第十五章遺傳病的預(yù)防1

1、第十五章第十五章 遺傳病的預(yù)防遺傳病的預(yù)防國(guó)際：遺傳咨詢、產(chǎn)前診斷及遺傳篩查 第一節(jié)第一節(jié) 遺傳咨詢遺傳咨詢v遺傳咨詢（geneticcounseling）是咨詢醫(yī)師應(yīng)用醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)的基本原理與技術(shù)解答遺傳病患者及其親屬或有關(guān)人員提出的有關(guān)遺傳性疾病的病因、遺傳方式、診斷、治療、預(yù)后等問(wèn)題，估計(jì)患者的親屬特別是子女中再患某病的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，并提出建議及指導(dǎo)，以供患者及其親屬參考。一、咨詢者咨詢時(shí)間：自己或家庭成員可能面臨患某種遺傳病風(fēng)險(xiǎn)，或本人或子女已患遺傳病。遺傳咨詢種類(lèi)：o 婚前遺傳咨詢o 孕前遺傳咨詢o 產(chǎn)前遺傳咨詢o 癥狀前遺傳咨詢o 新生兒出生后遺傳咨詢v婚前男女，其中一方或親屬

2、為遺傳病患者，或有遺傳病家族史。v曾懷過(guò)或生育過(guò)遺傳病患兒或先天畸形患兒的夫婦v有反復(fù)發(fā)生的自發(fā)性流產(chǎn)或不孕不育史的夫婦v接觸致畸因素并要求生育的育齡男女v性器官發(fā)育異常者或行為發(fā)育異常者v高齡孕婦v近親婚配 遺傳咨詢的對(duì)象：遺傳咨詢的對(duì)象： 二、咨詢醫(yī)師o(wú) 要經(jīng)過(guò)特殊培訓(xùn)、具備相關(guān)資格遺傳學(xué)、醫(yī)學(xué)、實(shí)驗(yàn)室工作、不斷更新知識(shí)的學(xué)習(xí)能力、交談溝通能力和倫理道德分析的綜合能力。o 組成專家隊(duì)伍包括臨床遺傳醫(yī)生、從事臨床遺傳實(shí)驗(yàn)室診斷的專家、臨床各科醫(yī)生、心理醫(yī)生等三、 遺傳咨詢的過(guò)程：v作出診斷和確定遺傳類(lèi)型認(rèn)真填寫(xiě)病歷、對(duì)患者作必要檢查v推算再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)v與咨詢者商討對(duì)策:為咨詢者和親屬提供各種可能

3、的選擇。v幫助實(shí)施其所做出的選擇。 遺傳咨詢的程序通常包括：非指令性遺傳咨詢的原則v準(zhǔn)確的診斷是遺傳咨詢成功的前提v要對(duì)患者做必要的檢查，弄清所患疾病的性質(zhì)詳細(xì)詢問(wèn)咨詢者的家族史、婚姻史、生育史，特別注意發(fā)病年齡、孕期感染、服藥、接觸有害物質(zhì)、射線等，以及有無(wú)流產(chǎn)、死產(chǎn)、分娩過(guò)程嬰兒有無(wú)窒息等。遺傳性代謝病-酶學(xué)檢查染色體病-染色體檢查分子病-致病基因的DNA檢測(cè)多基因遺傳病-了解該地區(qū)的群體發(fā)病率及環(huán)境誘因（一）咨詢會(huì)談的準(zhǔn)備遺傳病再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)再顯危險(xiǎn)率又稱復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)率是指家庭中有患遺傳病患者時(shí)，其親緣關(guān)系的親屬再患同樣疾病的可能性。 單基因遺傳病的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)親代的基因型確定時(shí)后代的復(fù)發(fā)風(fēng)

4、險(xiǎn)估計(jì)如果雙親的基因型通過(guò)他們本人或家庭其成員的病情可準(zhǔn)確估計(jì)，則根據(jù)遺傳病的不同遺傳方式可以推算子女的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。AD:Aaaa1/2AaAa3/4AR:AaAa1/4Aaaa1/2aaaa1XD:患者正常:、患者正?；颊?患者正常XR：攜帶者正常1/2患1/2攜帶者親代的基因型可以做概率估計(jì)時(shí)后代的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)親代的基因型不可以確定，但可以根據(jù)家庭成員的發(fā)病情況運(yùn)用遺傳定律推算出具有某種基因型的概率，可運(yùn)用概率的乘法原則做復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的概率估算。？12345112232/31/42/31/41/4Bayes法計(jì)算復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)如對(duì)某個(gè)體是否為某一種基因型只能依據(jù)孟德?tīng)柖勺龈怕释贫ǎ瑫r(shí)又有其他信息

5、，如已出生正常子女?dāng)?shù)、個(gè)體年齡、疾病的外顯率等，可用Bayes逆概率定理計(jì)算復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。Bayes法是一種計(jì)算幾種互斥事件相對(duì)概率的方法。它的原理是根據(jù)事情的已發(fā)生的結(jié)果反過(guò)來(lái)推算形成這種結(jié)果的各種前提的概率。計(jì)算時(shí)需做四種概率的推算： 根據(jù)孟德?tīng)柗蛛x定律推算的某成員具根據(jù)孟德?tīng)柗蛛x定律推算的某成員具有某基因型的概率；如：有某基因型的概率；如：AD 患者子女的發(fā)病率是患者子女的發(fā)病率是1/2；AR 兩個(gè)攜帶者的子女發(fā)病率是兩個(gè)攜帶者的子女發(fā)病率是1/4前概率前概率在某種假設(shè)條件下出現(xiàn)實(shí)際情況的概率：在某種假設(shè)條件下出現(xiàn)實(shí)際情況的概率：1、在不規(guī)則顯性遺傳病中，由于外顯率低而未患病、在不規(guī)則顯性遺

6、傳病中，由于外顯率低而未患病個(gè)體的概率；個(gè)體的概率；2、在延遲顯性遺傳中，由于一定年齡而未發(fā)病個(gè)體、在延遲顯性遺傳中，由于一定年齡而未發(fā)病個(gè)體的概率；的概率；3、隱性遺傳病中，攜帶者已出生一定數(shù)量正常子女、隱性遺傳病中，攜帶者已出生一定數(shù)量正常子女的概率。的概率。 如：假設(shè)夫妻雙方都為某如：假設(shè)夫妻雙方都為某ARAR病的攜帶者，他們生病的攜帶者，他們生下一個(gè)正常孩子，出現(xiàn)這種情況的概率為下一個(gè)正常孩子，出現(xiàn)這種情況的概率為3 34 4；如他們生下三個(gè)正常孩子，出現(xiàn)這種情況的概率如他們生下三個(gè)正常孩子，出現(xiàn)這種情況的概率為：為： （3 34 4）3 3 =27 =276464。 條件概率條件概率

7、某一前提和在此前提下出現(xiàn)的結(jié)果這兩者同某一前提和在此前提下出現(xiàn)的結(jié)果這兩者同時(shí)出現(xiàn)的概率；時(shí)出現(xiàn)的概率；前概率與條件概率相乘所得的概率。前概率與條件概率相乘所得的概率。聯(lián)合概率聯(lián)合概率是考慮了實(shí)際情況的條件概率后計(jì)算出的最是考慮了實(shí)際情況的條件概率后計(jì)算出的最終概率；是聯(lián)合概率的相對(duì)概率終概率；是聯(lián)合概率的相對(duì)概率在某一假設(shè)下的聯(lián)合概率除以所有假設(shè)條件在某一假設(shè)下的聯(lián)合概率除以所有假設(shè)條件下的聯(lián)合概率的和。下的聯(lián)合概率的和。后概率后概率0 10 20 30 40 50 60 70 80（年齡）（年齡）10080604020 常染色體顯性遺傳病中的應(yīng)用常染色體顯性遺傳病中的應(yīng)用根據(jù)個(gè)體年齡估計(jì)遲

8、發(fā)性根據(jù)個(gè)體年齡估計(jì)遲發(fā)性AD病病 例：例：HuntingtonHuntington舞蹈病是一種延遲顯性的舞蹈病是一種延遲顯性的ADAD病。病人表現(xiàn)癥狀的比率隨著年齡的增加而病。病人表現(xiàn)癥狀的比率隨著年齡的增加而增高，病人在增高，病人在9090歲時(shí)外顯率可達(dá)歲時(shí)外顯率可達(dá)100100。 表達(dá)率表達(dá)率100%一個(gè)一個(gè)Huntington舞蹈癥的系譜舞蹈癥的系譜IIIIII20歲？歲？4343歲歲一個(gè)一個(gè)Huntington舞蹈癥的系譜舞蹈癥的系譜IIIIII1/2Aa1/4AaAaaaMendel法法IIIIIIO 10 20 30 40 50 60 70 80 100 90 80 70 60

9、50 40 30 20 10 發(fā)病率占發(fā)病率占64%不發(fā)病占不發(fā)病占36%Aa前概率：前概率：1/2條件概率：條件概率：36% Huntington舞蹈癥的系譜舞蹈癥的系譜Bayes法法aa前概率：前概率：1/2條件概率：條件概率：1舞蹈癥舞蹈癥家系中家系中2 2是攜帶者未發(fā)病的概率計(jì)算是攜帶者未發(fā)病的概率計(jì)算 概率概率 2 2的基因型為的基因型為Aa a 2 2的基因型為的基因型為aaaa 前概率前概率條件概率條件概率聯(lián)合概率聯(lián)合概率 后概率后概率1/21/2 1 - 0.64 = 0.36 1 - 0.64 = 0.36 0.36 0.36 1/2 = 0.181/2 = 0.18 1/2

10、1/2 1 1 0.5 0.50.180.180.180.180.50.5= 0.26 0.260.50.50.180.180.50.5= 0.74= 0.74一個(gè)一個(gè)Huntington舞蹈癥的系譜舞蹈癥的系譜IIIIII？4343歲歲0.260.26Aa0.130.13AaBayes法法O 10 20 30 40 50 60 70 80 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 發(fā)病率占發(fā)病率占8%不發(fā)病占不發(fā)病占92%Bayes法法舞蹈癥舞蹈癥家系中家系中1 1是攜帶者未發(fā)病的概率計(jì)算是攜帶者未發(fā)病的概率計(jì)算 概率概率 1 1的基因型為的基因型為AaAa 1 1的基因

11、型為的基因型為aa 前概率前概率條件概率條件概率聯(lián)合概率聯(lián)合概率 后概率后概率1/2 1/2 0.26 = 0.13 0.26 = 0.13 0.92 0.920.130.130.92 = 0.120.92 = 0.12 1 - 0.13 = 0.871 - 0.13 = 0.87 1 1 0.87 0.870.120.120.120.120.870.87= 0.12= 0.120.870.87= 0.88= 0.880.120.120.870.87一個(gè)一個(gè)Huntington舞蹈癥的系譜舞蹈癥的系譜IIIIII？2020歲歲患病可能患病可能性：性：0.120.12Bayes法法根據(jù)外顯率估計(jì)

12、后代患根據(jù)外顯率估計(jì)后代患AD病的風(fēng)險(xiǎn)病的風(fēng)險(xiǎn) 例：例：一種一種ADAD病的外顯率病的外顯率為為6060，一個(gè)家系中，一個(gè)家系中1 1的母親是患者，她本人的母親是患者，她本人表型正常，她與正常男表型正常，她與正常男性婚后所生子女性婚后所生子女1 1的患的患病風(fēng)險(xiǎn)如何病風(fēng)險(xiǎn)如何? ? 外顯率不全的外顯率不全的ADAD病家系病家系 ? ?一個(gè)外顯率不全的一個(gè)外顯率不全的ADAD病家系病家系 IIIIII1/2Aa1/4AaMendel法法外顯率為外顯率為60外顯率為外顯率為60%60%的的ADAD病病家系中家系中1 1是攜帶者未發(fā)病概率計(jì)算是攜帶者未發(fā)病概率計(jì)算 概率概率 1 1的基因型為的基因型

13、為AaAa 1 1的基因型為的基因型為aa 前概率前概率條件概率條件概率聯(lián)合概率聯(lián)合概率 后概率后概率 1/2 1/2 1 - 0.6 = 0.4 1 - 0.6 = 0.4 1/2 1/20.4 = 0.20.4 = 0.2 1/21/2 1 1 0.5 0.50.20.20.20.20.50.5= 0.285= 0.2850.50.5= 0.715= 0.7150.20.20.50.5一個(gè)外顯率不全的一個(gè)外顯率不全的ADAD病家系病家系 IIIIII0.285Aa發(fā)病率：發(fā)病率：0.2851/2 60%= 0.086Bayes法法 常染色體隱性遺傳病中的應(yīng)用常染色體隱性遺傳病中的應(yīng)用一個(gè)先

14、天聾啞的系譜一個(gè)先天聾啞的系譜先天聾啞先天聾啞一個(gè)先天聾啞患者一個(gè)先天聾啞患者1 1與其表妹與其表妹2 2婚婚后育有一女后育有一女1 1并不并不聾啞，如再次生育聾啞，如再次生育時(shí)，出生聾啞患兒時(shí)，出生聾啞患兒的風(fēng)險(xiǎn)？的風(fēng)險(xiǎn)？IIIIIIIV一個(gè)先天聾啞的系譜一個(gè)先天聾啞的系譜IIIIIIIVaaAa1/4Aa1/21/4= 1/8Mendel法法先天性聾啞家系中先天性聾啞家系中2是攜帶者未發(fā)病的概率計(jì)算是攜帶者未發(fā)病的概率計(jì)算 概率概率 2的基因型為的基因型為AaAa 2的基因型為的基因型為AAAA 前概率前概率條件概率條件概率聯(lián)合概率聯(lián)合概率 后概率后概率1/41/4 1/2 1/2 1/4

15、 1/41/2=1/81/2=1/8 3/43/41 1 3/4 3/41=3/4 = 6/81=3/4 = 6/81/81/81/81/86/86/8=1/7=1/76/86/81/81/86/86/8=6/7=6/7一個(gè)先天聾啞的系譜一個(gè)先天聾啞的系譜IIIIIIIV1/71/2= 1/141/7Aaaa條件概率：條件概率：已出生正常孩已出生正常孩子的概率子的概率1/2Bayes法法一個(gè)一個(gè)Hurler綜合的系譜綜合的系譜Hurler綜合征綜合征l l和和2 2為姨表為姨表兄妹結(jié)婚，他們兄妹結(jié)婚，他們已育有一個(gè)正常已育有一個(gè)正常孩子，現(xiàn)前來(lái)咨孩子，現(xiàn)前來(lái)咨詢，問(wèn)如果再次詢，問(wèn)如果再次生育，

16、患此病的生育，患此病的可能有多大可能有多大? ?一例一例Hurler綜合征的系譜綜合征的系譜 IIIIIIIVMendel法法2/3Aa1/22/3=1/3Aa1/31/2=1/6Aa1/61/6 1/4 =1/144Hurler家系中家系中1和和2是攜帶者未發(fā)病的概率計(jì)算是攜帶者未發(fā)病的概率計(jì)算 概率概率 1和和2同為同為Aa 1和和2不同為不同為Aa 前概率前概率條件概率條件概率聯(lián)合概率聯(lián)合概率 后概率后概率1/6 1/6 1/6 = 1/361/6 = 1/36 3/4 3/4 1/36 1/363/4= 0.023/4= 0.02 1-1/36 = 35/361-1/36 = 35/3

17、61 1 35/36 35/361 = 0.971 = 0.970.020.020.020.020.970.97= 0.02 = 0.02 0.97 0.97 = 0.98= 0.980.020.020.970.97一例一例Hurler綜合征的系譜綜合征的系譜 IIIIIIIVBayes法法1/36Aa1/50Aa1/61/6 1/4 =1/144=6.91/501/4 =0.005 X連鎖隱性遺傳病中的應(yīng)用連鎖隱性遺傳病中的應(yīng)用一個(gè)甲型血友病的系譜一個(gè)甲型血友病的系譜甲型血友病甲型血友病5 5的兩個(gè)哥哥患的兩個(gè)哥哥患病，病，5 5與一正常與一正常男性結(jié)婚，婚后男性結(jié)婚，婚后育有四個(gè)正常的育有

18、四個(gè)正常的男孩，一個(gè)正常男孩，一個(gè)正常的女孩。問(wèn)：的女孩。問(wèn)：5 5仍是攜帶者的概仍是攜帶者的概率？率？一例甲型血友病的系譜一例甲型血友病的系譜 XHXh Mendel法法IIIIIIXhYXHY1/2XHXhXHY1/2XhY5 5生的正常男孩越多生的正常男孩越多5 5是攜帶者的可能性是攜帶者的可能性就越小。就越小。 5 5生了四個(gè)表型均生了四個(gè)表型均正常男孩正常男孩5 5是攜是攜帶者的可能性將下降帶者的可能性將下降為（為（1/21/2）4 4；1/2XHXh Bayes法法一例甲型血友病的系譜一例甲型血友病的系譜 ！ ！血友病家系中血友病家系中II5 5是攜帶者未發(fā)病的概率計(jì)算是攜帶者未發(fā)

19、病的概率計(jì)算 概率概率II5 5的基因型為的基因型為XHXHII5 5的基因型為的基因型為XHXh 前概率前概率條件概率條件概率聯(lián)合概率聯(lián)合概率 后概率后概率1/21/2 1 1 1/2 1/21=16/321=16/32 1/21/2（1/21/2）4 4 =1/16=1/16 1/2 1/21/16=1/321/16=1/3216/3216/3216/3216/321/321/32=16/17=16/171/321/3216/3216/321/321/32= 1/17= 1/171/2XHXh5 5生育了較多的正常男孩，生育了較多的正常男孩，她為攜帶者的可能性大大降低；她為攜帶者的可能性大大降低； 5 5再生男孩發(fā)病的可能性再生男孩發(fā)病的可能性 1 117171 12=12=13434。一例甲型血友病的系譜一例甲型血友病的系譜 1/17XHXhBayes法法多基因病的發(fā)病發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與該病的遺傳率和一般群體發(fā)病率的高低有密切關(guān)系。一般群體發(fā)病率為0.1%1%遺傳率為70%80%時(shí)Edw