)暴發(fā)性肝壞死，繼之死亡。Konig (1999)報(bào)道VPA引起致死性肝壞死死亡的26例病人中都是在用藥67年后才發(fā)生肝壞死。發(fā)病時(shí)間不同可能與VPA引起肝壞死的機(jī)制不同有關(guān)醫(yī)藥衛(wèi)生抗癲癇藥物選擇中肝損傷

9、問(wèn)題16VPA致肝功能障礙的臨床表現(xiàn)1暴發(fā)性肝功能損傷2普通型肝功損傷3亞臨床型肝功能損傷醫(yī)藥衛(wèi)生抗癲癇藥物選擇中肝損傷問(wèn)題17（1）暴發(fā)性肝壞死的臨床表現(xiàn)暴發(fā)性HI易發(fā)生在用藥開(kāi)始的前3個(gè)月 首發(fā)癥狀：乏力，食欲下降，嘔吐，繼之有黃疸，發(fā)熱。以后可出現(xiàn)全身廣泛性出血和出血性休克，部分病人的皮疹，多數(shù)病人有浮腫，后期有意識(shí)障礙出現(xiàn)上述癥狀后，常在數(shù)天內(nèi)死亡醫(yī)藥衛(wèi)生抗癲癇藥物選擇中肝損傷問(wèn)題18病理上表現(xiàn)為肝細(xì)胞腫大，成雙核或多核，染色質(zhì)顏色加深，Kupffer細(xì)胞增生和肥大，病變區(qū)有T淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，肝小葉典型條索狀結(jié)構(gòu)消失，肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞有點(diǎn)狀壞死、灶狀壞死、小葉中心性壞死和

10、微泡性脂肪變性；有時(shí)可見(jiàn)肝內(nèi)膽汁淤積和小膽管增生。電鏡下可見(jiàn)腫大、膨脹的線粒體和多數(shù)脂肪粒。醫(yī)藥衛(wèi)生抗癲癇藥物選擇中肝損傷問(wèn)題19 普通型肝HI多出現(xiàn)在用藥開(kāi)始的前6個(gè)月，約有15%30%的患者出現(xiàn)輕度谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶增高等肝功能異常，伴或不伴臨床癥狀，其產(chǎn)生可能與用藥劑量有關(guān)，并且大多同時(shí)服用其它酶誘導(dǎo)藥物，如與PB合用時(shí)更易出現(xiàn)。（2）普通型肝HI醫(yī)藥衛(wèi)生抗癲癇藥物選擇中肝損傷問(wèn)題20VPA致肝壞死的輔助檢查1 肝功能檢查：常規(guī)的肝功能檢查不能發(fā)現(xiàn)全部的肝壞死，但有肝功能正常者的預(yù)后明顯好于異常者。由于許多丙戊酸引起的肝壞死在早期肝功能變化不明顯，而肝活檢則有顯著的肝壞死表現(xiàn)，因而K

11、onig（1998）等人提出常規(guī)的肝功能檢查不能作為判別有無(wú)肝壞死的指標(biāo)。2肝活檢是判別VPA致肝壞死較為理想的指標(biāo)。醫(yī)藥衛(wèi)生抗癲癇藥物選擇中肝損傷問(wèn)題21VPA引起暴發(fā)性肝壞死的機(jī)制1免疫反應(yīng)：這種肝損害多發(fā)生在反復(fù)或長(zhǎng)期(14周以上)的用藥過(guò)程，若再次小量用藥亦可使肝損害或黃疸復(fù)發(fā)。2代謝異常：VPA在某些個(gè)體中代謝特殊，使藥物變成有毒物質(zhì)而引起肝損害。 Chabrol(1994)報(bào)道1例3歲女孩，患肌陣攣性癲癇，用VPA治療3個(gè)月后出現(xiàn)暴發(fā)性肝壞死，繼之死亡。以后研究發(fā)現(xiàn)其肝細(xì)胞內(nèi)缺乏細(xì)胞色素C氧化酶。3過(guò)量反應(yīng)常因谷胱甘肽的耗竭導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死，出現(xiàn)肝細(xì)胞的損傷； 醫(yī)藥衛(wèi)生抗癲癇藥物選擇

12、中肝損傷問(wèn)題22VPA致HI預(yù)后VPA引起普通型HI的預(yù)后較好，通過(guò)保肝，減少藥物劑量常能使肝功能恢復(fù)。暴發(fā)性肝壞死的死亡極高。文獻(xiàn)報(bào)道療效最好的是Antoniuk(1996)報(bào)道的3例病人，其中2例存活，1例死亡；預(yù)后最差的是Decell MK(1994)研究的3個(gè)病例，全部死亡。VPA引起的血氨升高者預(yù)后相對(duì)較好 VPA致暴發(fā)性肝壞死的死亡極高。醫(yī)藥衛(wèi)生抗癲癇藥物選擇中肝損傷問(wèn)題23VPA致肝壞死的治療1.VPA過(guò)量引起的普通型HI可通過(guò)減少藥物劑量和保肝使患者的肝功能改善，聯(lián)苯雙脂在降低患者谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶上有效。左旋康胃素可能對(duì)VPA引起的急性肝壞死有效。2.VPA致肝壞死者行肝

13、移植極易出現(xiàn)彌漫性腦灰質(zhì)變性。醫(yī)藥衛(wèi)生抗癲癇藥物選擇中肝損傷問(wèn)題24丙戊酸在特殊情況下的應(yīng)用（1）慎用于少年型遺傳性共濟(jì)失調(diào)病人合并癲癇發(fā)作者，此類(lèi)病人更易發(fā)生肝壞死。Koaig(1999)報(bào)道1例少年型遺傳性共濟(jì)失調(diào)病人合并部分性癲癇發(fā)作者，2月后出現(xiàn)肝功能損傷，停藥10天后出現(xiàn)肝性腦病和全身出血，支持治療4周后死于多器官衰竭。在此之前還有26例類(lèi)似的報(bào)道.醫(yī)藥衛(wèi)生抗癲癇藥物選擇中肝損傷問(wèn)題25丙戊酸在特殊情況下的應(yīng)用（2）不能用于肝性腦病中的癲癇發(fā)作：肝性腦病是由肝功能損傷引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)可逆性損傷，其中癲癇的發(fā)生率為233，VPA和安定類(lèi)藥物的應(yīng)用可誘導(dǎo)致死性肝壞死。PHT和卡巴噴丁是

14、相對(duì)安全的藥。醫(yī)藥衛(wèi)生抗癲癇藥物選擇中肝損傷問(wèn)題26丙戊酸在特殊情況下的應(yīng)用（3）不能用于線粒體腦肌病病人的癲癇發(fā)作：Krahenbuhl(2000)報(bào)道3例有慢性線粒體肌病病人出現(xiàn)癲癇和癲癇狀態(tài)，用VPA治療5月后死于暴發(fā)性肝壞死，發(fā)病機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)丙戊酸引起的肝壞死與線粒體的功能狀態(tài)有關(guān)。作者認(rèn)為在用丙戊酸治療前一定要排除線粒體腦肌病的可能。醫(yī)藥衛(wèi)生抗癲癇藥物選擇中肝損傷問(wèn)題27丙戊酸在特殊情況下的應(yīng)用（4）遺傳性疾病中的癲癇發(fā)作用丙戊酸前要注意其特殊性：Njoistad(1997)報(bào)道1例有精神發(fā)育遲緩，注意力不集中和耐藥性癲癇的男孩用丙戊酸治療4個(gè)月后死于暴發(fā)性肝壞死，尸解和細(xì)胞學(xué)研究發(fā)

15、現(xiàn)其體內(nèi)缺乏?；鵆oA脫氫酶，病因?qū)W研究發(fā)現(xiàn)兩者相關(guān)，作者認(rèn)為對(duì)這類(lèi)病人使用VPA一定要進(jìn)行臨床和實(shí)驗(yàn)室的監(jiān)測(cè)。醫(yī)藥衛(wèi)生抗癲癇藥物選擇中肝損傷問(wèn)題28丙戊酸在特殊情況下的應(yīng)用Chabrol(1994)報(bào)道1例用丙戊酸3月后死于暴發(fā)性肝壞死的3歲女孩，淋巴細(xì)胞檢查，肝細(xì)胞培養(yǎng)和皮膚纖維細(xì)胞的培養(yǎng)都發(fā)現(xiàn)病人體內(nèi)缺乏細(xì)胞色素C氧化酶，作者認(rèn)為是丙戊酸的應(yīng)用是引起病人死亡的主要原因。醫(yī)藥衛(wèi)生抗癲癇藥物選擇中肝損傷問(wèn)題29丙戊酸在特殊情況下的應(yīng)用（5）肝移植癲癇發(fā)作中慎用VPA：肝移植病人出現(xiàn)癲癇發(fā)作時(shí)選用丙戊酸可能因急性肝壞死引起病人死亡；因丙戊酸致肝壞死病人進(jìn)行肝移植極易出現(xiàn)彌漫性腦灰質(zhì)變性。醫(yī)藥衛(wèi)

16、生抗癲癇藥物選擇中肝損傷問(wèn)題30醫(yī)藥衛(wèi)生抗癲癇藥物選擇中肝損傷問(wèn)題31丙戊酸在特殊情況下的應(yīng)用（6）Alpers病不能用VPA 本病表現(xiàn)為發(fā)育遲緩，難治性癲癇，病理上表現(xiàn)為灰質(zhì)變性。Schuabe(1997)報(bào)道2例病人用VPA治療病人，1例5歲發(fā)病，用VPA后，8歲死于肝功能衰竭，另1例5歲發(fā)病，用VPA6個(gè)月后死于肝壞死。作者認(rèn)為本病的癲癇發(fā)作不能用VPA。醫(yī)藥衛(wèi)生抗癲癇藥物選擇中肝損傷問(wèn)題32丙戊酸在特殊情況下的應(yīng)用（7）肝硬化，乙，丙肝等慢性肝病者慎用VPA：Konig(1999)報(bào)道因VPA致肝壞死死亡的26例病人中，14例有各種不同的肝病。Fayad報(bào)道1例復(fù)雜部分性發(fā)作病人用VP

17、A治療死亡的病人尸解發(fā)現(xiàn)有甲型肝炎，認(rèn)為甲型肝炎的病人不用VPA是明智的。醫(yī)藥衛(wèi)生抗癲癇藥物選擇中肝損傷問(wèn)題33卡馬西平引起肝損傷的臨床特征Horowit綜述20篇卡馬西平肝毒性反應(yīng)方面的文獻(xiàn)，共14例患者，其中13例做了肝活檢，3例致死者有彌漫性肝壞死，11例可逆性肝損傷者9例為肉芽腫，2例為慢性炎癥及膽汁淤積。Michaell等也報(bào)道了3例服卡馬西平一月后發(fā)生肉芽腫性肝炎，3例均有發(fā)熱和肝功能異常，停用卡馬西平后發(fā)熱消退或癥狀好轉(zhuǎn)，肝活檢證實(shí)有肉芽腫浸潤(rùn)。醫(yī)藥衛(wèi)生抗癲癇藥物選擇中肝損傷問(wèn)題34卡馬西平致肝損傷臨床特征1.年齡：Lombardi(1999)報(bào)道1例81歲男性，用卡馬西平后出現(xiàn)

18、肝損傷；Haase（1999）報(bào)道1例6歲兒童用卡馬西平治療部分性發(fā)作，后出現(xiàn)肝功能損傷。2.出現(xiàn)的時(shí)間：文獻(xiàn)報(bào)道最早在第4天， Lombardi的病例是用藥50天后，多數(shù)在1月內(nèi)出現(xiàn)醫(yī)藥衛(wèi)生抗癲癇藥物選擇中肝損傷問(wèn)題353預(yù)后：大多數(shù)是可逆性，撤藥后可以改善。4發(fā)病機(jī)制：CBZ引起HI多半有發(fā)熱，肝活檢可見(jiàn)到明顯肉芽腫，故認(rèn)為CBZ致肝細(xì)胞毒性反應(yīng)可能是特異性過(guò)敏反應(yīng)。5合并用藥：Berkowitz(1998)報(bào)道1例癲癇病人用CBZ后，發(fā)現(xiàn)是結(jié)核病所致，加用異煙肼后出現(xiàn)肝功能損傷，認(rèn)為是CBZ加劇了抗癆藥的肝毒性反應(yīng)。CBZ與VPA合用更易出現(xiàn)肝功能損傷。6 病理改變?yōu)槟懼俜e型，血液生化

19、檢查可有轉(zhuǎn)氨酶升高，也有致死性肝毒性反應(yīng)的報(bào)道卡馬西平致肝損傷臨床特征醫(yī)藥衛(wèi)生抗癲癇藥物選擇中肝損傷問(wèn)題36拉莫三嗪引起肝損傷Wong(2001)曾對(duì)英國(guó)5個(gè)癲癇中心使用拉莫三嗪的病人進(jìn)行過(guò)長(zhǎng)期觀察，并與卡馬噴丁和氨已烯酸進(jìn)行過(guò)比較，在隨訪的2710例癲癇病人中，拉莫三嗪的致死性副作用是皮膚反應(yīng)、肝功能損傷，重癥潰性結(jié)腸炎、DIC及腎功能損傷。醫(yī)藥衛(wèi)生抗癲癇藥物選擇中肝損傷問(wèn)題37拉莫三嗪引起肝功能損傷的相關(guān)因素1年齡：各種年齡都可能發(fā)生，兒童多見(jiàn)。 Fayad(2000)報(bào)道的3例病人都是兒童，但以前報(bào)道的6例病人中5例為成人，僅1例為兒童。2肝損傷特征：Overstreet曾對(duì)拉莫三嗪引起

20、的肝壞死進(jìn)行過(guò)病理學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)在早期，表現(xiàn)為肝細(xì)胞壞死，3周以后則表現(xiàn)為大片肝細(xì)胞壞死和廣泛的膽管增生。4肝功能損傷的預(yù)后：醫(yī)藥衛(wèi)生抗癲癇藥物選擇中肝損傷問(wèn)題38拉莫三嗪肝功能損傷的預(yù)后拉莫三嗪引起肝功能損傷的預(yù)后比丙戊酸和非氨酯好，但相差很大。Fayad(2000)報(bào)道的3例兒童患者使用拉莫三嗪起的肝功能損傷都是可逆的，僅1例患者需要住院治療。Arnon R(1998) 報(bào)道8歲男孩發(fā)生拉莫三嗪致肝功能損傷，停藥后，黃疸消失，病情恢復(fù)。醫(yī)藥衛(wèi)生抗癲癇藥物選擇中肝損傷問(wèn)題39拉莫三嗪肝功能損傷的預(yù)后Overstreet(2002)等人曾報(bào)道過(guò)1例拉莫三嗪引起肝壞死致病人死亡的病例，病人有皮疹，

21、發(fā)熱，隨后出現(xiàn)肝細(xì)胞壞死，3周后死亡。Makin(英國(guó)，1995）也報(bào)道1例拉莫三嗪引起死亡的病例。一般說(shuō)來(lái)，有肝功能異常者，預(yù)后較差，肝功能正常者，預(yù)后較好。 醫(yī)藥衛(wèi)生抗癲癇藥物選擇中肝損傷問(wèn)題40七 藥物性HI的診斷藥物性HI的診斷可從以下幾個(gè)方面綜合考慮： 大多數(shù)AEDs引起的HI，出現(xiàn)在用藥后14周內(nèi)，但也有服藥數(shù)月后才出現(xiàn)肝病表現(xiàn)者，少數(shù)病例潛伏期更長(zhǎng)； 初發(fā)癥狀可能有發(fā)熱、皮疹、黃疸及皮膚瘙癢； 發(fā)病初期周?chē)惺人嵝粤＜?xì)胞增生大于6%，或白細(xì)胞異常升高； 肝活檢有肝內(nèi)膽汁淤積或肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞損害的病理改變；醫(yī)藥衛(wèi)生抗癲癇藥物選擇中肝損傷問(wèn)題41藥物性HI的診斷藥物敏感實(shí)驗(yàn)為陽(yáng)性（巨噬

22、細(xì)胞或白細(xì)胞)移動(dòng)抑制試驗(yàn)和/或淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)3n-胸腺嘧啶標(biāo)記)。血清中出現(xiàn)自身抗體如抗M16，抗LKM2，抗CYP1A2等； 肝炎病毒血清學(xué)分析（HbsAg、抗HBC、抗HAV、抗HCV、HDV和抗HEV）陰性，并排除其它能夠解釋肝損害的病因； 停藥后在數(shù)周內(nèi)癥狀及體征逐漸消失，偶然再次給藥后又引發(fā)HI。醫(yī)藥衛(wèi)生抗癲癇藥物選擇中肝損傷問(wèn)題42八 藥物性HI處理原則 (1) 確診后需按HI的類(lèi)型和可能機(jī)制減量或停用對(duì)肝臟有損害或可疑有損害的藥物； (2)加強(qiáng)支持，臥床休息， 給予高熱量、高蛋白飲食，補(bǔ)充各種維生素及微量元素，維持水、電解質(zhì)及酸堿平衡； (3) 保肝治療：HI患者如有血清轉(zhuǎn)氨酶升高、血漿白蛋白水平下降等，可給予保肝藥物，低蛋白者靜脈予白蛋白或血漿，轉(zhuǎn)氨酶升高者予維丙胺、聯(lián)苯雙酯降酶治療；有出血傾向時(shí)可給予維生素K1；醫(yī)藥衛(wèi)生抗癲癇藥物選擇中肝損傷問(wèn)題43(4)黃疸明顯者應(yīng)靜脈滴注高滲葡萄糖、維生素C和維持電解質(zhì)平衡；有時(shí)可適量應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素治療，待病情改善后逐漸減量；(5) 利膽治療：明顯淤膽者可加用腎上腺糖皮質(zhì)激素，