第02章藥物代謝動(dòng)力學(xué)

1、 pharmacokinetics藥物代謝動(dòng)力學(xué)藥物代謝動(dòng)力學(xué)(pharmacokinetics) pharmacokineticspharmacokinetics簡(jiǎn)稱(chēng)藥動(dòng)學(xué) 吸收 藥物的體內(nèi)過(guò)程 分布 代謝 排泄 血藥濃度隨時(shí)間變化的規(guī)律 一、藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)一、藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)轉(zhuǎn)運(yùn)的類(lèi)型w（一）濾過(guò)（filtration）w（二）簡(jiǎn)單擴(kuò)散（simple diffusion）w（三）載體轉(zhuǎn)運(yùn) （carrier-mediated transport） 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（active transport） 易化擴(kuò)散（facilitated diffusion）不需要載體不需要載體簡(jiǎn)單擴(kuò)散簡(jiǎn)單擴(kuò)散順濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)

2、順濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)大多數(shù)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)方式大多數(shù)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)方式不消耗能量不消耗能量handerson-hasselbalch公式需要載體需要載體飽和性飽和性競(jìng)爭(zhēng)性競(jìng)爭(zhēng)性易化擴(kuò)散易化擴(kuò)散facilitated diffusion順濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)順濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)不消耗能量不消耗能量active transport逆濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)逆濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)消耗能量消耗能量需要載體需要載體飽和性飽和性競(jìng)爭(zhēng)性競(jìng)爭(zhēng)性影響跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的因素影響跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的因素w可利用的膜面積大小可利用的膜面積大小w膜兩側(cè)的藥物濃度差膜兩側(cè)的藥物濃度差w脂溶性脂溶性 大大 易通過(guò)易通過(guò)w分子量分子量 小小 易通過(guò)易通過(guò)二二 藥物的體內(nèi)過(guò)程藥物的體內(nèi)過(guò)程process

3、 of drug in the body藥物經(jīng)過(guò)給藥部位進(jìn)入直至排出機(jī)體的過(guò)程。藥物體內(nèi)過(guò)程包括藥物的吸收(absorption)、分布(distribution)、代謝(metabolism)和排泄(excretion) adme四個(gè)基本過(guò)程。代謝和排泄都是藥物在體內(nèi)逐漸消失的過(guò)程，統(tǒng)稱(chēng)為消除(elimination)。 吸收 absorptionw藥物自給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過(guò)程w藥物顯效的快慢吸收速度w藥物作用的強(qiáng)度吸收程度給藥途徑給藥途徑1胃腸道給藥胃腸道給藥口服口服(per os, po) w首關(guān)消除首關(guān)消除 生物利用度生物利用度(f)(f)2胃腸道外給藥胃腸道外給藥 1) 吸入給藥

4、吸入給藥肺泡肺泡 2) 局部（經(jīng)皮膚粘膜給藥）局部（經(jīng)皮膚粘膜給藥） 3) 舌下舌下 4) 注射給藥注射給藥w靜脈注射靜脈注射(intravenous, iv) 起效迅速起效迅速w肌肉注射肌肉注射(intramuscular, im)w皮下注射皮下注射(subcutaneous, sc)首關(guān)消除首關(guān)消除 第一關(guān)卡效應(yīng)第一關(guān)卡效應(yīng)(first pass elimination)w有些有些口服藥物口服藥物通過(guò)腸壁和肝臟時(shí)可被酶代謝、失活，通過(guò)腸壁和肝臟時(shí)可被酶代謝、失活，使進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少使進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少二、分二、分 布布 (distribution) w血漿蛋白結(jié)合率血漿蛋白結(jié)合率 n

5、藥物與血漿蛋白結(jié)合的程度，即血中藥物與血漿蛋白結(jié)合的程度，即血中 與蛋白結(jié)合的藥物占總藥量的百分?jǐn)?shù)與蛋白結(jié)合的藥物占總藥量的百分?jǐn)?shù)important藥物與血漿蛋白結(jié)合的特點(diǎn)藥物與血漿蛋白結(jié)合的特點(diǎn)w結(jié)合后藥理活性暫時(shí)消失結(jié)合后藥理活性暫時(shí)消失w結(jié)合物分子變大不能通過(guò)毛細(xì)管壁暫時(shí)結(jié)合物分子變大不能通過(guò)毛細(xì)管壁暫時(shí)“儲(chǔ)儲(chǔ)存存”于血液中于血液中w可逆性可逆性w結(jié)合特異性低：血漿蛋白結(jié)合點(diǎn)有限，兩個(gè)結(jié)合特異性低：血漿蛋白結(jié)合點(diǎn)有限，兩個(gè)藥物可能競(jìng)爭(zhēng)與同一蛋白結(jié)合而發(fā)生置換藥物可能競(jìng)爭(zhēng)與同一蛋白結(jié)合而發(fā)生置換 決定藥物在體內(nèi)分布的因素決定藥物在體內(nèi)分布的因素1.1.血漿蛋白結(jié)合率血漿蛋白結(jié)合率 2.2.

6、局部器官血流量局部器官血流量3.3.體液體液phph值和藥物本身的理化性質(zhì)值和藥物本身的理化性質(zhì)4.4.藥物與組織的親和力藥物與組織的親和力5.5.特殊屏障特殊屏障cellph7.0細(xì)胞間液細(xì)胞間液ph7.4cell三、三、 藥物代謝藥物代謝 metabolism 生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)化 biotransformation w本質(zhì)是藥物在體內(nèi)發(fā)生的化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥理活本質(zhì)是藥物在體內(nèi)發(fā)生的化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥理活性上的變化性上的變化轉(zhuǎn)化的結(jié)果轉(zhuǎn)化的結(jié)果w1.1.失活失活：藥理活性下降或消失，轉(zhuǎn)化為極性：藥理活性下降或消失，轉(zhuǎn)化為極性高的水溶性代謝物而利于排出體外，是藥物高的水溶性代謝物而利于排出體外，是藥物從機(jī)

7、體消除的方式之一從機(jī)體消除的方式之一2.2.活化活化w前體激活前體激活 無(wú)活性的前體物質(zhì)轉(zhuǎn)化為有活性的物無(wú)活性的前體物質(zhì)轉(zhuǎn)化為有活性的物質(zhì)質(zhì) 如如 左旋多巴左旋多巴 多巴胺多巴胺w保持母藥特征保持母藥特征 母體和轉(zhuǎn)化物均有活性母體和轉(zhuǎn)化物均有活性w轉(zhuǎn)化不是解毒轉(zhuǎn)化不是解毒w藥物代謝步驟藥物代謝步驟i i相反應(yīng)：相反應(yīng)：氧化、還原、水解氧化、還原、水解 - - 使多數(shù)藥物滅活使多數(shù)藥物滅活iiii相反應(yīng)：相反應(yīng)：結(jié)合結(jié)合 - - 形成水溶性代謝物形成水溶性代謝物3 3 藥物代謝的主要部位及酶系統(tǒng)藥物代謝的主要部位及酶系統(tǒng)1 1. .專(zhuān)一性酶專(zhuān)一性酶wmaowache2.2.非專(zhuān)一性酶非專(zhuān)一性酶w

8、肝藥酶：肝藥酶：存在于肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，促使藥物生物轉(zhuǎn)存在于肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，促使藥物生物轉(zhuǎn)化的主要酶系統(tǒng)，主要是細(xì)胞色素化的主要酶系統(tǒng)，主要是細(xì)胞色素p450p450酶系統(tǒng)酶系統(tǒng) 肝藥酶的特點(diǎn)肝藥酶的特點(diǎn)w1.1.專(zhuān)一性差（大多數(shù)藥物的代謝專(zhuān)一性差（大多數(shù)藥物的代謝) )w2.2.個(gè)體差異大個(gè)體差異大w某些藥物加強(qiáng)細(xì)胞色素某些藥物加強(qiáng)細(xì)胞色素p450p450酶系統(tǒng)酶系統(tǒng) 酶誘導(dǎo)劑：酶誘導(dǎo)劑：苯巴比妥苯巴比妥 苯妥英鈉苯妥英鈉w某些藥物抑制細(xì)胞色素某些藥物抑制細(xì)胞色素p450p450酶系統(tǒng)酶系統(tǒng) 酶抑制劑：酶抑制劑：西咪替丁西咪替丁 異煙肼異煙肼四、排四、排 泄泄(excretion) w藥物及其

9、代謝產(chǎn)物從排泄器官排出體外的過(guò)程藥物及其代謝產(chǎn)物從排泄器官排出體外的過(guò)程w是藥物作用徹底清除的過(guò)程，大多以被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方是藥物作用徹底清除的過(guò)程，大多以被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式排泄式排泄w排泄途徑排泄途徑1. 1. 腎臟腎臟 最主要最主要的排泄器官的排泄器官w其它排泄途徑其它排泄途徑w乳腺：乳汁偏酸性乳腺：乳汁偏酸性 w唾液腺、汗腺唾液腺、汗腺 ：利福平：利福平w肺臟：揮發(fā)性藥物，如乙醇肺臟：揮發(fā)性藥物，如乙醇 掌握排泄途徑可以合理用藥掌握排泄途徑可以合理用藥w某些藥物以原形或活性代謝產(chǎn)物排泄，在泌尿系統(tǒng)某些藥物以原形或活性代謝產(chǎn)物排泄，在泌尿系統(tǒng)濃度較高，可治療泌尿系統(tǒng)感染如鏈霉素濃度較高，可治療泌尿系統(tǒng)感

10、染如鏈霉素w腎功能低下時(shí)排泄變慢，易引起蓄積中毒，要改變腎功能低下時(shí)排泄變慢，易引起蓄積中毒，要改變給藥時(shí)間間隔或劑量給藥時(shí)間間隔或劑量2.2.膽汁排泄膽汁排泄 可治療膽道感染，如紅霉素、利福平可治療膽道感染，如紅霉素、利福平w肝腸循環(huán)肝腸循環(huán)(hepato-enteral circulation) 藥物代謝動(dòng)力學(xué)內(nèi)容之二藥物代謝動(dòng)力學(xué)內(nèi)容之二w一、藥物消除動(dòng)力學(xué)一、藥物消除動(dòng)力學(xué)w二、體內(nèi)藥物的時(shí)量關(guān)系二、體內(nèi)藥物的時(shí)量關(guān)系w三、藥動(dòng)學(xué)基本參數(shù)三、藥動(dòng)學(xué)基本參數(shù)一一 藥物消除動(dòng)力學(xué)藥物消除動(dòng)力學(xué)藥物消除過(guò)程中血藥濃度的衰減規(guī)律藥物消除過(guò)程中血藥濃度的衰減規(guī)律分為分為一級(jí)消除和零級(jí)消除一級(jí)消除

11、和零級(jí)消除兩種方式兩種方式一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除（first-order kinetics)dcdt= -kc一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn)一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn) important 恒比消除恒比消除 單位時(shí)間內(nèi)消除的藥物百分比不變單位時(shí)間內(nèi)消除的藥物百分比不變 與血藥濃度成正比；消除的藥量不恒定與血藥濃度成正比；消除的藥量不恒定大多數(shù)藥物屬此類(lèi)消除大多數(shù)藥物屬此類(lèi)消除零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)(zero-order kinetics)dcdt= - k零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)：零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)：恒速（恒量）消除恒速（恒量）消除單位時(shí)間內(nèi)消除的藥量恒定不變，與血藥濃度單位時(shí)間內(nèi)消除的藥量恒定不變，與血

12、藥濃度無(wú)關(guān)，以最大消除量消除無(wú)關(guān)，以最大消除量消除體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的能力有限，藥物濃度超過(guò)了消除能體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的能力有限，藥物濃度超過(guò)了消除能力力少數(shù)藥物屬此類(lèi)少數(shù)藥物屬此類(lèi)二二 體內(nèi)藥物的藥量時(shí)間關(guān)體內(nèi)藥物的藥量時(shí)間關(guān)系系w反映體內(nèi)藥量隨時(shí)間變化的過(guò)程反映體內(nèi)藥量隨時(shí)間變化的過(guò)程w這種變化以濃度（或?qū)?shù)濃度）為縱坐標(biāo)，這種變化以濃度（或?qū)?shù)濃度）為縱坐標(biāo)，以時(shí)間為橫坐標(biāo)作圖，即為以時(shí)間為橫坐標(biāo)作圖，即為藥時(shí)曲線藥時(shí)曲線 important吸收分布過(guò)程吸收分布過(guò)程高峰高峰起效起效代謝排泄過(guò)程代謝排泄過(guò)程中毒濃度中毒濃度 典型一次口服給藥的藥時(shí)曲線圖典型一次口服給藥的藥時(shí)曲線圖 藥動(dòng)學(xué)基本參數(shù)藥動(dòng)學(xué)基本參數(shù)

13、w半衰期（半衰期（t1/2）w清除率（清除率（cl）w表觀分布容積（表觀分布容積（vd）w生物利用度生物利用度（ke）1.半衰期半衰期 half life timew消除半衰期（消除半衰期（ t1/2） 血藥濃度下降一半所需時(shí)間，即藥物消除一半血藥濃度下降一半所需時(shí)間，即藥物消除一半時(shí)所用的時(shí)間，反映藥物消除的速度時(shí)所用的時(shí)間，反映藥物消除的速度 t1/2=0.693kt1/2=0.5ck一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)藥物半衰期的意義w以一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)消除的藥物以一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)消除的藥物 t t1/21/2恒定恒定w以零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)消除的藥物以零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)消除的藥物

14、 t1/2不恒定不恒定 單次給藥后，經(jīng)單次給藥后，經(jīng)5 5個(gè)個(gè)t1/2t1/2體內(nèi)藥量基本消除完畢體內(nèi)藥量基本消除完畢定時(shí)定量給藥，定時(shí)定量給藥，5 5個(gè)個(gè)t1/2t1/2后體內(nèi)藥物可達(dá)到穩(wěn)態(tài)后體內(nèi)藥物可達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度水平濃度水平 一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除與累積量半衰期半衰期 體內(nèi)殘留體內(nèi)殘留 被消除被消除 反復(fù)用藥反復(fù)用藥 個(gè)數(shù)個(gè)數(shù) 藥量藥量(%) 藥量藥量(%) 累積量（累積量（%） 1 50 50 50 2 25 75 75 3 12.5 87.5 87.5 4 6.25 93.5 93.5 5 3.12 96.88 96.88 6 1.56 98.44 98.44 7 0.78 99.22 99.

15、222.清除率（清除率（cl） 單位時(shí)間內(nèi)將多少容積血漿中的藥物清除干凈單位時(shí)間內(nèi)將多少容積血漿中的藥物清除干凈 肝腎消除能力的總和肝腎消除能力的總和 3.表觀分布容積（表觀分布容積（vd） （apparent volume of distribution）w藥物分布達(dá)到平衡或穩(wěn)態(tài)時(shí)，體內(nèi)藥物總量藥物分布達(dá)到平衡或穩(wěn)態(tài)時(shí)，體內(nèi)藥物總量（a a）按血藥濃度（）按血藥濃度（c c）推算，理論上應(yīng)占有的）推算，理論上應(yīng)占有的體液容積體液容積 a(a(體內(nèi)藥物總量體內(nèi)藥物總量) ) c c0 0( (血藥濃度血藥濃度) )vd =表觀分布表觀分布容積（容積（vd）意義意義w進(jìn)行血藥濃度與藥量的換算進(jìn)行

16、血藥濃度與藥量的換算w可推測(cè)藥物在體內(nèi)的分布情況可推測(cè)藥物在體內(nèi)的分布情況, vd值越大，值越大，藥物進(jìn)入組織越多藥物進(jìn)入組織越多 如一體重如一體重70kg的人，總體液約為的人，總體液約為42l 5l 血漿中血漿中 10-20l細(xì)胞外液細(xì)胞外液 40l全身體液全身體液 100l某一器官或組織某一器官或組織4 4 生物利用度生物利用度(f)(f)w藥物吸收進(jìn)入全身血液循環(huán)的百分率藥物吸收進(jìn)入全身血液循環(huán)的百分率 a (體內(nèi)藥物總量體內(nèi)藥物總量) f = 100% d d（用藥劑量用藥劑量） 血管外等量藥物后的血管外等量藥物后的auc 絕對(duì)生物利用度絕對(duì)生物利用度 = 100% 靜注等量藥物后的靜注等量藥物后的auc 受試受試藥物藥物auc 相對(duì)生物利用度相對(duì)生物利用度 = 100% 標(biāo)準(zhǔn)藥物標(biāo)準(zhǔn)藥物aucn藥物吸收入血的相對(duì)量：常用藥物吸收入血的相對(duì)量：常用aucauc衡量衡量 n藥物的吸收藥物的吸收速度速度：可用：可用t tpeakpeak衡量衡量某藥劑量相等的三種制劑的生物利用度比較某藥劑量相等的三種制劑的生物利用度比較 多次給藥的穩(wěn)態(tài)血藥濃度多次給藥的穩(wěn)態(tài)血藥濃度n1) 凡以恒定間隔凡以恒定