臨床研究方案設(shè)計(jì)6666

1、臨床研究方案設(shè)計(jì)臨床研究方案設(shè)計(jì)主要內(nèi)容 臨床研究的步驟 科研設(shè)計(jì)的基本原則 臨床研究設(shè)計(jì)方法 臨床研究方案設(shè)計(jì)要點(diǎn)一、臨床研究的步驟一、臨床研究的步驟 1.發(fā)現(xiàn)臨床問題 2.形成研究假設(shè) 3.設(shè)計(jì)研究方案 4.實(shí)施研究項(xiàng)目 5.分析研究數(shù)據(jù)形成研究報(bào)告 6.應(yīng)用研究結(jié)果解決臨床問題或?yàn)檫M(jìn)一步研究指明方向一、臨床研究的步驟一、臨床研究的步驟 1.發(fā)現(xiàn)臨床問題 創(chuàng)新性 重要性 有趣性 倫理性一、臨床研究的步驟一、臨床研究的步驟 1.發(fā)現(xiàn)臨床問題 臨床實(shí)踐 國(guó)內(nèi)外同行研究 新思想、新技術(shù) 導(dǎo)師敢于懷疑傳統(tǒng)觀念，豐富的想象力敢于懷疑傳統(tǒng)觀念，豐富的想象力一、臨床研究的步驟一、臨床研究的步驟 2.形成

2、研究假設(shè)根據(jù)臨床問題，形成研究假設(shè)，如可能表達(dá)為假設(shè)檢驗(yàn)具體形式例如，我們可能對(duì)某種處理因素的效果感興趣，如均數(shù)（mean），率（rate），比值比（oddsratio，OR），風(fēng)險(xiǎn)比（relative risk，RR）等的不同一、臨床研究的步驟一、臨床研究的步驟 2.形成研究假設(shè) H0: 1= 2 H1: 1 2或 H0: 1= 2 H1: 1 2一、臨床研究的步驟一、臨床研究的步驟 1.發(fā)現(xiàn)臨床問題 臨床實(shí)踐 國(guó)內(nèi)外同行研究 新思想、新技術(shù) 導(dǎo)師敢于懷疑傳統(tǒng)觀念，豐富的想象力敢于懷疑傳統(tǒng)觀念，豐富的想象力二、科研設(shè)計(jì)的基本原則二、科研設(shè)計(jì)的基本原則 重復(fù)（replication） 隨機(jī)化（

3、randomization） 對(duì)照（control） 盲法（blanding）三、臨床研究設(shè)計(jì)的方法三、臨床研究設(shè)計(jì)的方法 根據(jù)對(duì)研究對(duì)象是否需要干預(yù)分為 觀察性研究 客觀地反映事物的實(shí)際情況，未加任何干預(yù) 干預(yù)性研究（實(shí)驗(yàn)研究）根據(jù)研究目標(biāo)主動(dòng)加以干預(yù)措施，控制非實(shí)驗(yàn)因素的干擾，回答研究假設(shè)所提出的問題三、臨床研究設(shè)計(jì)的方法三、臨床研究設(shè)計(jì)的方法 根據(jù)對(duì)研究對(duì)象是否需要干預(yù)分為 觀察性研究 客觀地反映事物的實(shí)際情況，未加任何干預(yù) 干預(yù)性研究（實(shí)驗(yàn)研究）根據(jù)研究目標(biāo)主動(dòng)加以干預(yù)措施，控制非實(shí)驗(yàn)因素的干擾，回答研究假設(shè)所提出的問題三、臨床研究設(shè)計(jì)的方法三、臨床研究設(shè)計(jì)的方法三、臨床研究設(shè)計(jì)的方法

4、三、臨床研究設(shè)計(jì)的方法 病例對(duì)照研究 病例組：患有某種疾?。ɑ蛘哂心撤N結(jié)局或特征）的患者 對(duì)照組：沒有患某種疾病健康人或患有其他疾病的患者 通過兩組比較，研究某種危險(xiǎn)因素與疾?。ńY(jié)局，特征）的潛在關(guān)系，某種因素是否出現(xiàn)，或定量關(guān)系。三、臨床研究設(shè)計(jì)的方法三、臨床研究設(shè)計(jì)的方法 斷面研究斷面研究三、臨床研究設(shè)計(jì)的方法三、臨床研究設(shè)計(jì)的方法 橫斷面研究 在特定的一段時(shí)間內(nèi)，在特定人群中研究疾?。ń】迪嚓P(guān)特征）與相關(guān)變量（因素）之間的關(guān)聯(lián)； 在特定的一段時(shí)間內(nèi)，在研究人群或抽取的樣本中，研究每個(gè)人疾病的發(fā)生（是，否），其它因素存在（是，否，或定量） 具有（不具有）某種（某些因素）不同亞組間疾病的患病

5、的情況，患病與不患病的組間某些因素的不同 記錄患病率，而不是發(fā)病率 不能界定因果關(guān)系三、臨床研究設(shè)計(jì)的方法三、臨床研究設(shè)計(jì)的方法 隊(duì)列研究 分析已經(jīng)或?qū)⒁┞叮ú煌剑┗虿槐┞队谀逞芯恳蛩氐娜巳喊l(fā)生疾?。ㄆ渌Y(jié)局）的不同 觀察大的樣本經(jīng)過較長(zhǎng)的時(shí)間，不同暴露組疾?。ńY(jié)局）發(fā)生率 觀察人群足夠長(zhǎng)的人年，以便獲得人群子集的可靠的疾病的發(fā)生率，死亡率 回顧性隊(duì)列研究三、臨床研究設(shè)計(jì)的方法三、臨床研究設(shè)計(jì)的方法三、臨床研究設(shè)計(jì)的方法三、臨床研究設(shè)計(jì)的方法 實(shí)驗(yàn)性研究：臨床試驗(yàn) 有干預(yù) 前瞻性 經(jīng)典的為RCT三、臨床研究設(shè)計(jì)的方法三、臨床研究設(shè)計(jì)的方法 研究數(shù)據(jù)的來源 病例總結(jié) 注冊(cè)登記 大隊(duì)列研究

6、基于人體標(biāo)本的研究 多中心隨機(jī)對(duì)照研究三、臨床研究設(shè)計(jì)的方法三、臨床研究設(shè)計(jì)的方法 怎么選擇設(shè)計(jì)方法 根據(jù)研究某的，采用較（最）小的資源，獲得有效且精確的疾病與暴露因素的關(guān)系 科學(xué)性 證據(jù)級(jí)別 局限性 可行性 成本：時(shí)間，人，財(cái)，物 倫理性三、臨床研究設(shè)計(jì)的方法三、臨床研究設(shè)計(jì)的方法 觀察性研究vs試驗(yàn)性研究 觀察性研究 研究涉及治療，預(yù)防或危險(xiǎn)因素 中-大效應(yīng) 實(shí)驗(yàn)不倫理，不可行，太昂貴 試驗(yàn)性研究 研究涉及治療，預(yù)防或危險(xiǎn)因素 較小的效應(yīng) 實(shí)驗(yàn)合乎倫理，有足夠的資金三、臨床研究設(shè)計(jì)的方法三、臨床研究設(shè)計(jì)的方法 隊(duì)列研究vs病例對(duì)照研究 隊(duì)列研究 對(duì)暴露了解很少 一種暴露產(chǎn)生多種效應(yīng) 暴露情

7、況很少見 研究人群固定 病例對(duì)照研究 對(duì)疾病了解很少 疾病很少見 疾病有很長(zhǎng)的誘發(fā)期或潛伏期 暴露數(shù)據(jù)的獲得很昂貴 研究人群動(dòng)態(tài)變化三、臨床研究設(shè)計(jì)的方法三、臨床研究設(shè)計(jì)的方法 回顧性隊(duì)列研究vs前瞻性隊(duì)列研究 回顧性隊(duì)列研究 疾病有很長(zhǎng)的誘發(fā)期或潛伏期 有歷史暴露 想節(jié)約時(shí)間和金錢 前瞻性隊(duì)列研究 疾病有較短的誘發(fā)期或潛伏期 現(xiàn)在有暴露數(shù)據(jù) 想獲得高質(zhì)量的數(shù)據(jù)四、臨床研究方案設(shè)計(jì)要點(diǎn)四、臨床研究方案設(shè)計(jì)要點(diǎn) 1.研究題目 2.研究目的，研究背景 3.研究設(shè)計(jì)的類型 4.組別的設(shè)置，隨機(jī)化分組方法 5.設(shè)盲的水平 6.受試者的入選標(biāo)準(zhǔn)，排除標(biāo)準(zhǔn)和剔除標(biāo)準(zhǔn)，選擇受試者的步驟，受試者分配的方法 7

8、.根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)原理計(jì)算要達(dá)到研究預(yù)期目的所需的病例數(shù) 8.研究用藥品的劑型、劑量、給藥途徑、給藥方法、給藥次數(shù)、療程和有關(guān)合并用藥的規(guī)定，以及對(duì)包裝和標(biāo)簽的說明四、臨床研究方案設(shè)計(jì)要點(diǎn)四、臨床研究方案設(shè)計(jì)要點(diǎn) 9. 擬進(jìn)行臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查的項(xiàng)目、測(cè)定的次數(shù)等 10.研究用藥品的登記與使用記錄、傳遞、分發(fā)方式及收藏條件 11.臨床觀察、隨訪和保證受試者依從性的措施 12.終止臨床研究的標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)束臨床研究的規(guī)定 13.療效評(píng)定的標(biāo)準(zhǔn)，包括評(píng)定參數(shù)的方法、觀察時(shí)間、記錄與分析 14.受試者的編碼、隨機(jī)數(shù)字表及病例報(bào)告表的保存手續(xù) 15. 不良事件的記錄要求和嚴(yán)重不良事件的報(bào)告方法、處理措施、隨訪的方式

9、、時(shí)間和轉(zhuǎn)歸 16.研究用藥品編碼的建立和保存、解盲方法和緊急情況下破盲的規(guī)定四、臨床研究方案設(shè)計(jì)要點(diǎn)四、臨床研究方案設(shè)計(jì)要點(diǎn) 17. 統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃、統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集的定義和選擇 18.數(shù)據(jù)管理和數(shù)據(jù)可溯源性的規(guī)定 19.臨床研究的質(zhì)量控制與質(zhì)量保證 20.研究相關(guān)的倫理學(xué) 21.臨床研究預(yù)期的進(jìn)度和完成日期 22.研究結(jié)束后的隨訪和醫(yī)療措施 23. 參考文獻(xiàn)臨床試驗(yàn)案例臨床試驗(yàn)案例臨床試驗(yàn)案例臨床試驗(yàn)案例研究目的，研究背景研究目的，研究背景In a single-center study published more than a decade ago involving patients p

10、resenting to the emergency department with severe sepsis and septic shock, mortality was markedly lower among those who were treated according to a 6-hour protocol of early goal-directed therapy (EGDT), in which intravenous fluids, vasopressors, inotropes, and blood transfusions were adjusted to rea

11、ch central hemodynamic targets, than among those receiving usual care. We conducted a trial to determinewhether these findings were generalizable and whether all aspects of the protocol were necessary.比較的類型比較的類型 臨床研究中比較的類型，按計(jì)學(xué)的中假設(shè)檢驗(yàn)可分為傳統(tǒng)假設(shè)檢驗(yàn)、優(yōu)效性檢驗(yàn)、等效性檢驗(yàn)和非劣效性檢驗(yàn) 傳統(tǒng)假設(shè)檢驗(yàn)（又稱顯著性檢驗(yàn)）在臨床研究中不能準(zhǔn)確區(qū)分兩種藥物（方案）療效差異

12、的方向性，不能體現(xiàn)差異大小所揭示的臨床實(shí)際意義。比較的類型比較的類型 優(yōu)效性檢驗(yàn)：顯示實(shí)驗(yàn)組的治療效果優(yōu)于對(duì)照組 等效性檢驗(yàn)：確認(rèn)兩種或多種治療的效果差別大小在臨床上并無重要意義，即研究藥與陽性對(duì)照藥療效上相當(dāng) 非劣效性檢驗(yàn)：顯示試驗(yàn)組（研究藥）的治療效果在臨床上不劣于陽性對(duì)照組（藥）比較的舉例比較的舉例We tested sequentially whether protocol-based care (EGDT and standard-therapy groups combined) was superior to usual care and whether protocol-base

13、d EGDT was superior to protocol-based standard therapy.組別的設(shè)置舉例組別的設(shè)置舉例We randomly assigned patients, in a 1:1:1 ratio,to one of three groups: 1.protocol-based EGDT,2.protocol-based standard therapy, 3. usual care.評(píng)價(jià)的指標(biāo)評(píng)價(jià)的指標(biāo) 主要指標(biāo) 1-2個(gè) 次要指標(biāo) 一般為多個(gè) 確主要指標(biāo)過多的話，會(huì)增加犯一類錯(cuò)誤的可能性 A值的調(diào)整評(píng)價(jià)指標(biāo)舉例評(píng)價(jià)指標(biāo)舉例The primary end

14、point was 60-day in-hospital mortality.Secondary outcomes included longer-term mortalityand the need for organ support.主要評(píng)價(jià)指標(biāo)主要評(píng)價(jià)指標(biāo)次要評(píng)價(jià)指標(biāo)次要評(píng)價(jià)指標(biāo)受試者入選標(biāo)準(zhǔn)舉例受試者入選標(biāo)準(zhǔn)舉例1at least 18 years of age, who met two or more criteria for systemic inflammatory response syndrome11, and who had refractory ypotension or

15、 a serum lactate level of 4 mmol per liter or higher. We initially required the fluid challenge to be 20 ml or more per kilogram of body weight, administered over the course of 30 minutes, but in April 2010, we simplified the requirement to a challenge of 1000 ml or more administered over the course

16、 of 30 minutes. atients did not have to be in shock on arrival in the emergency department but had to be enrolled in the study in the emergency department within 2 hours after the earliest detection of shock and within 12 hours after arrival.受試者入選標(biāo)準(zhǔn)舉例受試者入選標(biāo)準(zhǔn)舉例2The criteria for inclusion were fulfill

17、ment of two of four criteriaFor the systemic inflammatory response syndrome and a systolic blood pressure no higher than 90 mm Hg (after a crystalloid-fluid challenge of 20 to 30 ml per kilogram of body weight over a 30-minute period) or a blood lactate concentration of 4 mmol per liter or more 受試者的

18、排除標(biāo)準(zhǔn)舉例受試者的排除標(biāo)準(zhǔn)舉例The criteria for exclusion from the study were an age of less than 18 years,pregnancy, or the presence of an acute cerebral vascular event, acute coronarysyndrome, acute pulmonary edema, status asthmaticus, cardiac dysrhythmias(asa primary diagnosis ),contraindication to central veno

19、us catheterization,active gastrointestinal hemorrhage, seizure, drug overdose, burn injury, trauma,a requirement for immediate surgery, uncured cancer(during chemotherapy),immunosuppression (because of organ transplantation or systemic disease)do-not-resuscitate status, or advanced directives restri

20、cting implementation of the protocol.樣本量的估算樣本量的估算 設(shè)計(jì)的類型，比較的類型（優(yōu)效，非劣效，等效） 檢驗(yàn)假設(shè)，單側(cè)還是雙側(cè) 主要指標(biāo)的性質(zhì)（定量或分類指標(biāo)） 指標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)差（S） 臨床上認(rèn)為有意義的差值 I類錯(cuò)誤的概率， II類錯(cuò)誤的概率，樣本量的估算樣本量的估算樣本量的估算舉例樣本量的估算舉例We initially calculated that with a sample of 1950 patients, the study Would have at least 80% power to detect a reduction in mort

21、ality of 6 to 7 percentage points at an alpha level of 0.05 for both hypotheses,assuming mortality of 30 to 46% with usual care.數(shù)據(jù)管理數(shù)據(jù)管理 研究者應(yīng)根據(jù)受試者的原始觀察記錄，保證將數(shù)據(jù)正確、完整、清晰、及時(shí)地載入病例報(bào)告表 從病例報(bào)告表錄入到數(shù)據(jù)庫(kù) 數(shù)據(jù)庫(kù)鎖定 數(shù)據(jù)導(dǎo)出 數(shù)據(jù)備份，保存。統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃 1.統(tǒng)計(jì)分析集的規(guī)定與確定 2.檢驗(yàn)水準(zhǔn)（a值）的確定，單側(cè)vs雙側(cè)檢驗(yàn) 3.有無期中分析 4.有無數(shù)據(jù)變換 5.缺失值的處理 6.統(tǒng)計(jì)分析方法 描述性

22、統(tǒng)計(jì)分析 統(tǒng)計(jì)推斷-參數(shù)估計(jì)、可信區(qū)間和假設(shè)檢驗(yàn) 基線協(xié)變量調(diào)整的方法意向性分析意向性分析 根據(jù)意向性分析（intent to treat，ITT）的基本原則，主要分析應(yīng)包括所有隨機(jī)化的受試者。需要完整地隨訪所有隨機(jī)化對(duì)象的研究結(jié)果 以想要治療病人（即計(jì)劃好的治療進(jìn)程）為基礎(chǔ)進(jìn)行評(píng)價(jià)的處理策略而不是基于實(shí)際給予的治療。這一原則認(rèn)為，治療方案的效果最好是基于治療病人的意向而不是實(shí)際給予病人的處理來判斷。其結(jié)果是隨機(jī)到每一個(gè)處理組的病人即應(yīng)作為該組的成員被隨防、評(píng)價(jià)和分析，無論他們是否依從計(jì)劃的處理過程。全分析集全分析集 全分析集（Full Analysis Set，F(xiàn)AS）是指盡可能接近符合意向性分析原則的理想的受試者集 該數(shù)據(jù)集是所有隨機(jī)化的受試者中，以最少的和合理的方法剔除受試者后得出的符合方案集符合方案集 符合方案集（Per Protocol Set，PPS）亦稱為“可評(píng)價(jià)病例”樣本。它是全分析集的一個(gè)子集，這些受試者對(duì)方案更具依從性，依從性包括一下一些考慮，如果接受的治療、主要指標(biāo)