支氣管哮喘與臨床進(jìn)展

1、第一課件網(wǎng)第一課件網(wǎng)( )臨床病例臨床病例患兒，男，6歲3個月，因“咳嗽4天，加重伴喘息2天”就診。4天前出現(xiàn)陣發(fā)性單聲咳嗽，晨起及入睡前明顯，活動后加劇，咳出少許白色黏稠痰液，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，檢查發(fā)現(xiàn)“咽喉紅腫”，診斷不詳，給予口服頭孢類抗生素及止咳糖漿，無明顯好轉(zhuǎn)。2天前咳嗽加重，并出現(xiàn)喘息、氣促，來院就診。已接種卡介苗；1個月時曾患“外耳道濕疹”，6個月及18個月時均因喘息、氣促以“肺炎”住院；此后感冒時即有喘息，口服抗生素和丙卡特羅（美喘清）可緩解。體檢：T 37，P 104次/分，R 35次/分，神清，反應(yīng)可，面色紅潤，無鼻翼煽動，唇周微紺，咽充血，扁桃體腫大，雙肺呼吸音粗，呼氣延長

2、，可聞及較多哮鳴音，未聞及濕啰音，心音有力，律齊，腹軟，肝脾未捫及，肢端循環(huán)好。輔助檢查：血常規(guī)提示，WBC 10.15109 /L，N19%，L79%，E 2%；胸片示雙肺紋理增多；血清總IgE 500IU/L；呼吸道病毒抗原檢測（）。臨床問題臨床問題 那些疾病可引起兒童喘息？ 該患兒的診斷和診斷依據(jù)是什么？ 如何確診？ 如何進(jìn)行規(guī)范治療？ 兒科學(xué) PEDIATRICS支支 氣氣 管管 哮哮 喘喘Bronchial Asthma教學(xué)大綱教學(xué)大綱（一）掌握兒童支氣管哮喘的定義、實(shí)質(zhì)。（二）掌握兒童支氣管哮喘的臨床特點(diǎn)。（三）掌握兒童支氣管哮喘的診斷和治療。（四）熟悉兒童支氣管哮喘的病因、發(fā)病機(jī)

3、理。（五）熟悉哮喘持續(xù)狀態(tài)的定義和處理（六）了解支氣管哮喘的病因及發(fā)病機(jī)制。（七）了解醫(yī)學(xué)課題設(shè)計思想，培養(yǎng)臨床科研興趣。內(nèi)容內(nèi)容 哮喘的本質(zhì)與特征 哮喘加重的誘因 哮喘的臨床表現(xiàn) 哮喘的診斷與鑒別診斷 哮喘的治療 SCI文獻(xiàn)鑒賞第一課件網(wǎng)第一課件網(wǎng)( )定義定義 多種細(xì)胞和細(xì)胞組分共同參與 嗜酸性粒細(xì)胞 肥大細(xì)胞 T淋巴細(xì)胞等 慢性氣道炎癥（哮喘本質(zhì)） 導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性和可逆性氣道受阻（病理生理核心） 反復(fù)發(fā)作 喘息、咳嗽 胸悶、氣促Th1Th2Th1Th2正常哮喘IFN-IL-4IL-5哮喘免疫學(xué)改變 TH2促進(jìn)B細(xì)胞產(chǎn)生大量IgE 和粘附分子，刺激嗜酸性細(xì)胞等產(chǎn)生一系列炎性介質(zhì)，導(dǎo)致氣道

4、慢性炎癥與高反應(yīng)性粘液分泌過多粘液分泌過多嗜酸性細(xì)胞嗜酸性細(xì)胞Th2 細(xì)胞細(xì)胞血管擴(kuò)張血管擴(kuò)張新血管形成新血管形成氣道重塑氣道重塑血漿滲出血漿滲出水腫形成水腫形成主要堿基蛋白主要堿基蛋白嗜酸細(xì)胞陽離子蛋白嗜酸細(xì)胞陽離子蛋白嗜酸細(xì)胞趨化因子嗜酸細(xì)胞趨化因子嗜酸細(xì)胞過氧化物酶嗜酸細(xì)胞過氧化物酶血小板活化因子血小板活化因子白三烯白三烯粘粘 液液 栓栓巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞/ /樹突狀細(xì)胞樹突狀細(xì)胞平滑肌收縮平滑肌收縮肥大肥大 / / 增生增生上皮脫落上皮脫落神經(jīng)激活神經(jīng)激活 抗原抗原肥大細(xì)胞肥大細(xì)胞B細(xì)胞細(xì)胞IgEIL-4組胺組胺白三烯白三烯前列腺素前列腺素緩激肽，血小緩激肽，血小板激活因子板激活因子慢性

5、炎癥慢性炎癥氣道高反應(yīng)氣道高反應(yīng)VCAM-1VCAM-1Th2增多的后果肥大細(xì)胞IgE各種炎癥因子組胺、5-羥色胺、白三烯、前列腺素D2致敏原哮喘發(fā)作平滑肌收縮,黏膜水腫,粘液腺分泌亢進(jìn)IgE介導(dǎo)I型變態(tài)反應(yīng)遺傳傾向遺傳傾向環(huán)境因素環(huán)境因素氣道炎癥氣道炎癥氣道高反應(yīng)性氣道高反應(yīng)性氣道狹窄氣道狹窄臨床癥狀臨床癥狀水腫水腫支氣管痙攣支氣管痙攣粘液分泌粘液分泌免疫因素免疫因素神經(jīng)、精神和內(nèi)神經(jīng)、精神和內(nèi)分泌因素分泌因素呼吸道感染呼吸道感染過敏原過敏原運(yùn)動運(yùn)動發(fā)病機(jī)理發(fā)病機(jī)理病理生理病理生理氣道炎癥氣道炎癥氣道高反應(yīng)性氣道高反應(yīng)性氣流受阻氣流受阻臨床癥狀臨床癥狀支氣管痙攣支氣管痙攣管壁炎癥性腫脹管壁炎

6、癥性腫脹粘液栓形成粘液栓形成氣道重塑氣道重塑氣道高反應(yīng)性：指因氣道炎癥而處于的過度敏感狀態(tài) 內(nèi)容內(nèi)容 哮喘的本質(zhì)與特征 哮喘加重的誘因 哮喘的臨床表現(xiàn) 哮喘的診斷與鑒別診斷 哮喘的治療 SCI文獻(xiàn)檢索 吸入變應(yīng)原：塵螨、皮毛 化學(xué)劑、花粉 食入變應(yīng)原：牛奶、魚蝦、蛋、花生 呼吸道感染（病毒及支原體） 運(yùn)動和過度通氣 藥物（如阿斯匹林） 強(qiáng)烈的情緒變化 冷空氣 職業(yè)粉塵及氣體內(nèi)容內(nèi)容 哮喘的本質(zhì)與特征 哮喘加重的誘因 哮喘的臨床表現(xiàn) 哮喘的診斷與鑒別診斷 哮喘的治療 SCI文獻(xiàn)鑒賞癥狀癥狀 咳嗽、喘息 呼吸困難 嚴(yán)重者表現(xiàn)為進(jìn)行性呼吸困難、大汗淋漓、發(fā)紺或蒼白、言語不連貫、意識障礙（哮喘持續(xù)狀態(tài)

7、）體征體征 煩躁 氣促、三凹征 胸廓飽滿，呼氣相哮鳴音 反復(fù)發(fā)作可有胸廓畸形、發(fā)育落后第一課件網(wǎng)第一課件網(wǎng)( )哮喘持續(xù)狀態(tài)哮喘持續(xù)狀態(tài) 哮喘發(fā)作在合理應(yīng)用常規(guī)緩解藥物治療后，仍有嚴(yán)重或進(jìn)行性呼吸困難者。 表現(xiàn)：咳嗽、喘息、呼吸困難，大汗淋漓，端坐呼吸、語言不連貫，嚴(yán)重發(fā)紺，意識障礙等。內(nèi)容內(nèi)容 哮喘的本質(zhì)與特征 哮喘加重的誘因 哮喘的臨床表現(xiàn) 哮喘的診斷與鑒別診斷 哮喘的治療 SCI文獻(xiàn)鑒賞肺功能檢查肺功能檢查診斷哮喘診斷哮喘氣流受阻導(dǎo)致氣流受阻導(dǎo)致的癥狀體征的癥狀體征病史病史除外其他喘息性疾病除外其他喘息性疾病哮喘診斷的相關(guān)檢查哮喘診斷的相關(guān)檢查肺功能檢測肺功能檢測 有助于哮喘確診 對于F

8、EV1正常預(yù)計值70的疑似哮喘患兒，可選擇支氣管激發(fā)試驗(yàn)測定氣道反應(yīng)性 對于FEV11月；n無感染征象或長期抗生素?zé)o效；n支氣管舒張劑診斷性治療咳嗽緩解（基本診斷條件）；n輔診：個人或家庭過敏史、家族哮喘病史、變應(yīng)原檢測（+）；n除外其他原因引起的慢性咳嗽。CVACVA診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn)突然發(fā)生喘息、咳嗽、氣促、胸悶等癥狀，或原有癥狀急劇加重急性發(fā)作期急性發(fā)作期近3個月內(nèi)不同頻度和(或)不同程度地出現(xiàn)過喘息、咳嗽、氣促、胸悶等癥狀慢性持續(xù)期慢性持續(xù)期經(jīng)過治療或未經(jīng)治療癥狀、體征消失，肺功能恢復(fù)（FEV1 或PEF）80預(yù)計值，并維持3個月以上臨床緩解期臨床緩解期臨床分期臨床分期哮喘急性發(fā)作嚴(yán)重度

9、分級哮喘急性發(fā)作嚴(yán)重度分級臨床特點(diǎn)輕度中度重度危重度氣短走路時走路時說話時說話時休息時休息時體位可平臥可平臥喜坐位喜坐位前弓位前弓位講話方式能成句能成句成短句成短句說單字說單字難以說話難以說話精神意識可有焦慮、煩躁可有焦慮、煩躁常焦慮、煩躁常焦慮、煩躁常焦慮、煩躁常焦慮、煩躁嗜睡、意識模糊嗜睡、意識模糊呼吸頻率輕度增加輕度增加增加增加明顯增加明顯增加減慢或不規(guī)則減慢或不規(guī)則輔助呼吸肌活動及三凹征常無常無可有可有通常有通常有胸腹反常運(yùn)動胸腹反常運(yùn)動哮鳴音散在，呼氣末期散在，呼氣末期響亮、彌漫響亮、彌漫響亮、彌漫雙相響亮、彌漫雙相減弱及至消失減弱及至消失脈率略增加略增加增加增加明顯增加明顯增加減慢

10、或不規(guī)則減慢或不規(guī)則奇脈（kPa）不存在不存在 80608060或治療效應(yīng)維持或治療效應(yīng)維持2h88,可能有紫紺可能有紫紺呼吸衰竭呼吸衰竭PaCO2（kPa）60.950.920.950.900.920.90癥狀癥狀輕度輕度重度重度意識改變意識改變無無激惹、嗜睡或意激惹、嗜睡或意識模糊識模糊氧飽和度（氧飽和度（SaO2）94%90%談話談話成句成句單字單字脈搏脈搏200bpm(0-3歲歲)180bpm(4-5歲歲)中心性紫紺中心性紫紺無無可有可有喘鳴強(qiáng)度喘鳴強(qiáng)度變異大變異大可能沉默肺可能沉默肺控制水平的分級控制水平的分級控制程度日間癥狀夜間癥狀/憋醒應(yīng)急緩解藥的使用活動受限肺功能(5歲者適用)

11、定級標(biāo)準(zhǔn)急性發(fā)作（需使用全身激素治療）控制無(或2d/周)無無（或2次/周)無正常預(yù)計值或本人最佳值的80%滿足前述所有條件0-1次/年部分控制2d/周或2d/周但多次出現(xiàn)有2次/周有正常預(yù)計值或本人最佳值的80%在任何1周內(nèi)出現(xiàn)前述1項(xiàng)特征2-3次/年未控制在任何1周內(nèi)出現(xiàn)3項(xiàng) “部分控制”中的特征3次/年5歲及以下兒童哮喘控制水平特 征 控制的(包括下面所有) 部分控制(任何一周內(nèi)出現(xiàn) 以下一項(xiàng)) 未控制的(任何一周內(nèi)出現(xiàn)部分控制指標(biāo)3項(xiàng)) 日間日間: 哮鳴、哮鳴、 咳嗽、呼吸困難咳嗽、呼吸困難無無(每周不到兩次每周不到兩次, 典型的癥狀典型的癥狀只持續(xù)幾分鐘只持續(xù)幾分鐘,并且使用短并且使

12、用短效支氣管擴(kuò)張劑能夠快速效支氣管擴(kuò)張劑能夠快速的緩解的緩解)每周多于兩次每周多于兩次(典型的癥狀只持續(xù)幾分鐘并典型的癥狀只持續(xù)幾分鐘并且使用短效支氣管擴(kuò)張劑且使用短效支氣管擴(kuò)張劑能夠快速的緩解能夠快速的緩解)每周多于兩次每周多于兩次 (典型的癥狀持續(xù)數(shù)分鐘或者典型的癥狀持續(xù)數(shù)分鐘或者數(shù)小時或者復(fù)發(fā)，但是使數(shù)小時或者復(fù)發(fā)，但是使用短效支氣管擴(kuò)張藥能部用短效支氣管擴(kuò)張藥能部分或全部緩解分或全部緩解)活動受限活動受限無無 (兒童可以自由的活動，可以兒童可以自由的活動，可以無限制的玩耍、跑跳）無限制的玩耍、跑跳）任何一種任何一種(在運(yùn)動、劇烈的玩?；蛘叽笤谶\(yùn)動、劇烈的玩?；蛘叽笮Φ倪^程中可能會咳嗽、

13、笑的過程中可能會咳嗽、哮鳴或者呼吸困難）哮鳴或者呼吸困難）任何一種任何一種(在運(yùn)動、劇烈的玩?；蛘叽笤谶\(yùn)動、劇烈的玩?；蛘叽笮Φ倪^程中可能會咳嗽、笑的過程中可能會咳嗽、哮鳴或者呼吸困難哮鳴或者呼吸困難夜間癥狀夜間癥狀/憋醒憋醒無無 (睡覺時無夜間咳嗽睡覺時無夜間咳嗽)任何一種任何一種(睡覺時咳嗽，或者被咳嗽、睡覺時咳嗽，或者被咳嗽、哮鳴和呼吸困難弄醒）哮鳴和呼吸困難弄醒）任何一種任何一種(在睡覺中會咳嗽，或者被哮在睡覺中會咳嗽，或者被哮鳴和呼吸困難弄醒）鳴和呼吸困難弄醒）需接受緩解藥物治療和需接受緩解藥物治療和(或或)急急救治療救治療 2 天天/周周 2 天天/周周 2 天天/周周* *任何急

14、性加重都應(yīng)引起注意，審視維持治療是否適宜。盡管現(xiàn)在使用臨床監(jiān)測，急性加重的幾率較小，任何急性加重都應(yīng)引起注意，審視維持治療是否適宜。盡管現(xiàn)在使用臨床監(jiān)測，急性加重的幾率較小，但是病人在發(fā)生呼吸道病毒感染時就有一定的風(fēng)險并且每年仍可能發(fā)生一次或更多。但是病人在發(fā)生呼吸道病毒感染時就有一定的風(fēng)險并且每年仍可能發(fā)生一次或更多。r毛細(xì)支氣管炎r肺結(jié)核r氣道異物r支氣管狹窄或軟化r心源性哮喘r縱隔疾病r咽喉部疾病鑒別診斷鑒別診斷內(nèi)容內(nèi)容 哮喘的本質(zhì)與特征 哮喘加重的誘因 哮喘的臨床表現(xiàn) 哮喘的診斷與鑒別診斷 哮喘的治療 SCI文獻(xiàn)鑒賞第一課件網(wǎng)第一課件網(wǎng)( )哮喘治療目標(biāo)哮喘治療目標(biāo) 沒有癥狀 最少發(fā)作

15、 肺功能接近正常 體力不受限 避免藥物不良反應(yīng) 防止死亡治療原則治療原則 原 則：堅(jiān)持長期、規(guī)范、個體化 發(fā)作期：快速緩解癥狀-抗炎、平喘 持續(xù)期：長期控制癥狀-抗炎、降低氣 體高反應(yīng)性、避免觸發(fā)因素、防止 氣道重塑治療兒童哮喘的常用藥物治療兒童哮喘的常用藥物 吸入吸入糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素 白三烯調(diào)節(jié)劑白三烯調(diào)節(jié)劑 長效長效2受體激動劑（受體激動劑（LABA） 緩釋茶堿緩釋茶堿 抗抗IgE抗體抗體有效治療哮喘有效治療哮喘控制藥物：控制藥物：通過抗炎控制哮喘通過抗炎控制哮喘緩解藥物：緩解藥物：解除支氣管痙攣，緩解癥狀解除支氣管痙攣，緩解癥狀 速速效吸入或口服效吸入或口服2受體受體激動劑激動劑 全

16、身使用全身使用糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素 吸入性抗膽堿能藥物吸入性抗膽堿能藥物 短效茶堿短效茶堿+哮喘急性發(fā)作的醫(yī)院治療流程（1） 初始評估初始評估病史、體格與輔助檢查（聽診、三凹征、心率、呼吸頻率、PEF或PEV1、血氧飽和度、危重患兒測動脈血?dú)庖约捌渌匾臋z查） 初始治療初始治療 吸氧使血氧飽和度0.95 通常用霧化器吸入速效2受體激動劑，1h內(nèi)每20分鐘1次 無即刻反應(yīng)/患兒近期口服糖皮質(zhì)激素/嚴(yán)重發(fā)作，全身性糖皮質(zhì)激素 禁用鎮(zhèn)靜劑重新評估重新評估體檢、PEF或PEV1、血氧飽和度中度發(fā)作中度發(fā)作 PEP達(dá)預(yù)計值或個人最佳值的60%80%治療治療 氧療 每14小時聯(lián)合霧化吸入速效2受體激動劑

17、和抗膽堿能藥物 考慮使用全身性糖皮質(zhì)激素 在有改善的情況下，繼續(xù)治療13h重度發(fā)作重度發(fā)作體格檢查：在休息時出現(xiàn)重度癥狀，三凹征明顯 PEP（預(yù)計值或個人最佳值的60%） 在初始治療后無改善治療治療在中度發(fā)作治療的基礎(chǔ)上靜脈給茶堿類藥物靜脈給硫酸鎂考慮靜脈使用2受體激動劑哮喘急性發(fā)作的醫(yī)院治療流程（哮喘急性發(fā)作的醫(yī)院治療流程（2 2）效果良好效果良好末次治療后癥狀緩解持續(xù)60min體格檢查：正常PEF70%無呼吸窘迫血氧飽和度0.9512h內(nèi)療效不完全內(nèi)療效不完全 病史：高?；純?體格檢查：輕至中度癥狀 PEF70% 血氧飽和度無改善1h內(nèi)療效差內(nèi)療效差 病史：高危患兒 體格檢查：重度癥狀、嗜

18、睡、煩 躁、意識模糊 PEF6 kPa PaO28 kPa(吸空氣時) 回家處理回家處理 繼續(xù)吸入2受體激動劑 大多數(shù)病例可短期給予口服 糖皮質(zhì)激素，同時吸入糖皮質(zhì) 激素 教育患兒 正確用藥 執(zhí)行活動計劃 密切進(jìn)行隨訪治療 收住院收住院 氧療 吸入2受體激動劑或+抗膽 堿能藥物 全身性糖皮質(zhì)激素 靜脈給茶堿類藥物 監(jiān)測PEF、血氧飽和度、脈 搏及茶堿 血藥濃度收重癥監(jiān)護(hù)病房收重癥監(jiān)護(hù)病房 吸氧 每14小時吸入2受體激動 劑或持續(xù)地吸入2受體激動 劑+抗膽堿能藥物 靜脈給予糖皮質(zhì)激素 靜脈給予茶堿類藥物 考慮靜脈使用2受體激動劑 考慮氣管插管和機(jī)械通氣緩解出院出院如PEF預(yù)計值或個人最佳值的70

19、%,維持用口服/吸入型藥物緩解無改善（612h）55歲兒童哮喘的長期治療方案歲兒童哮喘的長期治療方案51天并影響睡眠；導(dǎo)入期，7天內(nèi) 3天需使用受體激動劑，并且7天內(nèi) 3天的哮喘癥狀（包括日間+夜間）評分 2分。研究設(shè)計研究設(shè)計一項(xiàng)為期52周多中心、隨機(jī)、對照的開放性研究7. J Allergy Clin Immunol 2002;110:S141-219急性輕度發(fā)作時，增加一次BIS急性重度發(fā)作時：口服OCS研究終點(diǎn)研究終點(diǎn)主要研究終點(diǎn)：在52周治療期間，第一次輕或重度哮喘急性發(fā)作添加藥物（BIS或口服激素）的時間次要研究終點(diǎn)：12和26周期間，第一次使用額外哮喘藥物的時間12、26和52周

20、第一次輕和重度哮喘急性發(fā)作的次數(shù)52周期間哮喘急性發(fā)作率52周內(nèi)，哮喘日間/夜間癥狀評分；肺功能中PEF和FEV1的變化急性發(fā)作標(biāo)準(zhǔn)急性發(fā)作標(biāo)準(zhǔn)急性輕度發(fā)作：急性輕度發(fā)作：7天內(nèi)至少4天需使用SABA，且 3次/日；或7天內(nèi) 2天有夜間憋醒癥狀，且持續(xù)2周。急性重度發(fā)作：急性重度發(fā)作：24小時內(nèi)需使用SABA 6次，或48小時內(nèi)需使用10次；或因癥狀加劇需住院治療。統(tǒng)計學(xué)方法統(tǒng)計學(xué)方法 兩組首次添加藥物時間比較采用對數(shù)秩檢驗(yàn)方法（log-rank test)； 率的比較采用列聯(lián)表卡方檢驗(yàn)； 哮喘日志用T檢驗(yàn)。奧巴馬奧巴馬希拉里希拉里普京普京謝爾蓋謝爾蓋布林布林杰夫杰夫貝佐貝佐斯斯 時間時間0

21、0 4 412121616202024242828323236364040444448485252患兒哮喘急性加重添加藥物時間患兒哮喘急性加重添加藥物時間不添藥時不添藥時間間添藥人數(shù)添藥人數(shù)期初病例期初病例數(shù)數(shù)不添藥不添藥概概率（條件率（條件無事件率）無事件率）無事件率無事件率無事件率無事件率的標(biāo)準(zhǔn)誤的標(biāo)準(zhǔn)誤X（W W）dnpP(xt)Sp00191-01 41191-1/190.94740.051281181-1/180.89470.0704121171-1/170.84210.0837162161-2/160.73680.101計算過各時點(diǎn)的無事件率計算過各時點(diǎn)的無事件率p(xt)p(x4

22、)=p1=(19-1)/19=0.9474p(x8)=p1*p2=(19-1)/19)*(18-1)/18)=17/19=0.8947p(x12)=(19-1)/19)*(18-1)/18)*(17-1)/17)=16/19=0.8421Sp(xt)=p(xt)(d/(n-d)n)1/2 kaplan-Meierkaplan-Meier計算法計算法 人口流程圖人口流程圖=145）基線人口特征基線人口特征年齡性別人種既往ICS使用率既往LABA使用率癥狀評分肺功能主要研究終點(diǎn)對比主要研究終點(diǎn)對比隨機(jī)分組后時間 (周 )布地奈德孟魯司特加用次數(shù)123布地奈德(n=196)26.5%10.7%6.6%孟魯司特(n=197)18.8%15.7%9.6%無事件發(fā)生的估計概率卡普蘭生存曲線， 52周內(nèi)因哮喘急性發(fā)作而首次添加哮喘藥物的時間（患者可升階梯為每日 2次布地奈德霧化吸入或口