降糖藥物的概述

1、計計 成成胰島素使用的概述胰島素使用的概述胰島素分泌和代謝基礎狀態(tài): 血糖70-110mg/dl, 分泌1u/1h高血糖時: 分泌5u/1h低血糖時 (30mg/dl ): 停止分泌內源胰島素先進入肝臟,50%-60%在肝臟代謝;門脈血胰島素是外周動脈的2-3倍,靜脈的3-4倍半壽期: 內源胰島素5min, 靜脈注射外源胰島素20min C-P : 5% 在肝臟代謝; C-P半壽期 : 11.1 min; C-P 外周血濃度是胰島素的5倍時間時間 ( (分鐘分鐘) )血漿胰島素血漿胰島素 U/LU/L0 020204040606080801001000 0303060609090第一時相第一時

2、相第二時相第二時相靜脈注射葡萄糖后胰島素的分泌靜脈注射葡萄糖后胰島素的分泌胰島素的種類胰島素分類胰島素分類v 動物胰島素：主要是豬和牛胰島素動物胰島素：主要是豬和牛胰島素v 生物合成人胰島素：生物合成人胰島素： 短效胰島素：中性可溶性人胰島素短效胰島素：中性可溶性人胰島素 （諾和靈諾和靈R R、常規(guī)優(yōu)泌林常規(guī)優(yōu)泌林） 中效胰島素：中性低精蛋白鋅胰島素中效胰島素：中性低精蛋白鋅胰島素 （諾和靈諾和靈N N、中效優(yōu)泌林中效優(yōu)泌林） 預混胰島素：中效預混胰島素：中效+ +短效胰島素短效胰島素 （諾和靈諾和靈3030R R、混合優(yōu)泌林混合優(yōu)泌林）胰島素分類胰島素分類v生物合成人胰島素類似物： 24小時

3、基礎胰島素：甘精胰島素（來得時） 超短效胰島素：門冬胰島素（諾和銳） 預混胰島素：雙相門冬胰島素（諾和銳30）各類胰島素作用時間各類胰島素作用時間 起效時間 最大濃度時間 藥效持續(xù)時間 短效胰島素短效胰島素 0.5-1 0.5-1hr 1-3hr 6-8hrhr 1-3hr 6-8hr 其中其中諾和銳諾和銳 10-20 10-20min 40min 3-5hrmin 40min 3-5hr 中效胰島素中效胰島素 1-1.5 1-1.5hr 6-12hr 18-24hrhr 6-12hr 18-24hr 長效胰島素長效胰島素 4-6 4-6hr 16-24hr 24-36hrhr 16-24hr

4、 24-36hr 其中其中來得時來得時 1-2 1-2hr hr 無峰值無峰值 24 24hrhr 混合胰島素混合胰島素 30 30minmin內內 2-12 2-12hr 18-24hrhr 18-24hr 我院現(xiàn)有品種我院現(xiàn)有品種分分 述述胰島素的發(fā)現(xiàn)胰島素的發(fā)現(xiàn)胰島素研發(fā)胰島素研發(fā)80年歷程年歷程過去過去現(xiàn)在現(xiàn)在未來未來胚胎胚胎萌芽萌芽生長生長高峰高峰衰退衰退純化和合成天然胰島素純化和合成天然胰島素口服類似物和口服類似物和合并用藥合并用藥 胰島素胰島素類似物和類似物和注射筆注射筆科學科學成熟度成熟度市場階段市場階段動物胰島素動物胰島素人胰島素人胰島素 胰島素的結構胰島素的結構SSA A鏈

5、鏈B B鏈鏈GLy LIe Val Glu GLn CysThr Ser Lle Cys Ser Leu Tyr Gln Leu Glu Asn Tyr Cys Asn15101521Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Lau TyrCysLeu ValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr151015202530SSSS人胰島素的特點人胰島素的特點v與人體自身分泌的胰島素結構完全一致 v免疫原性低、副反應低v使用劑量少：由動物胰島素轉換為諾和靈人胰島素，平均劑量減少1030v安全，不

6、具有動物傳媒感染的危險性朱禧星. 中國糖尿病雜志, 1997；5（2）：127優(yōu)點優(yōu)點局限局限 不能模擬生理性胰島素分泌模式不能模擬生理性胰島素分泌模式 需要餐前需要餐前30分鐘注射，分鐘注射， 患者依從性差患者依從性差 低血糖風險高低血糖風險高 質量控制和包裝胰島素的配置與穩(wěn)定性（中性胰島素）胰島素的配置與穩(wěn)定性（中性胰島素）v未開啟使用的胰島素應存放在未開啟使用的胰島素應存放在4-84-8冰箱內；可保冰箱內；可保存存2-32-3年；年；v已開啟使用的胰島素，要避免陽光照射、高溫已開啟使用的胰島素，要避免陽光照射、高溫（3030）及冰凍，在低于）及冰凍，在低于2525可保持可保持1 1個月。

7、個月。vInsIns在在5% GS5% GS溶液與氯化鉀、硝酸甘油注射液等聯(lián)溶液與氯化鉀、硝酸甘油注射液等聯(lián)合應用時，合應用時，8h8h濃度變化小，而在濃度變化小，而在24h24h濃度變化大；濃度變化大；InsIns聯(lián)用藥物溶液時應遵循現(xiàn)配現(xiàn)用的原則，當輸聯(lián)用藥物溶液時應遵循現(xiàn)配現(xiàn)用的原則，當輸液時間超過液時間超過8h8h后后, ,應更換液體應更換液體, ,重新配制重新配制InsIns溶液溶液v而在而在10%10%葡萄糖注射液中隨時間延長其效價下降，葡萄糖注射液中隨時間延長其效價下降，8h8h下降超過下降超過40%40%胰島素的配置與穩(wěn)定性（諾和靈胰島素的配置與穩(wěn)定性（諾和靈R R）v在室溫在

8、室溫1010情況下，情況下，0.9%0.9%氯化鈉液體中可維氯化鈉液體中可維持持6 h6 h，而在，而在5%5%葡萄糖液體中只能維持葡萄糖液體中只能維持2 h2 h，需要重新配置，否則，達不到治療效果需要重新配置，否則，達不到治療效果v胰島素泵長期帶在身上，胰島素泵長期帶在身上，胰島素在裝置內，胰島素在裝置內，常溫下（常溫下（0-370-37）3030天內不會失效天內不會失效v Hagcdorn 1936v 魚精蛋白(Protamine)為雄魚生殖腺所含的一組堿性蛋白質v pH中性的胰島素加入魚精蛋白后，其溶解度降低，形成胰島素魚精蛋白復合沉淀物v 注射至皮下組織后，蛋白酶將魚精蛋白分解下來，

9、胰島素逐漸釋出胰島素的新進展胰島素的新進展皮下組織皮下組織濃度（濃度（mol/l）擴散擴散毛細血管膜毛細血管膜103104105108Adapted from Brange J et al. Diabetes Care 1990;13:923六聚體六聚體雙體雙體單體單體胰島素皮下注射后的解聚胰島素皮下注射后的解聚可溶性人胰島素的自我聚合可溶性人胰島素的自我聚合: : 單體單體 -雙體雙體 - - 六聚體六聚體Whittingham JL et al. Biochemistry 1998;37:11516s 胰島素分子修飾位點胰島素分子修飾位點A-chainB-chainA1B1A21B30Ka

10、arsholm and Ludvigsen. Receptor 1995;5:18sssssLight blue: residues preserved in naturally-occurring insulinsRed: residues involved in receptor bindingThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B29A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerIleSerThrCysGlnGluValIleCysCysCy

11、sCysB28LysPro胰島素類似物的化學結構胰島素類似物的化學結構ProLysArgArgGlyB30Thr十四烷酸十四烷酸賴脯胰島素賴脯胰島素ProPro和和LysLys相互換位而成相互換位而成地特胰島素去掉了地特胰島素去掉了B30B30的的ThrThr，在，在B29B29連接了連接了酰化的十四烷酸?；氖耐樗岣示葝u素甘精胰島素B B鏈末端增加鏈末端增加2 2個個ArgArg，A21A21位置位置GlyGly取代取代AspAspAsp門冬胰島素門冬胰島素( (諾和銳）是諾和銳）是AspAsp替代替代B28B28的的ProPro，使得分子間的聚合力降低，使得分子間的聚合力降低Karsh

12、olm & Ludvigsen. Receptor 1995;5:1-8.諾和諾德胰島素類似物諾和諾德胰島素類似物諾和銳諾和銳 速效胰島素類似物速效胰島素類似物地特胰島素地特胰島素 長效胰島素類似物長效胰島素類似物諾和銳諾和銳3030 預混胰島素類似物預混胰島素類似物速效胰島素類似物速效胰島素類似物 門冬胰島素（門冬胰島素（諾和銳諾和銳 ）速效胰島素類似物：二聚體結合不緊密速效胰島素類似物：二聚體結合不緊密氨基酸B28B29T50% 人胰島素ProLys2 hour門冬胰島素：諾和銳AspLys1 hour賴脯胰島素 LysPro1 hour11單體間單體間B鏈相互接觸部位的變異導致快速解離鏈

13、相互接觸部位的變異導致快速解離29202029常規(guī)人胰島素常規(guī)人胰島素諾和銳諾和銳 迅速解離迅速解離諾和銳諾和銳 ( (門冬胰島素）門冬胰島素）達峰時間達峰時間: : 90150 90150 分鐘分鐘達峰時間達峰時間: 4060 : 4060 分鐘分鐘毛細血管壁毛細血管壁皮下組織皮下組織諾和銳產品說明書諾和靈R產品說明書05004003000100200500600700100150 200 250 300 350400 450 500550 600諾和銳諾和銳高峰出現(xiàn)時間是在注射后高峰出現(xiàn)時間是在注射后5060分鐘，能夠更好地控制餐分鐘，能夠更好地控制餐后血糖快速回落到基線水平減少了下餐前低

14、血糖發(fā)生的幾率后血糖快速回落到基線水平減少了下餐前低血糖發(fā)生的幾率 諾和銳諾和銳和人胰島素：和人胰島素： 藥代動力學和藥效學藥代動力學和藥效學時間（分鐘）時間（分鐘）時間（分鐘）時間（分鐘）0100150 200300 35045055060040030020050150250350諾和銳諾和銳 餐前立即注射，靈活方便餐前立即注射，靈活方便 餐前立即注射提供了靈活的就餐時間，提高患者生活質量諾和銳較人胰島素餐后血糖增幅顯著降低Home et al. Diabetic Med 2000;17: 762-770 Raskin et al. Diabetes Care 2000;23: 583-58

15、8在胰島素泵中使用，在胰島素泵中使用，諾和銳諾和銳結晶更少結晶更少*p 0.05在胰島素泵治療中使用諾和銳在胰島素泵治療中使用諾和銳或人胰島素結晶情況的對比或人胰島素結晶情況的對比0.00.20.40.60.81.01.21.41.6泵池泵池導管導管平均結晶程度評分平均結晶程度評分 諾和銳諾和銳 n = 19人胰島素人胰島素 n = 10* * *Bode et al. Diabetes Care 2001; 24: 6972. 第一個獲得第一個獲得FDAFDA批準批準在胰島素泵中使用的胰島素類似物在胰島素泵中使用的胰島素類似物諾和銳在特殊人群中的適應證v美國FDA/歐盟EMEA 妊娠合并糖尿

16、?。ㄈ焉锖喜⑻悄虿。?006年年7月月EMEA，2007年年1月月FDA） 2歲以上的兒童和青少年歲以上的兒童和青少年 65歲以上老年糖尿病患者（歲以上老年糖尿病患者（EMEA）v中國SFDA 2歲以上的兒童和青少年歲以上的兒童和青少年 妊娠合并糖尿?。ㄈ焉锖喜⑻悄虿。?009年年6月月17日）日）預混胰島素類似物 諾和銳30組成預混胰島素類似物預混胰島素類似物-諾和銳諾和銳303030% %諾和銳諾和銳 30303030% %人胰島素人胰島素30R30R雙相混懸雙相混懸: :峰值更高、起效更快峰值更高、起效更快更好控制更好控制餐后血糖餐后血糖速效部分回落更快速效部分回落更快與中效部分疊加更少與中效部分疊加更少低血糖低血糖發(fā)生率更低發(fā)生率更低全天時間全天時間(小時小時)血漿胰島素血漿胰島素 (mU/l)25201510508:0011:00 14:00 17:00 20:00 23:00 2:005:008:00諾和銳諾和銳30人胰島素人胰島素30R諾和銳諾和銳 30比人胰島素比人胰島素30R更好地更好地模擬生理性胰島素分泌模擬生理性胰島素分泌3. 長效胰島素類似物 來得時Capillary membrane6聚體的穩(wěn)定性聚體的穩(wěn)定性雙雙6聚體的形成聚體的形成白蛋白的結合白蛋白的結合稀釋稀釋Capillary blood皮下組織皮下組