計算機輔助藥物設計

1、計算機輔助藥物設計（計算機輔助藥物設計（CADD） 一、概述一、概述計算機功能的演變：計算計算機功能的演變：計算擬合、模擬合、模擬、繪圖、存貯、檢索、統計、管理、擬、繪圖、存貯、檢索、統計、管理、自動控制自動控制藥學學科的各個分支學科都滲入了計算藥學學科的各個分支學科都滲入了計算機的應用機的應用計算機技術與新藥開發(fā)過程相結合計算機技術與新藥開發(fā)過程相結合 構效關系構效關系定量構效關系和三維定量定量構效關系和三維定量構效關系構效關系 計算機處理，顯示生物大分子和藥物分計算機處理，顯示生物大分子和藥物分子模型子模型 計算機輔助藥物設計技術和藥物設計過計算機輔助藥物設計技術和藥物設計過程相結合程相結

2、合計算機輔助藥物設計計算機輔助藥物設計 是藥物設計發(fā)展的重要分支。是藥物設計發(fā)展的重要分支。 以計算機為工具，采用各種理論計算方以計算機為工具，采用各種理論計算方法和分子圖形模擬技術，根據累積的大法和分子圖形模擬技術，根據累積的大量有關結構和功能的資料，設計具有一量有關結構和功能的資料，設計具有一定藥效作用的新分子。定藥效作用的新分子。 是實現合理藥物設計的技術手段是實現合理藥物設計的技術手段。 實踐操作是計算化學與分子模擬實踐操作是計算化學與分子模擬。分類分類直接設計法：直接設計法： 根據受體的三維結構進行藥物設計。根據受體的三維結構進行藥物設計。主要策略：配基對接、主要策略：配基對接、3D

3、-3D-數據庫搜尋、數據庫搜尋、從頭設計從頭設計間接設計法：間接設計法： 在計算機輔助下，確定藥效基團，并在計算機輔助下，確定藥效基團，并依據藥效團的特征，設計新的活性分子依據藥效團的特征，設計新的活性分子。二、藥物作用的基本理論二、藥物作用的基本理論 藥物的生物效應是藥物分子和生物大分藥物的生物效應是藥物分子和生物大分子之間反應或相互作用的結果。子之間反應或相互作用的結果。 藥物的結構、化學反應性、分子形狀和藥物的結構、化學反應性、分子形狀和大小、立體化學配置、功能基的配置、大小、立體化學配置、功能基的配置、電子分布等的改變均對生物效應有決定電子分布等的改變均對生物效應有決定性的影響性的影響

4、 探索藥物探索藥物- -生物大分子互相作用的基本原生物大分子互相作用的基本原理，是藥物設計最重要的基礎。理，是藥物設計最重要的基礎。1. 受體學說及藥物受體學說及藥物-受體相互作用的受體相互作用的方式和本質方式和本質 受體受體(receptor)(receptor)： 生物體的細胞膜上或細胞以內的一種生物體的細胞膜上或細胞以內的一種特異性大分子或大分子復合物特異性大分子或大分子復合物, ,能與具有高能與具有高度選擇性的化合物結合，并產生特定生物度選擇性的化合物結合，并產生特定生物效應。如：蛋白質、酶、核酸、離子通道、效應。如：蛋白質、酶、核酸、離子通道、多糖、抗原、脂類等。多糖、抗原、脂類等。

5、作用方式：作用方式：a.占領學說（基礎是化學平衡）占領學說（基礎是化學平衡） 藥物的作用強度與受體被藥物分子占領的藥物的作用強度與受體被藥物分子占領的數目成正比。數目成正比。 定性的受體概念定性的受體概念-定量科學定量科學 無法解釋無法解釋 1. 拮抗劑與激動劑的相反生物效應拮抗劑與激動劑的相反生物效應 2. 部分激動劑達不到最大生物效應部分激動劑達不到最大生物效應 b.親和力和內在活性學說親和力和內在活性學說先形成復合物，再引發(fā)受先形成復合物，再引發(fā)受體產生內在活性。體產生內在活性。 激動劑；部分激動劑；拮抗劑激動劑；部分激動劑；拮抗劑 對占領學說的補充和修正對占領學說的補充和修正 無法說明

6、激動劑與拮抗劑和受體結合產生相反效無法說明激動劑與拮抗劑和受體結合產生相反效應（分子水平）應（分子水平） c.絞鏈學說絞鏈學說受體由特異性和非特異性二部份組成。受體由特異性和非特異性二部份組成。激動劑、拮抗劑均可與特異性部位結合，具可逆性。激動劑、拮抗劑均可與特異性部位結合，具可逆性。但拮抗劑還可與非特異性部位結合，且結合力較強。但拮抗劑還可與非特異性部位結合，且結合力較強。 解釋了加入過量的激動劑也不能將拮抗劑除去解釋了加入過量的激動劑也不能將拮抗劑除去d.d. 速率學說速率學說生物效應與單位時間內藥物生物效應與單位時間內藥物分子和受體相結合的總數成正比。分子和受體相結合的總數成正比。 不能

7、在分子水平解釋結構相似的藥物有不能在分子水平解釋結構相似的藥物有的是激動劑，有的是拮抗劑。的是激動劑，有的是拮抗劑。e. e. 誘導契合學說誘導契合學說在與底物相互作用下，在與底物相互作用下，具有柔性和可塑性的酶活性中心被底物具有柔性和可塑性的酶活性中心被底物誘導發(fā)生構象變化而產生互補性結合誘導發(fā)生構象變化而產生互補性結合。f. f. 大分子微擾學說大分子微擾學說藥物與生物大分子相藥物與生物大分子相互作用時，藥物對生物大分子的構象發(fā)互作用時，藥物對生物大分子的構象發(fā)生微擾作用，使二者有更好的互補性和生微擾作用，使二者有更好的互補性和適配性。適配性。g. g. 二態(tài)模型的占領二態(tài)模型的占領- -

8、活化學說活化學說未被藥物未被藥物占領的受體存在非活化態(tài)占領的受體存在非活化態(tài)R R和活化態(tài)和活化態(tài)R R* *，兩種狀態(tài)處于動態(tài)平衡。激動劑對活化兩種狀態(tài)處于動態(tài)平衡。激動劑對活化態(tài)受體有較高親和力，使平衡向態(tài)受體有較高親和力，使平衡向R R* *方向方向移動；拮抗劑對于非活化態(tài)受體的親和移動；拮抗劑對于非活化態(tài)受體的親和力強，平衡向力強，平衡向R R方向移動。方向移動。2.藥物藥物- -受體的相互作用力及其立體因受體的相互作用力及其立體因素的影響素的影響1). 1). 藥物藥物- -受體的相互作用力受體的相互作用力 藥物與受體分子產生特異性結合的基礎藥物與受體分子產生特異性結合的基礎是分子識

9、別。分子識別的基本要素有多是分子識別。分子識別的基本要素有多種。種。 生物效應的源動力是藥物生物效應的源動力是藥物- -受體的相互作受體的相互作用力用力 藥物藥物- -受體的相互作用力分為受體的相互作用力分為化學鍵化學鍵和和分分子間引力子間引力。2).2).立體作用立體作用 雖然藥物雖然藥物- -受體的相互作用一般是通過非受體的相互作用一般是通過非共價鍵的弱鍵形成，但由于立體形狀在共價鍵的弱鍵形成，但由于立體形狀在空間的匹配，相互作用往往很強，這一空間的匹配，相互作用往往很強，這一現象在藥物現象在藥物- -受體相互作用及生物活性方受體相互作用及生物活性方面非常重要。面非常重要。 構型異構、構象

10、異構構型異構、構象異構影響藥效學、藥影響藥效學、藥動學性質。動學性質。3. 藥物的化學結構與生物活性的關系藥物的化學結構與生物活性的關系(SAR)(SAR)構效關系構效關系：藥物的化學結構與生理活性的：藥物的化學結構與生理活性的關系。關系。目的：獲得藥物的生理活性與其結構間依目的：獲得藥物的生理活性與其結構間依賴關系的規(guī)律，以便認識、解析藥物的賴關系的規(guī)律，以便認識、解析藥物的作用方式和作用機理，預測某一化合物作用方式和作用機理，預測某一化合物的生物活性。的生物活性。基于受體分子的組成、性狀及空間結構還未基于受體分子的組成、性狀及空間結構還未深入了解，對藥物進行構效關系研究可間接深入了解，對藥

11、物進行構效關系研究可間接地闡明藥物的作用機理。地闡明藥物的作用機理。研究內容研究內容: :藥效、藥動及毒性的構效關系。藥效、藥動及毒性的構效關系。得到藥物的藥效基團、藥動基團和毒性基團得到藥物的藥效基團、藥動基團和毒性基團高效、低毒、安全高效、低毒、安全1).1).藥效團藥效團 分子結構中產生活性或毒性的某些特分子結構中產生活性或毒性的某些特定的基團。定的基團。NPOONHClClPSNNNCH3SO2OOO2SCH3白消安環(huán)磷酰胺噻替哌 藥效團一般分二類：藥效團一般分二類： 一類是具相同藥理作用的類似物。一類是具相同藥理作用的類似物。 另一類是化學結構完全不同的分子，但另一類是化學結構完全不

12、同的分子，但可與同一受體以相同的機理結合，產生可與同一受體以相同的機理結合，產生同樣的藥理作用。例：雌二醇、己烯雌同樣的藥理作用。例：雌二醇、己烯雌酚、金雀異黃素酚、金雀異黃素NH2NON(CH3)3 ClO擬膽堿能藥物卡巴膽堿ArCHCOOHRCH3OCHCOOHCH3芳烷酸類抗炎藥萘普生NO青霉素類、頭孢類OHHOHOOHOHOOOHOH雌二醇己烯雌酚金雀異黃素 許多藥物呈現活性所需的藥效團較復雜，許多藥物呈現活性所需的藥效團較復雜，可稱為結構片斷或亞結構。二者的差別可稱為結構片斷或亞結構。二者的差別僅是包含的原子或基團的多少。僅是包含的原子或基團的多少。 藥效團說明：受體所選擇的不是配體

13、分藥效團說明：受體所選擇的不是配體分子化學結構本身，而是與受體相互作用子化學結構本身，而是與受體相互作用的配體的理化性質，即分子中官能團的的配體的理化性質，即分子中官能團的靜電、疏水和大小等性質及官能團三維靜電、疏水和大小等性質及官能團三維空間的排列，這為藥物設計提供了很大空間的排列，這為藥物設計提供了很大的想象空間。的想象空間。2). 2). 藥動團藥動團 本身不具有顯著的生物活性，只決定藥物的藥本身不具有顯著的生物活性，只決定藥物的藥動學性質，影響藥物的吸收、分布、代謝、排動學性質，影響藥物的吸收、分布、代謝、排泄的基團或亞單位。泄的基團或亞單位。 藥動學性質在藥物作用中是個重要環(huán)節(jié)。新藥

14、藥動學性質在藥物作用中是個重要環(huán)節(jié)。新藥在臨床研究中，約有三分之一因藥動學性質不在臨床研究中，約有三分之一因藥動學性質不宜而被淘汰。宜而被淘汰。 模擬自然界存在的物質（氨基酸、磷酸基和糖模擬自然界存在的物質（氨基酸、磷酸基和糖基）基） 也稱為載體（改變體內轉運、定位作用）也稱為載體（改變體內轉運、定位作用）(1). 天然氨基酸天然氨基酸 L-L-氨基酸和二肽在體內可被主動轉運氨基酸和二肽在體內可被主動轉運。OOCH2CHNHRCOOHR= COCHCH3NH2H枯草桿菌溶素抗芽孢菌素(2). 磷酸基磷酸基磷酸基是構成核酸的組分之一。藥物分子磷酸基是構成核酸的組分之一。藥物分子中含磷酸或膦酸基團

15、可有助于向細胞內中含磷酸或膦酸基團可有助于向細胞內轉運。轉運。POHOOHOH3CNNNNNH2OPOOHOH磷霉素阿地弗韋(3). 糖基糖基 糖分子是貯存和攜帶信息的載體，在分糖分子是貯存和攜帶信息的載體，在分子識別和細胞間信息交換中起重要作用。子識別和細胞間信息交換中起重要作用。糖分子的引入常可提高選擇性，較易透糖分子的引入常可提高選擇性，較易透入細胞內。例：雷莫司汀入細胞內。例：雷莫司汀OHOHOOHH3CONHNNOClO(4). 膽酸膽酸 肝細胞中含有膽酸系統，對膽酸有較強肝細胞中含有膽酸系統，對膽酸有較強親和力。藥物與膽酸偶聯后，常具肝細親和力。藥物與膽酸偶聯后，常具肝細胞靶向特征

16、。胞靶向特征。OHCOOHOHO(CH2)nNOH苯丁氮芥格侖伐他汀(5). 改變藥動團的方法改變藥動團的方法a.a.改變親脂性。例：增加烷基鏈長度，提高整個改變親脂性。例：增加烷基鏈長度，提高整個分子的親脂性。分子的親脂性。b.b.改變電性。例：苯環(huán)對位引入氟原子，減低苯改變電性。例：苯環(huán)對位引入氟原子，減低苯環(huán)在體內被代謝羥基化的速率和程度。環(huán)在體內被代謝羥基化的速率和程度。c.c.改變立體性。例：引入體積較大基團，以保護改變立體性。例：引入體積較大基團，以保護代謝敏感或易受攻擊的基團。代謝敏感或易受攻擊的基團。 藥動團與藥效團是互相影響，不能分割、孤藥動團與藥效團是互相影響，不能分割、孤

17、立地對待立地對待3). 3). 毒性基團毒性基團 產生的生物活性為毒性效應的藥效團稱產生的生物活性為毒性效應的藥效團稱為毒性基團。毒性基團常存在于抗病原為毒性基團。毒性基團常存在于抗病原體或抗腫瘤藥物中，毒性的選擇性越好，體或抗腫瘤藥物中，毒性的選擇性越好，則藥物越安全。則藥物越安全。 其他類藥物應避免有毒性基團或能在體其他類藥物應避免有毒性基團或能在體內經代謝轉化生成毒性基團的存在。內經代謝轉化生成毒性基團的存在。毒性基團一般具親電性。主要有：毒性基團一般具親電性。主要有：a.a. 環(huán)氧化合物和可生成碳正離子的基團。如：環(huán)氧化合物和可生成碳正離子的基團。如：芳基、烯基、炔基、環(huán)丙基、含雜原子

18、的類芳基、烯基、炔基、環(huán)丙基、含雜原子的類似物。似物。b.b. N-N-氧化物、氧化物、N-N-羥胺、胺類及在體內可以轉化羥胺、胺類及在體內可以轉化成胺的化合物。成胺的化合物。c.c. 烷基硫酸酯、磺酸酯及烷基硫酸酯、磺酸酯及-鹵代硫醚類。鹵代硫醚類。d.d. -內酯及醌類。內酯及醌類。e.e. 可生成陽碳離子或自由基的某些含鹵素的烷可生成陽碳離子或自由基的某些含鹵素的烷烴、含鹵芳烴、含鹵硝基芳烴。烴、含鹵芳烴、含鹵硝基芳烴。 此外，已知具有誘導細胞分化的藥物，有影此外，已知具有誘導細胞分化的藥物，有影響胚胎的正常發(fā)育，造成胎兒畸型的毒性反響胚胎的正常發(fā)育，造成胎兒畸型的毒性反應。如：治療皮膚

19、病和癌化學預防的維生素應。如：治療皮膚病和癌化學預防的維生素甲酸。甲酸。 COOH全反維甲酸4). 4). 藥效構象藥效構象(pharmacophoric(pharmacophoric conformation)conformation) 定義：構象是分子中單鍵的旋轉而形成定義：構象是分子中單鍵的旋轉而形成空間排列方式不同的各種立體形象，藥空間排列方式不同的各種立體形象，藥物分子與受體結合時的構象稱為藥效構物分子與受體結合時的構象稱為藥效構象。象。 藥效構象未必是能量最低的優(yōu)勢構象。藥效構象未必是能量最低的優(yōu)勢構象。 藥物分子的基本結構不同，但會以相同藥物分子的基本結構不同，但會以相同的作用機

20、理引起相同的藥理或毒性效應，的作用機理引起相同的藥理或毒性效應，這是由于它們具有共同的藥效構象，即這是由于它們具有共同的藥效構象，即構象等效性。構象等效性。例：鈣離子通道拮抗劑例：鈣離子通道拮抗劑硝苯地平硝苯地平 苯環(huán)鄰位取代基的位阻效應使苯環(huán)處于苯環(huán)鄰位取代基的位阻效應使苯環(huán)處于同二氫吡啶環(huán)呈垂直構象。同二氫吡啶環(huán)呈垂直構象。NHCH3COOCH3H3COOCH3CNO2RNHH二氫吡啶類的構象圖維甲酸及其類似物的構象維甲酸及其類似物的構象維甲酸類誘導細胞分化作用，必需滿足以維甲酸類誘導細胞分化作用，必需滿足以下條件：下條件：a. 分子的一端為疏水性部分，并有一定位分子的一端為疏水性部分，并

21、有一定位阻阻b. 分子的另一端為極性基團分子的另一端為極性基團c.疏水性部分和極性基團由共軛多烯連接，疏水性部分和極性基團由共軛多烯連接，整個分布形成共軛體系整個分布形成共軛體系COOH全反維甲酸NHCOOHOCOOH芳維甲酰胺類似物(等效構象)4.4.定量構效關系（定量構效關系（QSARQSAR） 定量構效關系：定量構效關系：是研究一組化合物的生物活性是研究一組化合物的生物活性與其結構特征之間的相互關系，結構特征以理與其結構特征之間的相互關系，結構特征以理化參數、分子拓撲參數、量子化學指數和（或）化參數、分子拓撲參數、量子化學指數和（或）結構碎片指數來表示，用數理統計的方法進行結構碎片指數來

22、表示，用數理統計的方法進行數據回歸分析，并以數學模型表達和概括出量數據回歸分析，并以數學模型表達和概括出量變規(guī)律。變規(guī)律。1). 線性自由能相關方法線性自由能相關方法 即即HanschHansch- -藤田分析法。藤田分析法。 它的它的基本依據基本依據是藥物在體內的運轉和與受是藥物在體內的運轉和與受體的相互作用為藥物分子與生物大分子之間的體的相互作用為藥物分子與生物大分子之間的物理和化學作用。物理和化學作用。當藥物由給藥部位到達作用當藥物由給藥部位到達作用部位，需通過若干生物膜，即一定數量的脂部位，需通過若干生物膜，即一定數量的脂- -水界面，因此藥物的運轉過程與藥物的脂水分水界面，因此藥物的

23、運轉過程與藥物的脂水分配系數有關，藥物到達作用部位表面的濃度高配系數有關，藥物到達作用部位表面的濃度高低，必然影響生物活性的強弱。在作用部位，低，必然影響生物活性的強弱。在作用部位，藥物分子以共價鍵、離子鍵、離子藥物分子以共價鍵、離子鍵、離子- -偶極鍵、偶極鍵、氫鍵、疏水鍵、電荷轉移復合物、螯合作用、氫鍵、疏水鍵、電荷轉移復合物、螯合作用、范德華力等，與受體相互作用而產生生物活性。范德華力等，與受體相互作用而產生生物活性。這些作用又與藥物分子的化學結構這些作用又與藥物分子的化學結構、電性效應、電性效應、空間效應等參數有關?？臻g效應等參數有關。Log1/C=-k12k2+k3+k4Es+ks

24、C C為化合物產生指定生物效應的物質的濃為化合物產生指定生物效應的物質的濃度度 、E Es s分別為疏水性參數、電子效分別為疏水性參數、電子效應參數和立體參數應參數和立體參數 k k1 1、k k2 2、k k3 3和和k k4 4是代表各項因素貢獻大小是代表各項因素貢獻大小的系數，即權重，與化合物和測定條件的系數，即權重，與化合物和測定條件有關。有關。理化參數的意義理化參數的意義 疏水性參數疏水性參數取代基疏水常數，氫原取代基疏水常數，氫原子的子的值為零，正值代表該取代基比氫值為零，正值代表該取代基比氫親脂性強，負值則親水性強。親脂性強，負值則親水性強。 電性參數電性參數正值表示為吸電子基，

25、負正值表示為吸電子基，負值表示為推電子基。值表示為推電子基。 立體參數立體參數E Es s氫的氫的E Es s值為零，基團越大，值為零，基團越大， E Es s值越負。值越負。2).FreeWilson模型模型 它不需要它不需要HanschHansch方法那些理化參數，只需要將方法那些理化參數，只需要將藥物的化學結構進行組合。該模型假定分子的藥物的化學結構進行組合。該模型假定分子的活性是母體化合物與取代基活性貢獻之和，不活性是母體化合物與取代基活性貢獻之和，不論其他位置取代基變換與否。論其他位置取代基變換與否。 常用于同源系列化合物的設計。但結構參數缺常用于同源系列化合物的設計。但結構參數缺乏

26、物理意義，難以指導新化合物設計而受到限乏物理意義，難以指導新化合物設計而受到限制。制。3). 分子連接性法分子連接性法 利用拓撲學原理描述反映化合物分支程利用拓撲學原理描述反映化合物分支程度的分支指數與化合物某些性質的線性關系。度的分支指數與化合物某些性質的線性關系。4).4).模式識別法模式識別法( (圖像識別）圖像識別） 即通過運用統計方法、數值計算、決策即通過運用統計方法、數值計算、決策理論和幾何圖形分析等手段，對樣本的性質、理論和幾何圖形分析等手段，對樣本的性質、行為或歸屬進行鑒別和分類。行為或歸屬進行鑒別和分類。5).5).人工神經網絡方法人工神經網絡方法 是一種數學抽象描述，它是一

27、類全新的是一種數學抽象描述，它是一類全新的模擬人腦的信息加工處理系統。模擬人腦的信息加工處理系統。5. 三維定量構效關系三維定量構效關系（3DQSAR) 3DQSAR的研究方法的研究方法 要研究三維定量構效關系，必須借助要研究三維定量構效關系，必須借助計算機進行。計算機進行。 3D3DQSARQSAR實際上是實際上是QSARQSAR與與計算機化學和計算機分子圖形學相結合計算機化學和計算機分子圖形學相結合的研究方法，是研究藥物與受體間的相的研究方法，是研究藥物與受體間的相互作用、推測模擬受體圖象、建立藥物互作用、推測模擬受體圖象、建立藥物結構活性關系表達式，進行藥物設計的結構活性關系表達式，進行

28、藥物設計的有力工具。有力工具。3DQSAR的評價的評價 3D3DQSARQSAR從微觀即從分子和原子的水平上揭示從微觀即從分子和原子的水平上揭示了藥物分子與受體相互作用的空間特征和在空了藥物分子與受體相互作用的空間特征和在空間結合的理化本質。間結合的理化本質。 2D2DQSARQSAR則從藥效學（包括藥代動力學）的宏則從藥效學（包括藥代動力學）的宏觀作用上考察構效關系，可作為預測同源物的觀作用上考察構效關系，可作為預測同源物的生物活性，是優(yōu)化設計的工具。生物活性，是優(yōu)化設計的工具。 2D2DQSARQSAR可以大批量地處理多達一二百個化合可以大批量地處理多達一二百個化合物的數據組，但物的數據組

29、，但3D3DQSARQSAR目前難以辦到。目前難以辦到。三、有關理論計算、技術和設備三、有關理論計算、技術和設備1.1.理論計算基礎理論計算基礎 量子化學、分子力學、分子動力學量子化學、分子力學、分子動力學2.2.重要技術重要技術1).X-1).X-射線晶體學射線晶體學 X-X-射線晶體學是以射線晶體學是以X-X-射線通過晶體產射線通過晶體產生衍射而測定出晶體結構的實驗方法。生衍射而測定出晶體結構的實驗方法。 通過分析衍射點的排列方式和測量間距通過分析衍射點的排列方式和測量間距的大小來推算分子在晶體結構中的排列的大小來推算分子在晶體結構中的排列方式和重復周期的大小，并通過測量衍方式和重復周期的

30、大小，并通過測量衍射點的強度，計算出晶胞中每個原子的射點的強度，計算出晶胞中每個原子的空間坐標，從而測定整個分子的結構和空間坐標，從而測定整個分子的結構和晶體結構。晶體結構。 晶體結構測定理論的發(fā)展和測定、計算方法晶體結構測定理論的發(fā)展和測定、計算方法的計算機化，使生物學等學科真正地進入分的計算機化，使生物學等學科真正地進入分子水平，在計算機輔助三維藥物分子設計中子水平，在計算機輔助三維藥物分子設計中起到關鍵作用。起到關鍵作用。 蛋白質晶體學蛋白質晶體學除了能得到蛋白質結晶外，也除了能得到蛋白質結晶外，也能得到蛋白配基復合物的結晶。通過共結能得到蛋白配基復合物的結晶。通過共結晶和結晶浸潤技術，

31、晶和結晶浸潤技術，X X射線晶體學可以測定射線晶體學可以測定配基受體復合物的晶體結構，如酶與酶抑配基受體復合物的晶體結構，如酶與酶抑制劑的復合物，這樣可了解到藥物和受體相制劑的復合物，這樣可了解到藥物和受體相互作用的三維模型，對藥物設計提供詳細和互作用的三維模型，對藥物設計提供詳細和確實的論據。確實的論據。2).核磁共振技術核磁共振技術 X X射線晶體學測定出的是在晶體狀態(tài)下的優(yōu)勢射線晶體學測定出的是在晶體狀態(tài)下的優(yōu)勢構象，并不能反映出生物條件下體液中分子的構象，并不能反映出生物條件下體液中分子的狀態(tài)。狀態(tài)。 生物核磁共振技術（生物核磁共振技術（BioBioNMRNMR）則可測定溶液）則可測定

32、溶液中分子結構優(yōu)勢構象及其動力學性質，得到的中分子結構優(yōu)勢構象及其動力學性質，得到的三維結構信息更能代表生物環(huán)境下的分子，還三維結構信息更能代表生物環(huán)境下的分子，還能研究生物大分子內部動力學的特點。能研究生物大分子內部動力學的特點。 缺點是被測定分子的相對分子質量一般不超過缺點是被測定分子的相對分子質量一般不超過兩萬。二維核磁共振（兩萬。二維核磁共振（2D2DNMRNMR）方法的發(fā)展，）方法的發(fā)展，提高了測定結果提供的分子結構信息的質和量。提高了測定結果提供的分子結構信息的質和量。 近年來出現的三維核磁共振技術，不僅進一步近年來出現的三維核磁共振技術，不僅進一步提高了信號的分辨能力，而且能解析

33、二維核磁提高了信號的分辨能力，而且能解析二維核磁共振所不能解決的結構問題。共振所不能解決的結構問題。NMRNMR給出的結構信息主要有：給出的結構信息主要有： 確定質子的歸屬以推導出結構式。較高級的確定質子的歸屬以推導出結構式。較高級的2D2DNMRNMR技術（如二維相關譜技術（如二維相關譜COSY/COSY/二維二維NOENOE譜、譜、NOESYNOESY以以及及COSY-NOESYCOSY-NOESY聯用等）可以給出所用氨基酸殘基特聯用等）可以給出所用氨基酸殘基特定質子的歸屬。定質子的歸屬。 從從NOENOE相差和偶合常數進一步確定核間距離和二面相差和偶合常數進一步確定核間距離和二面角約束，

34、以獲得立體化學信息。角約束，以獲得立體化學信息。 根據氫鍵約束給出分子內和分子間氫鍵信息。根據氫鍵約束給出分子內和分子間氫鍵信息。 利用現代計算機分子圖形技術及相關軟件，用動力利用現代計算機分子圖形技術及相關軟件，用動力學模擬和能量優(yōu)化進行構象分析，得到合理的構象學模擬和能量優(yōu)化進行構象分析，得到合理的構象模型。模型。3).其他結構分子生物學測定技術其他結構分子生物學測定技術 膜蛋白在低溫下可形成二維晶體，用膜蛋白在低溫下可形成二維晶體，用低溫電鏡技術低溫電鏡技術測定出二維晶體的結構。此法的優(yōu)點是所需樣品量測定出二維晶體的結構。此法的優(yōu)點是所需樣品量極少，分辨率較好，在二維方向一般為極少，分辨

35、率較好，在二維方向一般為0.30.30.4nm0.4nm，而第三維即深度僅為而第三維即深度僅為0.50.51nm1nm。 掃描隧道顯微鏡掃描隧道顯微鏡能夠實時地觀察單個原子在物質表能夠實時地觀察單個原子在物質表面實三維表面結構，以及與表面電子行為有關的物面實三維表面結構，以及與表面電子行為有關的物理化學性質。理化學性質。4).計算機分子模型技術計算機分子模型技術 利用計算機圖形學能夠在計算機屏幕上利用計算機圖形學能夠在計算機屏幕上建立分子的三維化學模型，根據這些形建立分子的三維化學模型，根據這些形象的分子圖形，可直觀地研究分子特性象的分子圖形，可直觀地研究分子特性和分子鍵的相互作用。這種利用計

36、算機和分子鍵的相互作用。這種利用計算機圖形技術進行分子模擬的技術稱為計算圖形技術進行分子模擬的技術稱為計算機分子模型技術。機分子模型技術。計算機模型的表示方式有計算機模型的表示方式有 線型（線型（stickstick）模型）模型 棒型（棒型（tubetube）模型）模型 球棍（球棍（balls and stickballs and stick）模型）模型 網格填充（網格填充（spacespacefillfill）模型）模型 實體填充模型（又稱實體填充模型（又稱CPKCPK模型）模型）歸納起來計算機分子模型技術主要能歸納起來計算機分子模型技術主要能提供以下信息：提供以下信息： 分子的三維結構分子

37、的三維結構 分子的物理和化學特性分子的物理和化學特性 一分子與其他不相同的分子之間的結構比較一分子與其他不相同的分子之間的結構比較 藥物分子與受體形成的復合物的三維結構藥物分子與受體形成的復合物的三維結構 預測相關的新化合物的結構特征預測相關的新化合物的結構特征 各種分子的構象變化、柔韌性以及動力學性質各種分子的構象變化、柔韌性以及動力學性質 測定結構活性關系和設計特異功能的分子。測定結構活性關系和設計特異功能的分子。3. 計算機硬件和軟件計算機硬件和軟件計算機強大的計算功能和分子圖形模擬功能計算機強大的計算功能和分子圖形模擬功能硬件和工作站硬件和工作站 常見的計算機圖形工作站有常見的計算機圖

38、形工作站有 Silicon Graphics IRIS(SGI)Silicon Graphics IRIS(SGI) Sun GraphicsSun Graphics ApolloApollo軟件和專家系統軟件和專家系統基本軟件：數據庫系統、參數運算系基本軟件：數據庫系統、參數運算系統、數據轉換系統、解析系統、預統、數據轉換系統、解析系統、預測系統、顯示系統和操作系統測系統、顯示系統和操作系統專家系統：用計算機模擬專家處理專專家系統：用計算機模擬專家處理專業(yè)問題的思維、推理方法、作出判業(yè)問題的思維、推理方法、作出判斷和決策，用計算機代替專家工作斷和決策，用計算機代替專家工作的軟件系統的軟件系統

39、四、計算機輔助藥物設計的意義四、計算機輔助藥物設計的意義1.合理藥物設計的概念合理藥物設計的概念 基于對疾病過程的分子病理生理學的理基于對疾病過程的分子病理生理學的理解，根據靶點的分子結構，并參考效應子的解，根據靶點的分子結構，并參考效應子的化學結構特征設計出對該疾病的藥物分子，化學結構特征設計出對該疾病的藥物分子，從而引導設計走向合理化。從而引導設計走向合理化。 特點：活性強、作用專一、副作用低特點：活性強、作用專一、副作用低基于結構的藥物設計（對藥物和受體的結構基于結構的藥物設計（對藥物和受體的結構在分子水平上的全面、準確地了解）在分子水平上的全面、準確地了解）基于機理的藥物設計（藥物設計

40、的目標和方基于機理的藥物設計（藥物設計的目標和方向）向）2. 計算機輔助藥物設計的特征計算機輔助藥物設計的特征 多學科交叉的前沿領域。其基礎包括：多學科交叉的前沿領域。其基礎包括：數、理、化以及生命科學等基礎學科；數、理、化以及生命科學等基礎學科；理化測試先進技術；計算機科學理化測試先進技術；計算機科學 大量化學信息的計算機計算處理大量化學信息的計算機計算處理 大量高技術軟件產品的產生大量高技術軟件產品的產生五、計算機輔助藥物設計的方法學五、計算機輔助藥物設計的方法學直接藥物設計直接藥物設計 全新藥物設計全新藥物設計 模板定位法模板定位法 原子生長法原子生長法 分子碎片法分子碎片法 動力學算法

41、動力學算法 基于靶點結構的三維結構搜尋基于靶點結構的三維結構搜尋間接藥物設計間接藥物設計 3DQSAR 假想受點點陣（假想受點點陣（HASL） 分子形狀分析（分子形狀分析（MSA） 比較分子場分析（比較分子場分析（CoMFA） 藥效基團模型的建立藥效基團模型的建立 活性類似物法（活性類似物法（AAA） 藥效基團模型法藥效基團模型法 基于藥效基團模型的三維結構搜尋基于藥效基團模型的三維結構搜尋 距離幾何法（距離幾何法（DG)1. 三維結構搜尋三維結構搜尋 利用計算機人工智能的模式識別技術，利用計算機人工智能的模式識別技術，把三維結構數據庫中的小分子數據逐一把三維結構數據庫中的小分子數據逐一地與搜

42、索標準進行匹配計算，尋找符合地與搜索標準進行匹配計算，尋找符合特定性質和三維結構形狀的分子，從而特定性質和三維結構形狀的分子，從而發(fā)現合適的藥物分子。發(fā)現合適的藥物分子。 三維結構數據庫三維結構數據庫:劍橋結構數據庫、劍橋結構數據庫、Brookhaven國家實驗室蛋白質數據庫國家實驗室蛋白質數據庫 搜尋標準（詢問條件）搜尋標準（詢問條件）3點藥效基團點藥效基團2. 全新藥物設計（直接藥物設計）全新藥物設計（直接藥物設計） 全新藥物設計（從頭設計）它根據受體受點的全新藥物設計（從頭設計）它根據受體受點的形狀和性質要求，直接借助計算機自動構造出形狀和性質要求，直接借助計算機自動構造出形狀和性質互補的新的配基分子三維結構。由形狀和性質互補的新的配基分子三維結構。由于它能提出結構全新的具有啟發(fā)性的先導化合于它能提出結構全新的具有啟發(fā)性的先導化合物，故謂之全新或從頭設計。物，故謂之