第十二章細胞因子網(wǎng)絡(luò)炎癥與抗炎平衡

1、第十二章第十二章 細胞因子網(wǎng)絡(luò)細胞因子網(wǎng)絡(luò)-炎癥與抗炎平衡炎癥與抗炎平衡 人類免疫應(yīng)答是一個高度復(fù)雜的調(diào)節(jié)系統(tǒng)和復(fù)雜的控制因子網(wǎng)絡(luò)。在這個復(fù)雜的控制網(wǎng)絡(luò)中，病原體的入侵或機體衰老、損傷或壓力作用促使一系列的炎癥細胞因子合成與分泌，這些炎癥細胞因子可以激活機體的免疫系統(tǒng)（包括先天免疫和獲得性免疫）來對抵御和消滅入侵者。但是一旦入侵者被消滅，機體還必需有能力恢復(fù)原來的穩(wěn)定狀態(tài)，這就需要抗炎細胞因子的分泌?？寡装Y細胞因子和特異性細胞因子的抑制因子。在生理條件下，這些細胞因子或炎癥細胞因子的抑制因子作用于免疫細胞或作用于免疫調(diào)節(jié)元件（或受體），以限定持續(xù)的或者過頭的炎癥反應(yīng)。在病理條件下，可能正是由于

2、這些抗炎癥的介導(dǎo)者沒有提供對疾病所產(chǎn)生的炎癥足夠的控制，或者過度抑制了疾病所引起的發(fā)炎活性和免疫應(yīng)答，從而造成機體抗感染能力的下降，引起反復(fù)感染。 第一節(jié)第一節(jié) 細胞因子網(wǎng)絡(luò)細胞因子網(wǎng)絡(luò) 一、細胞因子網(wǎng)絡(luò)一、細胞因子網(wǎng)絡(luò) 研究人員在對細胞因子的不斷研究中，發(fā)現(xiàn)細胞因子是一種在機體內(nèi)十分微量，主要是通過相應(yīng)的細胞受體起作用的，一般分子量低于10kd，多數(shù)分布在3kd左右的多肽，通過血液或淋巴液進行傳遞，通過自分泌、內(nèi)分泌或旁分泌進行細胞之間的通訊和信號交流，極低的劑量（一般都在微克劑，甚至更低劑量）起作用，如此一來，細胞因子構(gòu)成了一個復(fù)雜的細胞因子網(wǎng)絡(luò)，將機體的免疫防御細胞連接在一起形成體格復(fù)雜

3、而龐大的免疫細胞網(wǎng)絡(luò)，而且這樣一個網(wǎng)絡(luò)還和內(nèi)分泌系統(tǒng)、腦神經(jīng)系統(tǒng)、代謝系統(tǒng)相互作用控制著整個機體的生命活動（這些在前面幾章都已經(jīng)詳細敘述）。其免疫網(wǎng)絡(luò)的形成總結(jié)如圖12.1和12.2。 圖12.1 細胞因子通過自分泌、旁分泌和內(nèi)分泌進行近距離和遠距離的通訊，形成一個復(fù)雜的對免疫細胞的作用系統(tǒng)。圖12.2 不同的細胞因子，特別是抗炎和炎癥細胞因子和不同的細胞之間形成復(fù)雜的細胞因子網(wǎng)絡(luò)和免疫細胞的作用和通訊網(wǎng)絡(luò)。這些相互作用主要是通過一種細胞因子的多效性和多種細胞因子的同效性、一種細胞因子可以和多種細胞受體結(jié)合，而多種細胞因子也可以和同種細胞受體結(jié)合等，從而形成了一個非線性的細胞因子和免疫細胞的網(wǎng)

4、絡(luò)系統(tǒng)，集體正式通過這一復(fù)雜系統(tǒng)抵御入侵者并維護自身的穩(wěn)定性。本圖改良自張玲的課件。 二、炎癥和抗炎細胞因子動態(tài)平衡的維護二、炎癥和抗炎細胞因子動態(tài)平衡的維護 誘發(fā)炎癥的細胞因子和抗炎癥的細胞因子之間的動態(tài)的和不斷的相互作用和平衡是人類免疫系統(tǒng)的重要組成部分。通過這些細胞因子及其抑制因子之間的相互作用對炎癥反應(yīng)進行調(diào)控是一個非常復(fù)雜的過程。因為事實上，免疫系統(tǒng)具有非常多的調(diào)節(jié)多種具有相似生理作用因素的途徑。而且，除了白細胞介素1（il-1）的受體具有拮抗劑(il-1ra)之外，幾乎所有的抗炎癥的細胞因子還都同時具有至少部分誘發(fā)炎癥的活性。任何細胞因子的這種復(fù)合效應(yīng)都依賴于細胞因子的釋放時機、它

5、起作用的局部環(huán)境、競爭對手或協(xié)同元素的存在情況、細胞因子的受體密度和對每一種細胞因子的響應(yīng)情況。這就是為什么科學(xué)家著迷于細胞因子的生物學(xué)研究的主要原因！(其實這同時也讓人感到棘手！)。 遺傳因素、環(huán)境因素、微生物因素和食品因素等都會對細胞因子網(wǎng)絡(luò)產(chǎn)生擾動，可能會成為機體生病的重要原因4-8。也就是說，如果遇到病原體入侵，機體不能充分激活自己的免疫系統(tǒng)來消滅入侵者，就會因免疫力低下而得病，甚至反復(fù)感染；相反，如果機體消滅入侵者以后不能及時恢復(fù)正常狀態(tài)或者免疫應(yīng)答過了頭，也會造成自身免疫損傷和炎癥性疾病。顯然，這恰恰和我國古人的“陰”“陽”平衡的思想相吻合。中國的古代哲人們早就認(rèn)識到機體有陰陽兩個

6、因素在機體內(nèi)此消彼長地起作用，而且中國人最先發(fā)現(xiàn)這兩種因素之間的平衡對機體健康所起的關(guān)鍵作用。而越來越多的研究證明，大致上可以把這些復(fù)雜的細胞因子網(wǎng)絡(luò)中的細胞因子分成兩大部分：炎癥細胞因子和抗炎細胞因子，它們的失衡就會造成疾病，所以維護其平衡就可以治療和預(yù)防疾病。幾種有代表性的炎癥和抗炎細胞因子及其平衡可以示意如圖12.3。 圖12.3 炎癥細胞因子和抗炎細胞因子之間的平衡是維持機體正常免疫狀態(tài)、抗病、自身穩(wěn)定性和正常生理活動的關(guān)鍵因素，炎癥細胞因子主要是負責(zé)在病原體入侵時激活機體的先天和獲得性免疫系統(tǒng)，來消滅入侵者，而抗炎細胞因子則主要是在消滅入侵者以后消除炎癥使機體恢復(fù)到正常免疫和生理水平

7、。如果免疫力低下，機體就會得病，反復(fù)感染；如果不能在消滅入侵者之后及時消除炎癥，機體就會得炎癥性疾病。 第二節(jié)第二節(jié) 抗炎細胞因子及其炎癥治療作用抗炎細胞因子及其炎癥治療作用 抗炎細胞因子是一系列免疫調(diào)節(jié)分子，這些分子可對前炎癥細胞因子作出響應(yīng)。細胞因子和調(diào)控人體免疫應(yīng)答的特異性的抑制因子和可溶性的細胞因子受體相呼應(yīng)。它們在身體組織炎癥和病理狀態(tài)中的生理作用和病理作用日益被識別出來。主要的抗炎癥細胞因子包括：il-1 受體拮抗劑（receptor antagonist），il-4，il-6，il-10，il-11和 il-13。il-1特異性細胞因子受體，腫瘤壞死因子(tumor necros

8、is factor-)和il-18也具有炎癥細胞因子的抑制劑的作用。這些抗炎癥細胞因子和可溶性細胞因子受體就是本綜述的焦點。同時本文也綜述了這些抗炎癥細胞因子的發(fā)展和治療學(xué)應(yīng)用?，F(xiàn)將主要的抗炎癥細胞因子和細胞因子的抑制因子列于表12.1和表12.2。本節(jié)中對抗炎癥細胞因子的功能的定義是具有抑制白細胞介素1(il-1)、腫瘤壞死因子(tnf)和其它主要的引起炎癥的細胞因子中任何一種或幾種細胞因子活性的功能。cd4+ 輔助性t淋巴細胞(th)可以依照不同的細胞環(huán)境分化為兩個功能性的亞類，產(chǎn)生細胞因子型的cd4+輔助細胞依據(jù)其細胞因子的產(chǎn)生情況可以分為兩種類型：th1和th2型細胞。相似的功能系統(tǒng)已

9、經(jīng)用來描述cd8+ 細胞毒性t細胞(cd8+ t1和cd8+ t2細胞)。 表12.1 具有抗炎癥作用的細胞因子 細胞因子細胞來源主要活性il-1ra單核細胞/巨噬細胞，樹突細胞il-1和 il-1介導(dǎo)的il-1細胞受體水平上的細胞活性的特異性拮抗劑il-4t細胞(th2),肥大細胞，b細胞，基質(zhì)細胞促進th2淋巴細胞發(fā)育；抑制lps誘導(dǎo)的發(fā)炎細胞因子合成il-6t細胞，b細胞，單核細胞, pmns抑制巨噬細胞產(chǎn)生的腫瘤壞死因子(tnf)和白細胞介素1(il-1)il-10單核/巨噬細胞，t細胞 (th2)，b細胞抑制單核/巨噬細胞和嗜中性粒細胞的細胞因子的合成，抑制th1型淋巴細胞應(yīng)答il-

10、11基質(zhì)細胞，纖維原細胞抑制單核/巨噬細胞的發(fā)炎性細胞因子響應(yīng)，促進th2淋巴細胞的響應(yīng)il-13t細胞(th2)分流同型的il-4和il-4受體；衰減單核/巨噬細胞功能tgf-在很多細胞系中組成型表達抑制單核/巨噬細胞mhc-ii表達和發(fā)炎細胞因子合成pmn = 多形核白細胞。表12.2 具有抗炎癥作用的可溶性細胞因子受體。 可溶性受體細胞來源主要活性可溶性tnf受體p55 (stnfri或 stnfrp55)多種細胞系在循環(huán)中結(jié)合到tnf三聚體上，防止膜結(jié)合tnf-受體-tnf配基相互作用可溶性tnf受體p75 (stnfrii或 stnfrp75)多種細胞系在循環(huán)中結(jié)合到tnf三聚體上，

11、防止膜結(jié)合tnf-受體-tnf配基相互作用可溶性il-1受體2型 (sil-1rii)b細胞，嗜中性粒細胞，骨髓前體細胞在血漿中結(jié)合到循環(huán)的il-1配基上，防止il-1結(jié)合到il-1受體1型上膜結(jié)合il-1受體2型(mil-1rii)b細胞，嗜中性粒細胞，骨髓前體細胞誘捕缺少細胞內(nèi)信號功能的受體，與1型il-1r競爭il-1配基結(jié)合到細胞膜上il-18結(jié)合蛋白(il-18bp)脾細胞，很多其他細胞系il-18受體可溶性細胞外結(jié)構(gòu)域，作為誘捕受體功能和結(jié)合循環(huán)的il-18 th1-型細胞分泌高水平的il-2，tnf-和干擾素(ifn-)。這可以活化巨噬細胞，促進細胞介導(dǎo)的抗擊入侵到細胞內(nèi)的病原體

12、的免疫應(yīng)答。th2-型細胞產(chǎn)生多種抗炎癥的細胞因子，包括：il-4、il-5、il-6、il-10、和il-13。th1和th2兩種細胞也產(chǎn)生少量的tnf-、單核細胞-巨噬細胞集落刺激因子(gm-csf)和 il-3。th2-型細胞因子促進抗擊細胞外的病原體的體液免疫應(yīng)答。th1-和th2-型細胞因子之間的交互抑制使功能性th細胞應(yīng)答極化為細胞介導(dǎo)的或體液免疫應(yīng)答?？寡装Y細胞因子對t-細胞活化的控制是這個過程的早期的關(guān)鍵性的控制因素(圖12.4 )。 圖12.4 在t細胞分化中抗炎癥細胞因子的作用和由cd4+th細胞響應(yīng)所產(chǎn)生的th1和th2的極化作用。實線表示刺激途徑，點線表示抑制途徑。ap

13、c：抗原呈遞細胞(antigen-presenting cell)；th0：未被授權(quán)的cd4+ th 細胞前體 一、主要抗炎癥細胞因子一、主要抗炎癥細胞因子 1、白細胞介素、白細胞介素il-1拮抗劑（拮抗劑（il-1ra） il-1ra是一種152個氨基酸殘基組成的蛋白質(zhì)，其功能是作為il-1家系的兩個另外的功能成員il-1和il-1的特異性抑制因子。人類il-1ra基因是在2號染色體的長臂上，緊挨著il-1 和il-1基因。遺傳學(xué)研究表明，il-1ra是從其先祖基因il-1在脊椎動物早期部分?jǐn)U增演化而來。il-1ra和il-1具有26%的氨基酸同源序列，和il-1則具有差不多19%的同源氨基

14、酸序列。il-1ra的三維立體結(jié)構(gòu)相似于il-1和il-1，而且存在一系列反平行的折疊，形成一個緊密的桶狀結(jié)構(gòu)。il-1ra可以通過在il-1受體水平上競爭性抑制il-1和il-1功能性配基，鈍化其功能。il-1ra對i型膜結(jié)合受體il-1(80 kd)的親合力相同或略大于il-1 和il-1。il-1ra 不能高親和力地結(jié)合到ii型(68 kd) il-1 受體上。il-1結(jié)合到它的受體上之后，即在i型受體和一個特殊的第二種蛋白，也就是所謂的il-1受體輔助蛋白（il-1 receptor-accessory protein）之間形成一個二聚體，細胞內(nèi)的信號就出現(xiàn)了。il-1ra將以高親和力

15、和i型 il-1受體結(jié)合，但是不能和il-1受體輔助蛋白的受體結(jié)合。這樣以來，占據(jù)膜結(jié)合il-1受體結(jié)合位點，通過空間上的抑制，就防止了il-1a 或 il-1對細胞的激活作用。 il-1ra 是由單核細胞和巨噬細胞合成的，然后釋放到體液循環(huán)中，在脂多糖（lps）對志愿者的刺激時，不論是il-1 或il-1都超過正常水平的一百倍以上。il-1ra和il-1 的合成在它們自己的啟動子位點具有不同的調(diào)控方式。雖然纖細菌的lps刺激il-1和il-1ra兩者的合成，但是其它的刺激則產(chǎn)生il-1ra和il-1不同的釋放。抗炎癥細胞因子il-4、il-6、il-10、和il-13抑制il-1的合成，但是

16、它們卻刺激il-1ra的合成。在人類群體中，il-1ra的合成的遺傳控制室多態(tài)性的。其控制區(qū)域定位于il-1ra基因的內(nèi)含子2中，其變化依賴于86個堿基對的直接重復(fù)序列的加倍數(shù)目。該位點的dna的多態(tài)性可能決定了il-1ra的合成比率和宿主對炎癥刺激的響應(yīng)。相對于il-1a或il-1合成來說，il-1ra的過渡合成抑制可能會增加機體對多種人病原體，如萊姆關(guān)節(jié)炎、肺結(jié)核、和多種傳染病的敏感性。相反地，如果il-1ra 在肺部合成不足，則可能造成對肺的嚴(yán)重傷害，并可能導(dǎo)致嚴(yán)重的急性呼吸窘迫綜合征(ards) 。因為il-1是一種在多種系統(tǒng)炎癥狀態(tài)中具有非常突出的誘發(fā)炎癥作用的細胞因子。所以作為il

17、-1的抑制因子的il-1ra得到了廣泛關(guān)注和臨床學(xué)實驗研究。盡管已經(jīng)有有利的證據(jù)表明il-1在細菌性膿血癥發(fā)病機理中具有重要作用，但是，il-ra對嚴(yán)重膿血癥治療的三期臨床試驗結(jié)果卻是令人失望的。盡管如此，il-1ra 仍然對于難以控制的風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療提供了一個非常由前景的治療藥物見表12.3。 表12.3 抗炎癥細胞因子和可溶性細胞因子抑制劑現(xiàn)行的 和未來的治療應(yīng)用。 細胞因子/可溶性細胞因子受體il-1rail-10il-11fc 融合蛋白（tnfr* (p75)）臨床試驗情況風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(ii/iii其臨床試驗)防止急性肺損傷(i期臨床)；腸道缺血再灌注損傷(i期臨床)；炎癥性腸病(

18、ii期臨床)；風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(i期臨床)；牛皮癬，多發(fā)性硬化(ii期臨床早期)化學(xué)治療引起的血小板減少(已經(jīng)被認(rèn)可)；腸道缺血再灌注損傷(ii期臨床)；化療誘導(dǎo)的粘膜炎 (ii期臨床); 牛皮癬(i期臨床)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療(已被認(rèn)可)*tnfr = tnf受體2、白細胞介素（、白細胞介素（il-4） il-4 是一種穩(wěn)定作用于th細胞高效多能的細胞因子。il-4的早期分泌對th細胞分化為th2樣細胞有極化作用。th2-型細胞分泌自己的il-4，和隨后的自分泌(autocrine) 產(chǎn)生的il-4 維持增殖。th2-細胞分泌的il-4和il-10將通過下調(diào)巨噬細胞起源的il-12和抑制th1細胞的

19、分化導(dǎo)致th1響應(yīng)的抑制。il-4 是一種20kd 的糖蛋白，由來自肥大細胞或嗜堿性粒細胞系統(tǒng)的成熟的th2細胞分泌。il-4 驅(qū)動th2細胞響應(yīng)，介導(dǎo)肥大細胞的聚集和活化，通過刺激b細胞分化為ige分泌細胞來刺激ige抗體的產(chǎn)生。il-4具有顯著地抑制發(fā)炎性細胞因子表達和釋放的作用。它能夠屏蔽或者抑制單核細胞產(chǎn)生的細胞因子，包括：il-1、tnf-a、il-6、il-8、和巨噬細胞炎癥蛋白(mip)-1a.。它還顯示出巨噬細胞毒活性，殺寄生蟲活性和巨噬細胞分泌一氧化氮的活性。與其對發(fā)炎性細胞因子合成的抑制活性相對照，它還具有刺激細胞因子抑制劑il-1ra的作用。il-4對細菌感染的免疫學(xué)作用

20、是復(fù)雜的，至今并沒有徹底搞清楚。il-4已經(jīng)顯示出增強清除來自革蘭氏陰性菌肺炎動物實驗?zāi)Ｐ头谓M織的綠膿桿菌的活性。在革蘭氏陽性細菌感染模型中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)il-4對金黃色葡萄球菌具有生長因子活性，導(dǎo)致系統(tǒng)性感染和系統(tǒng)性膿血癥的加重。il-4對系統(tǒng)性感染的作用并不十分清楚，需要做進一步的臨床調(diào)查。 3、白細胞介素、白細胞介素6（il-6） il-6 曾經(jīng)長時間地被認(rèn)定為是由lps、tnf-和il-1一起誘導(dǎo)的發(fā)炎性細胞因子。il-6也經(jīng)常被用作發(fā)炎細胞因子系統(tǒng)性激活的標(biāo)志。但是現(xiàn)在看來，像其它細胞因子一樣，il-6既具有發(fā)炎作用又具有抗炎作用。雖然il-6的確具有誘導(dǎo)急性期蛋白響應(yīng)的作用，但是也具有

21、抗炎癥作用。近來從il-6敲除實驗所得出的結(jié)果表明il-6，像gp130受體配基家系的其它成員一樣，作為一種主要的抗炎癥細胞因子。在作用于其特異性a受體之后，il-6與遍在的gp130傳遞單位結(jié)合成復(fù)合物。il-6 屬于gp130受體配基，包括 il-11，白血病抑制因子、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子(ciliary neurotrophic factor,cntf)、制瘤素m(oncostatin m)，和心營養(yǎng)素-i(cardiotrophin-1)。由于這些多肽分子使用共同的細胞受體，所以它們具有和il-6共同的生理活性。il-6下調(diào)il-1和tnf的合成。當(dāng)像il-10和轉(zhuǎn)化生長因子- (tgf-

22、)這樣的抗炎癥細胞因子幾乎不能起作用時，il-6可以衰減發(fā)炎性細胞因子的合成。在志愿者身上的實驗表明，il-6誘導(dǎo)腎上腺皮質(zhì)激素的合成和促進il-1ra 和可溶性tnf受體的釋放。與此同時，il-6還可以抑制發(fā)炎細胞因子，如gm-csf、ifn-、和mip-2的合成。根據(jù)這些免疫學(xué)作用的凈結(jié)果，il-6還是放在抗炎癥細胞因子類比較合適。 4、白細胞介素、白細胞介素-10（il-10） 在人類免疫應(yīng)答中，il-10是已知所發(fā)現(xiàn)的抗炎癥細胞因子中最重要的。它是一種有效的th1型細胞因子的抑制因子，包括兩種il-2 和ifn-。這種活性是最早制定的細胞因子的合成抑制因子。而且，它作為th2淋巴細胞因

23、子，il-10也是一種有效的單核/巨噬細胞發(fā)炎因子前體合成的抑制劑。il-10主要是由 cd4+ th2、單核細胞、b-細胞合成的，在循環(huán)系統(tǒng)中，是以兩個160個氨基酸殘基的蛋白質(zhì)緊密結(jié)合為同型二聚體。當(dāng)其和110kd的細胞受體緊密結(jié)合以后，il-10抑制單核/巨噬細胞產(chǎn)生tnf-、il-1、il-6、il-8、il-12、粒細胞集落刺激因子、mip-1、和mip-248-50。il-10 抑制主要組織相容性抗原ii分子在細胞表面的表達、b7輔助分子、 lps識別和信號分子cd14。它還抑制嗜中性粒細胞核自然殺傷細胞產(chǎn)生細胞因子。il-10抑制核因子b (nf-b)在lps刺激以后的轉(zhuǎn)移，促進

24、發(fā)炎細胞因子前體的mrna的降解。除此之外，il-10還可以衰減tnf受體在細胞表面的表達，促進tnf受體的脫落。 5、白細胞介素、白細胞介素11（il-11） il-11是一種178個氨基酸殘基無糖基多肽細胞因子，最早分離于造血系統(tǒng)。il-11 具有很多類似于il-6的功能，包括通常用gp130受體配基復(fù)合物作為信號傳遞途徑。il-11可以結(jié)合到自己獨特的il-11受體上，而后再與靶細胞膜上的gp130形成復(fù)合物，il-11被描述為造血生長因子，這主要是因為它具有刺激血栓形成的特殊活性。最近，il-11已經(jīng)被批準(zhǔn)為化學(xué)治療誘導(dǎo)的骨髓抑制的血小板滋補劑進行臨床治療。il-11和它作為造血生長因

25、子的功能不同的是，它還具有重要的免疫調(diào)節(jié)作用，這一點已經(jīng)日趨明了。il-11已經(jīng)顯示出具有減少il-1和tnf在巨噬細胞被單核/巨噬細胞系合成的上調(diào)抑制因子nf-b作用時的合成。抑制性nf-b可以防止 nf-b轉(zhuǎn)位到細胞核，在那里，nf-b的功能是增強發(fā)炎細胞因子前體的轉(zhuǎn)錄。il-11也顯示出抑制cd4+ t細胞合成 ifn-和il-2的功能。il-11是作用于th2-型細胞因子，誘導(dǎo)il-4和抑制th1-型細胞因子。il-11不能誘導(dǎo)il-10或tgf-的合成。這表明，il-11是一種th1淋巴細胞的抑制劑，并不是直接作為il-10的誘導(dǎo)劑。il-11在循環(huán)系統(tǒng)中很少測定到，但是，在炎癥部位

26、已經(jīng)測定到具有生理活性，例如發(fā)炎型關(guān)節(jié)炎或發(fā)炎型腸炎。現(xiàn)在il-11已經(jīng)作為幾種潛在的免疫調(diào)節(jié)劑進行了臨床試驗（見表12.3）。 6、白細胞介素、白細胞介素13（il-13） il-13，是一種活化的t細胞分泌的，在離體條件下對b-細胞和人單核細胞具有調(diào)節(jié)作用的調(diào)節(jié)劑。它是一種132個氨基酸殘基無糖基的蛋白質(zhì)，分子量在10 kd左右。人il-13基因緊挨著il-4基因，順延4.5-kb dna序列，在5q31染色體，說明它們有共同的起源。il-13 和il-4 擁有一個共同的細胞受體， (il-4之i-型受體)，說明這兩種抗炎細胞因子之間具有很多的相似性。il-4和il-13只具有20%到25

27、%氨基酸序列同源性，但是它們都具有一個-螺旋區(qū)，這是它們的活性所必需的，它們的這一部分序列高度同源。il-4 和 il-13之間主要功能上的區(qū)別在于對t細胞的作用。il-4 主要介導(dǎo)th2細胞分化、增殖和活化，而il-13對t細胞的作用甚微。il-13可以下調(diào)單核細胞tnf、il-1、il-8、和 mip-1的合成，對于單核細胞和巨噬細胞表面分子的表達具有重要作用。il-13上調(diào)整合素2和主要組織相容性抗原(mhc)ii在細胞表面的表達，下調(diào) cd14和fc 受體的表達。il-13抑制nf-b在巨噬細胞中的活性，保護在動物模型中l(wèi)ps誘導(dǎo)的致命性作用。il-13抑制igg免疫復(fù)合物沉積所造成的

28、肺部炎癥損傷。在igg免疫復(fù)合物沉積的鼠肺中外部給藥-抗炎癥細胞因子，發(fā)現(xiàn)具有最大抑制活性的細胞因子是：il-13 、il-10、接下來就是il-4和il-6。il-13在臨床上的潛在的治療作用尚需進一步的研究。 7、轉(zhuǎn)化生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子- （tgf-） tgf-是以一種非活性的前體形式合成出來，在發(fā)揮其生物活性時需要激活?；罨姆肿邮且环N25 kd分子量，由兩個12.5 kd二硫鍵相連的單體組成一個二聚體。它屬于一個大于20個有區(qū)別但又結(jié)構(gòu)相似的二聚體蛋白的超家系，在哺乳動物中，tgf-有三種異構(gòu)體表達(定義為：tgf-13)。 tgf-對細胞分化、增殖、和細胞外基質(zhì)的形成等重要的調(diào)節(jié)

29、因子。在離體條件下，它可以抑制外胚層衍生的細胞生長。tgf- 誘導(dǎo)人類支氣管上皮扁平細胞的分化。tgf-已經(jīng)顯示出抑制泡狀ii型細胞增殖和減少表面化蛋白a在人類肺臟體外培養(yǎng)和人類肺部腺體癌細胞系的表達。tgf- 顯然對由多種有害制劑所造成的急性肺損傷纖維增生期有作用。它在通過減少蛋白酶合成和增加蛋白酶抑制劑的合成，從而增加胞外基質(zhì)蛋白的降解來調(diào)節(jié)細胞外基質(zhì)方面也有作用。像很多細胞因子一樣，tgf-既具有發(fā)炎作用也具有抗炎作用。其作用是作為一個生物開關(guān)，對抗或改良其它細胞因子或生長因子的作用。當(dāng)然其它細胞因子的存在可能也調(diào)整細胞對tgf-的響應(yīng)，這種作用可能不同于對細胞活性狀態(tài)的依賴性。tgf-

30、還具有轉(zhuǎn)變發(fā)炎活性為控制和修復(fù)功能的作用。tgf-常常表現(xiàn)出完全不同的在某些組織起免疫增強活性而在體循環(huán)中則表現(xiàn)為免疫抑制作用。tgf-1可以抑制t細胞和b細胞的分化和增殖，限制il-2、ifn-、和tnf的合成。tgf-1相似于il-10 作為單核/巨噬細胞衰減活化劑。然而，tgf-和il-10相比很少發(fā)揮抑制因子的作用，也很少作用于il-1的生成。在tgf-1基因敲除小鼠中可以觀察到嚴(yán)重的和無控制的炎癥反應(yīng)，這說明tgf- 的確作為一種內(nèi)生的抗炎癥細胞因子。 二、作為抗炎癥分子的可溶性細胞因子受體二、作為抗炎癥分子的可溶性細胞因子受體 人tnf-的1型（p55）和2型（p75）受體可能作為

31、一個信號轉(zhuǎn)換單位存在于細胞膜上或者以溶解的形式存在于細胞外的液體中。tnf受體的細胞外結(jié)構(gòu)域可能溶解于體循環(huán)中，它們于膜結(jié)合的tnf受體相比，以一定的親和力保留了結(jié)合tnf-配體的能力?？扇苄允荏w和膜結(jié)合型受體競爭與tnf結(jié)合。大量的可溶性tnf受體在靶組織上作為tnf活性的特異性抑制因子發(fā)揮作用。膜結(jié)合的tnf 受體易受靶組織的作用而脫落，同時也傾向于使這些組織的tnf活性不再敏感。我們應(yīng)該注意到，tnf受體在某些情況下可能發(fā)揮收縮tnf作用而不是對抗tnf的功能。已知這種作用特異性地發(fā)生在tnf的2型（p75）可溶性受體上?？扇苄詐75 tnf受體可能在循環(huán)中結(jié)合到tnf-上，延長它在循環(huán)

32、中的半衰期。由于tnf-可以很容易和ii型受體分離，所以最終結(jié)果可能是延長tnf在體循環(huán)中潛在的有害作用。i型和ii型受體的確在各種各樣的系統(tǒng)性炎癥和其它病理狀態(tài)下在人體循環(huán)中可以檢測到。這種可溶性受體的濃度可以足夠消除系統(tǒng)性tnf活性。 可溶性il-1受體也可以在某些病理狀態(tài)下測定到。所發(fā)現(xiàn)的可溶性受體主要是il-1的ii型(p68)受體?？扇苄詉l-1受體將結(jié)合到il-1和il-1上，雖然它們并不以高親和力和il-1受體拮抗劑結(jié)合。il-1的2型受體顯示出主要作為誘捕溶解和膜結(jié)合形式的受體的功能。ii型受體具有一個短的轉(zhuǎn)膜結(jié)構(gòu)域，不具有激活信號傳遞途徑的能力。顯然其功能是作為一個誘捕分子以防止il-1 和il-1 和1型il-1受體結(jié)合的功能。研究證明，炎癥細胞因子前體il-