九線粒體遺傳病

線粒體(mitochondria)是糖、脂肪、氨基酸等能源物質(zhì)最終氧化釋放能量的場所。生命活動中95%的能量來自線粒體————細(xì)胞的動力工廠。第1頁/共28頁第一節(jié)線粒體DNA的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與遺傳特征第2頁/共28頁mtDNA:

是雙鏈環(huán)狀的DNA分子、裸露不與組蛋白結(jié)合,分散在線粒體基質(zhì)中，長約5um、分子量小,含16569個堿基對。1981年—人胎盤—Anderson—mtDNA全部核苷酸序列—全長16,569個堿基對一、線粒體DNA的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)第3頁/共28頁mtDNA16569bp37個基因2種編碼rRNA(12S和16S）基因22種編碼tRNA基因13種編碼蛋白質(zhì)基因第4頁/共28頁mtDNA表達(dá)特點(diǎn)mtDNA排列緊湊、高效利用、可自我復(fù)制雙啟動子轉(zhuǎn)錄不含內(nèi)含子，少有非編碼區(qū)mtDNA編碼的蛋白質(zhì)是在線粒體的核糖體上合成mtDNA不含組蛋白，半保留復(fù)制，復(fù)制時期不僅局限在間期。第5頁/共28頁二、線粒體DNA的遺傳學(xué)特征★★1、mtDNA具有半自主性①線粒體有自己的DNA和蛋白質(zhì)合成系統(tǒng)——獨(dú)立的遺傳系統(tǒng)，表明有一定的自主性。②mtDNA分子量小、基因數(shù)量少、編碼的蛋白質(zhì)有限，只占線粒體蛋白質(zhì)的10%，而大多數(shù)線粒體蛋白質(zhì)（90%）由核基因編碼的，并在細(xì)胞質(zhì)中合成后轉(zhuǎn)運(yùn)到線粒體中去。因此，線粒體為半自主性細(xì)胞器。③線粒體遺傳系統(tǒng)受控于細(xì)胞核遺傳系統(tǒng)。第6頁/共28頁2、線粒體基因組所用的遺傳密碼和通用密碼不同如：UGA色氨酸而不是終止密碼。tRNA兼用性較強(qiáng)，僅用22個tRNA來識別多達(dá)48個密碼子。第7頁/共28頁3、mtDNA為母系遺傳人類受精卵中的線粒體來自卵細(xì)胞，也就是說來自母系。這種遺傳方式稱為母系遺傳(maternalinheritance)

。第8頁/共28頁4、mtDNA在有絲分裂和減數(shù)分裂期間都要經(jīng)過復(fù)制分離是指卵母細(xì)胞中線粒體數(shù)目（105）到卵母細(xì)胞成熟時銳減到100個的過程。遺傳瓶頸(geneticbottleneck)第9頁/共28頁5、mtDNA具有閾值效應(yīng)的特性是用來描述一個細(xì)胞或組織中所有的線粒體具有相同的基因組，或者是野生型序列，或者都是攜帶一個基因突變的序列。同質(zhì)性(homoplasmy)表示一個細(xì)胞或組織既含有突變型，又含有野生型線粒體基因組。異質(zhì)性(heteroplasmy)第10頁/共28頁mtDNA突變對表型的影響取決于細(xì)胞中突變型和野生型mtDNA的比例，以及該組織對線粒體ATP供應(yīng)的依賴程度。當(dāng)突變mtDNA的數(shù)目達(dá)到某種程度時，可引起組織器官的功能異常。能影響能量代謝，引起特定組織或器官功能障礙的mtDNA分子最少量的突變稱為閾值。第11頁/共28頁Effectofthreshold?第12頁/共28頁6、mtDNA的突變率極高mtDNA的突變率比核DNA高10~20倍，其高突變率造成個體及群體中其序列極大的不同。由于遺傳的選擇作用，線粒體遺傳病并不常見，但突變的mtDNA基因卻很普遍。第13頁/共28頁第二節(jié)線粒體遺傳病在線粒體基因組中發(fā)現(xiàn)有50多種單核苷酸突變與各種各樣的多系統(tǒng)紊亂相關(guān)。肌肉、心臟和大腦等需要高能量的組織特別容易發(fā)生線粒體病。線粒體突變所表現(xiàn)出的一些臨床特征包括：肌病、心肌病、癡呆、突發(fā)的不能控制的肌肉收縮（肌陣攣性的癲癇）、耳聾、失明、貧血、糖尿病和大腦供血異常（休克）第14頁/共28頁第15頁/共28頁一、線粒體基因突變的類型1、堿基突變錯義突變蛋白質(zhì)生物合成基因突變又稱氨基酸替換突變，主要與腦脊髓性及神經(jīng)性疾病有關(guān)。如Leber遺傳性視神經(jīng)病為tRNA基因突變，所致疾病更具系統(tǒng)性特征，并與線粒體肌病相關(guān)。如癲癇伴碎紅纖維病第16頁/共28頁一個人的眼睛不痛不癢,可是有一天早上醒來,突然雙眼失明。據(jù)統(tǒng)計,中國人得這種“怪病”的概率大約是四萬分之一。這種“怪病”醫(yī)學(xué)上叫做Leber遺傳性視神經(jīng)病。

人為什么會得這種“怪病”?這種病的診斷標(biāo)準(zhǔn)是什么?2008年,由衛(wèi)生部視光學(xué)研究中心主任、溫州醫(yī)學(xué)院院長瞿佳教授領(lǐng)銜的“Leber遺傳性視神經(jīng)病研究”課題組,經(jīng)過17年的研究,不僅找出了病因,還制定了我國首份臨床診斷標(biāo)準(zhǔn),一舉破解了困擾我國醫(yī)學(xué)界多年的不解之謎。該課題于獲得了國家科技進(jìn)步二等獎。第17頁/共28頁“Leber遺傳性視神經(jīng)病研究”對導(dǎo)致視覺障礙的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行了系統(tǒng)性研究，取得了多項(xiàng)突破性的進(jìn)展，并制定出了我國Leber病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，該診斷標(biāo)準(zhǔn)的制定不僅為患者減少無謂的檢查及錯誤治療導(dǎo)致的費(fèi)用，還可提早干預(yù)，指導(dǎo)優(yōu)生優(yōu)育。特別是對特殊人群如飛行員、運(yùn)動員等的選拔具有重要意義。第18頁/共28頁溫州醫(yī)學(xué)院課題組首次發(fā)現(xiàn)了一個伴有藥物性耳聾的原發(fā)突變點(diǎn),并證明了這一新的原發(fā)突變點(diǎn)導(dǎo)致視力損傷的發(fā)病機(jī)制,并首次闡明了線粒體繼發(fā)突變對原發(fā)突變的調(diào)控及其機(jī)制。

該課題組積累了國內(nèi)500多個家族3000多患者資料,是目前國際上收集到該病例家系最多的研究中心。該院制定了適合于我國Leber病發(fā)病特征的診斷標(biāo)準(zhǔn),有助于對Leber病的診斷和治療。課題組負(fù)責(zé)人瞿佳教授坦言,“Leber病如今可以確診,但是從本質(zhì)上治愈還有待深入研究。我們的想法就是聯(lián)合全世界頂尖專家,為人類的光明事業(yè)共同努力。”第19頁/共28頁癲癇伴碎紅纖維病典型患者表現(xiàn)為：①骨骼肌不自主陣攣；

②強(qiáng)直性陣攣性癲癇與失神發(fā)作；

③肌病伴rrf；

④小腦綜合征；

⑤癡呆，晚期可出現(xiàn)精神異常。母系親屬中可無癥狀或只有部分臨床綜合征。第20頁/共28頁實(shí)驗(yàn)室檢查可見血乳酸及丙酮酸升高，肌酸激酶增高，肌活檢可顯示特殊染色的紅色肌纖維，稱為"破碎紅纖維"，提示有線粒體的異常。第21頁/共28頁2、缺失、插入突變以缺失多見，主要引起絕對多數(shù)眼肌病，往往無家族史，散發(fā)。mtDNA缺失原因往往由于mtDNA異常重組或在復(fù)制過程中異?；瑒铀?。如慢性進(jìn)行性外眼肌麻痹（KSS）第22頁/共28頁3、mtDNA拷貝數(shù)目突變是指mtDNA拷貝數(shù)大大低于正常，較少見。僅見于一些致死性嬰兒呼吸障礙、乳酸中毒或肌肉、肝、腎衰竭的病例。第23頁/共28頁二、線粒體遺傳病1、MERRF綜合征又稱為肌陣攣性癲癇和破碎紅纖維病。大量團(tuán)塊狀線粒體聚集于肌細(xì)胞中（可被特異性染料染成紅色，—破碎紅纖維）癥狀：①肌痙攣、共濟(jì)失調(diào)、肌細(xì)胞減少，耳聾。②小腦綜合征：癡呆，脊髓神經(jīng)退化。③嚴(yán)重者大腦卵圓核和齒狀核、小腦、腦干可有神經(jīng)元的缺如。第24頁/共28頁MTTK*MERRF8344G線粒體突變轉(zhuǎn)運(yùn)RNA基因賴氨酸疾病縮寫突變位置該位堿基

當(dāng)線粒體中90%存在這種突變，將出現(xiàn)典型癥狀，當(dāng)突變比例下降時，癥狀也隨之變輕。第25頁/共28頁遺傳學(xué)：大部分MERRF病例是線粒體基因組的轉(zhuǎn)運(yùn)RNALys基因點(diǎn)突變的結(jié)果。三環(huán)一柄三葉草形第26頁/共28頁2、Leber遺傳性視神經(jīng)病。

視神經(jīng)與視網(wǎng)膜神經(jīng)元退化，發(fā)病較早，表現(xiàn)為急性亞急性視力減退，導(dǎo)致失明。男性發(fā)病率為女性5倍。

9個線粒體基因突變與該病有關(guān)，突變種類達(dá)18種。主要突變類型：MTND1*LHON3460A(50%-70%)MTND4*LHON11778AMTND6*LHON14484G