HBeAg從量變到質(zhì)變過程中的臨床意義-20140524沈陽

1、HBeAg從量變到質(zhì)變過程中的臨床意義中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院李智偉HBeAg(+),抗抗-Hbe(-) HBeAg(-),抗抗-Hbe(+)慢性乙型肝炎不同階段的治療終點(diǎn)HBV DNA109copies/mlHBeAg/抗- HBeAgHBV DNA檢測(cè)不到HBsAg/抗-HBsAgALT免疫耐受免疫清除*基本治療終點(diǎn)HBV DNA檢測(cè)不到滿意治療終點(diǎn) HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換(HBeAg+患者 )理想治療終點(diǎn) HBsAg消失低HBV DNA水平（2000 IU/mL）HBV DNA水平1.Chen CJ, et al. J Gastroenterol Hepatol 2011;26:628-3

2、8.2.EASL clinical practice guidelines. J Hepatol 2012;57:167-85非活動(dòng)性攜帶狀態(tài)內(nèi)容HBeAg在治療過程中變化及其對(duì)治療應(yīng)答的作用基線HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換降低肝癌、肝硬化的發(fā)生如何管理HBeAg處于“量變”階段的慢乙肝患者？量變質(zhì)變?nèi)绾喂芾鞨BeAg發(fā)生“質(zhì)變”后的慢乙肝患者？HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換及其對(duì)遠(yuǎn)期治療結(jié)局和影響內(nèi)容HBeAg在治療過程中變化及其對(duì)治療應(yīng)答的作用基線HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換降低肝癌、肝硬化的發(fā)生如何管理HBeAg處于“量變”階段的慢乙肝患者？量變質(zhì)變?nèi)绾喂芾鞨BeAg發(fā)生“質(zhì)變”后的慢乙肝患者？HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)

3、換及其對(duì)遠(yuǎn)期治療結(jié)局和影響基線的HBeAg水平可預(yù)測(cè)病毒學(xué)應(yīng)答基線HBeAg水平預(yù)測(cè)治療1年時(shí)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率HBeAg 100 PEIU/ml是1年時(shí)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的最強(qiáng)預(yù)測(cè)因素HBeAg100PEIU/ml和ALT200IU/L預(yù)測(cè)10年累積HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率HBeAg:100PEIU/mL3.Bae SK, et al . Med Sci Monit, 2012; 18(12): 698-705.組A：基線HBeAg100PEIU/ml和ALT200IU/L組B：基線HBeAg100PEIU/ml和ALT200IU/L組C：基線HBeAg100PEIU/ml和ALT200

4、IU/L組D：基線HBeAg100PEIU/ml和ALT200IU/L 組 A組 B組 C組 D治療1年時(shí)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的預(yù)測(cè)因素隨訪10年時(shí)HBeAg的累積血清學(xué)轉(zhuǎn)換率P 0.01基線HBeAg水平預(yù)測(cè)病毒學(xué)應(yīng)答基線特征聯(lián)合治療1年時(shí)HBV DNA檢測(cè)不到的患者聯(lián)合治療3年時(shí)HBV DNA檢測(cè)不到的患者基線特征(n=39)多因素分析基線特征(n=47)多因素分析OR值P值OR值P值LAM治療時(shí)間a （月）3016 3016 HBV DNA100IU/ml)19/9/10.25(0.09-0.70)0.00924/22/10.15(0.03-0.67)0.013ALTa（IU/L）986

5、71.01(1.00-1.03)0.0519167Ccra (ml/min)73187317* 日本岡山大學(xué)附屬醫(yī)院67例LAM治療過程發(fā)生病毒學(xué)突破的HBeAg陽性患者，聯(lián)合ADV治療，隨訪5.01.6年（3.0-8.4年），評(píng)估1年和3年療效的預(yù)測(cè)因素。其中LAM單藥治療時(shí)長(zhǎng)3016個(gè)月。基線HBV DNA100IU/ml.4. Ikeda F, et al.J Med Virol. 2012;84(10):1562-70. HBeAg下降幅度及模式可預(yù)測(cè)療效及耐藥基線HBeAg水平和12周HBeAg下降幅度可預(yù)測(cè)治療1年HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率5.Huang J, et al. Hepat

6、ology. AASLD abstract 983.58(4):681A.基線HBeAg水平和12周周HBeAg下降下降1logPEIU/ml是LdT組104周時(shí)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的預(yù)測(cè)因素多元逐步Logistic回歸分析LDT組104周時(shí)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的預(yù)測(cè)因素參數(shù)參數(shù)回歸系數(shù)回歸系數(shù)偏回歸系偏回歸系數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差Wald Wald 2 2值值P P值值OROR（95%CI95%CI）基線HBeAg-0.0020.0016.4640.011 0.998(0.997-1.000)12周時(shí)HBeAg下降1log PEIU/mL1.2370.5624.8340.028 3.444(1.1

7、44-10.312)率(%)P 0.01P 0.01LdT與ETV治療HBeAg陽性患者104周血清學(xué)應(yīng)答治療24周HBeAg10PEIU/L相比HBV DNA檢測(cè)不到更具預(yù)測(cè)遠(yuǎn)期完全應(yīng)答價(jià)值與治療24周時(shí)HBV DNA檢測(cè)不到相比，HBeAg10 PEIU/L預(yù)測(cè)完全應(yīng)答的AUC較高(0.7908 對(duì) 0.6979)，P值較小(P2log10 S/CO預(yù)測(cè)48周HBV DNA下降和肝組織 HBV cccDNA水平24周HBeAg下降程度與48周HBV DNA下降模式的關(guān)系圖注: A組治療前24周內(nèi)快速下降；B組下降速度較A組緩慢，在36周達(dá)到檢測(cè)下限；C1、C2兩組在前24周下降緩慢；C2組

8、在24周加用拉米夫定后快速下降。HBV cccDNA (copies/mg)24周HBeAg下降程度與肝組織HBV cccDNA水平 P 0.05P 2 log10 S/COB組：HBeAg下降12log10 S/CO C1組：HBeAg下降1 log10 S/CO C2組：HBeAg下降1 log10 S/CO A 組注：A組明顯低于B組和C1組(p0.05),B組和C1組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05), C1、C2兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05).(n=24)(n=29)(n=43)(n=43)HBeAg“量變”的總結(jié)關(guān)注HBeAg，不僅在狀態(tài)，還在于“量”量變的過程可以帶來的臨床判

9、斷：基線HBeAg水平預(yù)測(cè)長(zhǎng)期治療病毒學(xué)和血清學(xué)應(yīng)答12周或24周HBeAg水平下降預(yù)測(cè)病毒學(xué)和血清學(xué)應(yīng)答HBeAg動(dòng)力學(xué)變化預(yù)測(cè)耐藥的發(fā)生為實(shí)現(xiàn)“管理患者”貢獻(xiàn)臨床所需依據(jù)內(nèi)容HBeAg在治療過程中變化及其對(duì)治療應(yīng)答的作用基線HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換降低肝癌、肝硬化的發(fā)生如何管理HBeAg處于“量變”階段的慢乙肝患者？量變質(zhì)變?nèi)绾喂芾鞨BeAg發(fā)生“質(zhì)變”后的慢乙肝患者？HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換及其對(duì)遠(yuǎn)期治療結(jié)局和影響 HBeAg和慢乙肝長(zhǎng)期治療結(jié)局：隨訪25年后的死亡率9.Fattovich G, et al. Gut 2008; 57:8490.發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的患者肝硬化發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低1

10、0.Lin SM,et al. J Hepatol.2007;46:45-52.未發(fā)生HBeAg轉(zhuǎn)換161412108642020103040發(fā)生HBeAg轉(zhuǎn)換0P=0.03150肝硬化累積發(fā)病率(%)隨訪期(年)IFN治療組中，發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換患者的肝硬化累計(jì)發(fā)生率顯著低于未發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的患者未治療組中，發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換患者的肝硬化累計(jì)發(fā)生率顯著低于未發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的患者161412108642020103040未發(fā)生HBeAg轉(zhuǎn)換發(fā)生HBeAg轉(zhuǎn)換0P=0.02350隨訪期(年)10.4%21.6%13.5%45.3%HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換伴隨著眾多免疫

11、標(biāo)志物的變化12.Lau GK, et al. J Hepatol 2012;56(4):753-5.HBeAg陽性CHB患者HBV DNA抑制ALT復(fù)常HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換免疫學(xué)指標(biāo)短暫性、可逆性改變T細(xì)胞應(yīng)答Pdc/mDCTreg/PD-1IL-12,IL-10,IL-21其他？ ？第1步第2步第3步抗病毒治療可以停藥嗎？可以停藥嗎？指南的治療終點(diǎn)HBeAg陽性（無肝硬化者）HBV DNA檢測(cè)不到并且HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換6個(gè)月HBV DNA檢測(cè)不到并且HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換12個(gè)月HBV DNA檢測(cè)不到并且HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換12個(gè)月HBV DNA檢測(cè)不到并且HBeAg血

12、清學(xué)轉(zhuǎn)換，ALT正常12個(gè)月?？偗煶讨辽?年。延長(zhǎng)治療可減少復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)因素：年齡隨訪（月）年齡20歲和介于20-30歲患者的累計(jì)復(fù)發(fā)率分別為9.1%和22.5%, 而年齡介于30-40歲和40歲的患者分別為63.5%和52.0% (時(shí)序檢驗(yàn), x2 =13.597, P = 0.004)，年齡為復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)因子13.Wang L, et al. J Viral Hepat, 2010;17(4):298-304. 14.Liu F, et al.J Gastroenterol Hepatol. 2011 Mar;26(3):456-60.15.Lee HW, et al. Hepatology 2

13、010; 51(2): 415-421.20, n=3320-30, n=2330-40, n=1640, n=10年齡（歲）年齡是拉米夫定治療HBeAg-患者持久應(yīng)答的唯一預(yù)測(cè)因素: 40歲年齡 40歲患者累計(jì)復(fù)發(fā)率24.6% ,40歲患者累計(jì)復(fù)發(fā)率為36.9%，P=0.039，Wang L, et al研究Liu F, et al研究Lee HW, et al研究預(yù)測(cè)因素：鞏固治療時(shí)間16.Lee HW, et al. Hepatology 2010; 51(2): 415-421.HBeAg轉(zhuǎn)陰后再治療時(shí)間 12個(gè)月的患者累計(jì)復(fù)發(fā)率為8.7%，12個(gè)月的患者累計(jì)復(fù)發(fā)率為61.9% 不同鞏

14、固治療時(shí)間患者的累計(jì)復(fù)發(fā)率748例HBeAg陽性CHB患者接受拉米夫定治療287例患者實(shí)現(xiàn)完全應(yīng)答平均治療26個(gè)月隨訪至少6個(gè)月，5年復(fù)發(fā)率=30.2%研究設(shè)計(jì)回顧性、多中心研究完全應(yīng)答：完全應(yīng)答：DNA轉(zhuǎn)陰+HBeAg消失 + ALT復(fù)常預(yù)測(cè)因素： HBsAg水平Henry L-Y Chan, et al研究1.治療結(jié)束時(shí)HBsAg水平 2.0 log IU/ml和HBsAg水平 2.0 log IU/ml的患者，隨訪5年時(shí)累計(jì)持久應(yīng)答率分別為88%，35%17.Henry L-Y Chan, er al. Antiviral Therapy 2011; 16:1249 125718.Wei

15、 Cai,et al.Journal of Clinical Virology.2010;48:22-26Wei Cai, et al研究治療104周時(shí)血清HBsAg水平2log10IU/ml對(duì)替比夫定停藥2年獲得SR具有高度預(yù)測(cè)作用，其陽性預(yù)測(cè)值達(dá)93%1.治療24周時(shí)HBsAg下降0.8logIU/ml，52周時(shí)1logIU/ml是預(yù)測(cè)SR的因素關(guān)于HBeAg“質(zhì)變”的總結(jié) 實(shí)現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換給患者帶來的遠(yuǎn)期和近期利益 肝癌、肝硬化發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的降低 激活機(jī)體免疫系統(tǒng)中諸多與慢乙肝疾病相關(guān)的重要細(xì)胞因子的應(yīng)答 對(duì)于合適的患者，在實(shí)現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的前提下，完成足夠的鞏固治療后，可以

16、進(jìn)行停藥 臨床試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，HBsAg、年齡以及鞏固治療時(shí)間均可作為停藥后實(shí)現(xiàn)持久應(yīng)答率的預(yù)測(cè)因素內(nèi)容HBeAg在治療過程中變化及其對(duì)治療應(yīng)答的作用基線HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換降低肝癌、肝硬化的發(fā)生如何管理HBeAg處于“量變”階段的慢乙肝患者？量變質(zhì)變?nèi)绾喂芾鞨BeAg發(fā)生“質(zhì)變”后的慢乙肝患者？HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換及其對(duì)遠(yuǎn)期治療結(jié)局和影響如何讓更多的患者從“量變”轉(zhuǎn)化為“質(zhì)變”？EFFORT研究：基線HBcAb水平是評(píng)估104周療效最佳預(yù)測(cè)指標(biāo)病毒學(xué)應(yīng)答 治療策略P0.001 基線HBV DNAP0.001 基線HBeAgP =0.048 基線HBcAbP0.001HBeAg血清轉(zhuǎn)化 年齡P0

17、.001 基線HBeAgP =0.003 基線HBcAbP0.001ALT復(fù)常 性別P =0.032 基線HBcAbP0.001耐藥 治療策略 年齡 基線HBV DNA 基線HBcAb2.2632.1551.7044.0472.1741.9414.1672.0262.0310.0770.6030.4850.493注：599 ITT人群，基線HBcAb4 vs. 4log 10 IU/mL 012345678922.Hou JL, et al. Hepatology. 2013,AASLD. Abstract 1023.多元Logistic回歸分析，LdT治療104周HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的預(yù)測(cè)因素包括年齡、