畢業(yè)設計論文一種新型對稱結構高分子交聯(lián)劑的合成

1、題目一種新型對稱結構高分子交聯(lián)劑的合成姓名學號分院（系）生物與化學工程分院專業(yè)班級高分子材料與工程06級2班指導教師完成日期2010年6月1日摘 要目的：研究一種新型對稱高分子交聯(lián)劑的合成，使其作為高聚物載體的聚合物合成效率提高。方法：1,4-丁二醇溶解在無水四氫呋喃中在氮氣保護和0下與nah反應1小時，之后加入vbc和bu4ni在室溫下攪拌反應24小時。粗產(chǎn)物經(jīng)提純濃縮，采用氣相質譜分析其成分。結論：經(jīng)提純濃縮的產(chǎn)物與苯乙烯能進行聚合反應，說明此方法能成功合成這種新型對稱高分子交聯(lián)劑。關鍵詞：交聯(lián)劑；固相合成；相轉移催化劑；氣質聯(lián)用。abstract0bjective:to research

2、 synthesis of a new symmetrical and macromolecule cross linker, which can increase efficiency as a polymer support.methods:.to a solution of 1,4butanediol in anhydrous thf under a nitrogen and cooled to 0 was added nah.after 1h vbc and bu4ni were added,and the reaction mixture was allowed to stir at

3、 room temperature for an additional 24h.the crude product was refined and concentrated.then to analyze the composition with spme-gc-ms.results:the product can react with styrene.it show that this method can compound a new symmetrical and macromolecule crosslinker successfully.keywords: cross-linker;

4、 solid phase synthesis; ptc(phase transfer catalyst);spme-gc-ms目 錄摘 要iabstractii1 前 言11.1 簡介11.2 固相合成載體介紹21.2.1 聚苯乙烯（ps）類載體21.2.2 tentagel樹脂21.2.3 polyhipe樹脂31.3 對稱結構的高分子交聯(lián)劑31.4 研究的目的及意義51.5 研究內容52 材料方法72.1 材料和試劑72.1.1 反應試劑72.1.2處理用藥品及試劑72.1.3檢測用藥品及試劑72.2 實驗儀器72.2.1設備儀器72.2.2 處理用設備儀器82.2.3檢測用設備儀器、82

5、.3 實驗方法82.3.1 試劑配制82.3.2 實驗過程82.3.3 檢測93 結果與分析113.1 對產(chǎn)物的定性分析113.2 對產(chǎn)物的定量分析113.2.1 實驗數(shù)據(jù)113.2.2 氣質分析123.2.3 聚合反應154 總結與展望17參考文獻18致 謝201 前 言1.1 簡介傳統(tǒng)的有機合成是一種比較單一的合成，通常反應的介質是有機溶劑，有機溶劑有毒性，難以回收對環(huán)境產(chǎn)生污染，傳統(tǒng)的有機合成無法滿足經(jīng)濟發(fā)展和社會進步的要求。固相有機合成是在六十年代初merrifield提出的固相合成多肽法1的基礎上建立的。上世紀90年代初，基于固相合成多肽方法的發(fā)展，近年來，固相有機反應在多肽、糖類、

6、核酸及有機小分子的合成中得到了廣泛的應用2-11，在醫(yī)藥、化學及功能材料的創(chuàng)制方面發(fā)揮重要作用。90年代出現(xiàn)的組合化學12,13(combinatorial chemistry)就是以固相有機合成為基礎的。組合化學是一種將化學合成、計算機輔助分子設計以及機器人結成一體的技術，可以在短時間內將不同結構的基礎模塊(building block)以共價鍵的形式系統(tǒng)地、反復地進行連接，從而產(chǎn)生大批相關的化合物(亦稱化合物庫，chemical library)，然后進行性能篩選，再證明具有目標性能(或活性)化合物的結構，這樣就免除了化合物的單獨合成及結構性能測定，大大簡化了發(fā)現(xiàn)具有目標性能化合物的過程。

7、近年來的研究表明，某些有機合成反應如果用固相合成的方法進行，操作簡便，還因為沒有有機溶劑的介入，反應分子排列也十分有序，造成反應局部的濃度高，實現(xiàn)有目的的定向反應，提高了反應的速率與收率、選擇性和空間效率。因此，研究固相有機合成具有重大的理論意義和實踐意義。固相合成的基本過程如圖1.1所示。圖1.1 固相合成過程1.2 固相合成載體介紹固相合成技術中，正確選擇合適的不溶性聚合物載體是合成策略的關鍵所在。對于載體的普遍要求是：(1)合成過程中的物理和化學條件必須是穩(wěn)定的；(2)必須包含反應活性位點，以使目標化合物連接到載體上；(3)溶劑必須具有足夠的溶脹性,以使試劑能接近活性位點；(4)必須可以

8、用較溫和的反應條件使目標化合物從固相載體上選擇性卸脫下來。在固相合成中可以應用的載體材料有許多類型。根據(jù)骨架的主要成分可以分為無機載體和有機載體。無機載體包括：硅膠、氧化鋁等；有機載體包括：苯乙烯-二乙烯基苯交聯(lián)樹脂(簡稱聚苯乙烯樹脂)、tentagel樹脂、polyhipe樹脂、聚丙烯酰胺樹脂、pega樹脂(丙烯酰胺丙基-peg-n,n-二甲基丙烯酰胺)等。1.2.1 聚苯乙烯(ps)類載體聚苯乙烯類載體是目前固相有機合成中最常用的一種載體。交聯(lián)劑通常采用二乙烯苯，也可以用其他的交聯(lián)劑，如丙烯酸二醇酯類等。這種載體懸掛的苯環(huán)容易通過芳環(huán)的取代反應，引入各種所需要的功能基團，易于控制功能基化度

9、，采用不同的聚合技術可以制成凝膠型和大孔型的珠體。一般說來，凝膠型聚苯乙烯樹脂在有機溶劑中有較好的溶脹性并具有較高的負載量，但是機械性能和熱穩(wěn)定性較差，所以它們不適合連續(xù)裝柱方式操作，反應溫度不能超過100。大孔型樹脂，具有較高的交聯(lián)度，機械穩(wěn)定性好，在溶劑中溶脹度低，但是負載量較小。聚苯乙烯載體由于骨架結構完全疏水，在合成水溶性多肽時，隨肽鏈長度的增長，兼容性越來越差，肽鏈間容易形成氫鍵使肽鏈折迭，造成缺序和截序。因此一般只適用于合成五個氨基酸殘基以下的肽。1.2.2 tentagel樹脂聚乙二醇(peg)樹脂很早就被用作載體來合成多肽，聚乙二醇在許多溶劑中可溶從而形成均相反應體系，但產(chǎn)物不

10、易分離提純。在交聯(lián)聚苯乙烯(ps)樹脂上接枝聚乙二醇(peg)，得到的這種樹脂稱為tentagel樹脂(含有70%peg)。tentagel樹脂可在末端羥基位上引入帶有各種功能基的連接橋，形成一個系列載體，這些載體功能基的性質與merrifield樹脂類的功能基性質相類似。1.2.3 polyhipe樹脂polyhipe樹脂是高度支化、被聚二甲基丙烯酰胺接枝的多孔ps-dvb樹脂，其結構是ps-dvb與聚丙烯酰胺材料鍵合得到負載量達5mmol/g的雙骨架樹脂。它的骨架多孔率達90%，目的是為了滿足連續(xù)流動合成的需要。1.2.4 聚丙烯酰胺樹脂以n,n-二甲基丙烯酰胺為骨架，以n,n-雙烯丙?；?/p>

11、乙二胺為交聯(lián)劑，并進行官能團化得到一種帶伯胺功能基的樹脂。這種樹脂可在極性溶劑中溶脹，而在極性較小的溶劑如二氯甲烷中則溶脹很小。用更加親脂性的n-丙烯?；量┩橥〈鷑,n-二甲基丙烯酰胺制備的聚合物，可在甲醇，乙醇，2,2,2-三氟乙醇，異丙醇，乙酸和水中溶脹，在ch2cl2中也溶脹得很好。目前廣泛用作固相載體的不溶性高聚物材料主要有交聯(lián)聚苯乙烯、聚酰胺及tentagel樹脂等。它們一般被制成直徑80到200m的球狀小顆粒，通常稱為樹脂珠。近年來，開發(fā)出不少新型的固相載體，如超支化的聚酰胺樹脂、聚乙二醇衍生物交聯(lián)劑改性的樹脂和非芳環(huán)體系的樹脂等。1.3 對稱結構的高分子交聯(lián)劑隨著組合化學及固

12、相合成化學的深入發(fā)展，開發(fā)一些具有特定性質的，適用于不同反應條件和不同反應的聚合物載體具有重要的意義。對稱結構的高分子交聯(lián)劑作為一種固相合成反應中的載體是近年來最新研究出來的。kurth和sutherland分別用不同的peg衍生物作為交聯(lián)劑代替二乙烯苯與苯乙烯共聚，制備了一類新型的樹脂。peg衍生物就是一類對稱結構的高分子交聯(lián)劑。圖1.2是peg的衍生物，分子兩端都能進行聚合，能大大提高目標產(chǎn)物的產(chǎn)量。圖1.2 peg衍生物janda的研究小組又以聚四氫呋喃衍生物交聯(lián)劑代替peg衍生物交聯(lián)劑對樹脂進行改性，制備了另一種新型的樹脂。引入聚四氫呋喃對樹脂進行改性是基于四氫呋喃是有機金屬試劑普遍使

13、用的溶劑，對于涉及有機金屬試劑的固相有機反應，聚四氫呋喃鏈的引入使固相載體提供的化學反應環(huán)境與液相更加相似，從而提高化學反應的效率。聚四氫呋喃衍生物也是一種對稱結構的高分子交聯(lián)劑。對稱結構的高分子交聯(lián)劑具有優(yōu)越的特性，能夠滿足當前分子多樣性化合物庫合成的需要。圖1.3 janda交聯(lián)劑1.4 研究的目的及意義傳統(tǒng)的常規(guī)有機合成是以單個化合物的合成或平行多個化合物的合成、簽定、篩選為特點的產(chǎn)品開發(fā)方式很難滿足現(xiàn)代科學發(fā)展的要求14。固相有機合成是指有機反應試劑連接到固相載體上，再去其他反應試劑進行反應，所生成的反應產(chǎn)物再經(jīng)過一定的化學反應從固相載體上解脫下來的合成過程15。以固相合成為基礎的組合

14、化學技術以其低投入，高效率，多樣性的特點，引發(fā)了一場化學、醫(yī)藥、生命科學和材料科學等領域的革命。固相合成中載體性能的好壞直接影響目標產(chǎn)物的優(yōu)劣，開發(fā)適用范圍廣、反應檢測控制容易的高性能連接載體，將對新藥創(chuàng)新研究、醫(yī)藥、功能材料等的開發(fā)起到積極的推動作用。此課題研究的目標產(chǎn)物是1,4-丁二醇的衍生物，它是一種對稱結構的高分子交聯(lián)劑，對稱的結構能使其兩端都能反應，大大增加合成效率。這種對稱式結構的載體對于新藥研發(fā)和醫(yī)藥產(chǎn)率提高將會有很大的推動作用，相信1,4-丁二醇衍生物作為一種新型對稱結構高分子交聯(lián)劑將具有良好的應用前景。1.5 研究內容本實驗整個反應都在無水無氧的條件下進行，首先通過1,4-丁

15、二醇與nah反應確保兩邊的羥基被取代，然后與vbc在相轉移催化劑條件下反應24小時，得到兩端都能發(fā)生聚合反應的對稱結構高分子交聯(lián)劑。經(jīng)提純濃縮后對其檢測，結合文獻對研究結果進行探討和總結，為對這種對稱結構高分子交聯(lián)劑的大規(guī)模生產(chǎn)提供一些依據(jù)。2 材料方法2.1 材料和試劑本次實驗四氫呋喃(thf)作為溶劑，因實驗過程中要求無水無氧，所以要對thf進行脫水處理，同樣對對氯甲基苯乙烯(vbc)進行脫水處理。2.1.1 反應試劑四氫呋喃 國藥集團化學試劑有限公司1,4-丁二醇 無錫市佳妮化工有限公司氫化鈉(60%) 上海晶純試劑有限公司vbc 國藥集團化學試劑有限公司2.1.2 處理用藥品及試劑乙醚

16、 無錫市佳妮化工有限公司無水硫酸鎂 國藥集團化學試劑有限公司無水氯化鈣 天津市博迪化工有限公司2.1.3 檢測用藥品及試劑甲苯 國藥集團化學試劑有限公司苯乙烯 國藥集團化學試劑有限公司二甲苯 巨化集團公司試劑廠bpo 國藥集團化學試劑有限公司2.2 實驗儀器2.2.1 設備儀器通風柜 heal force氮氣鋼瓶 上海壘固儀器有限公司電熱鼓風干燥箱 上海一恒科學儀器有限公司數(shù)顯恒溫水浴鍋hh-1 國華電器有限公司集成防爆冷柜 上海鈞華防爆設備有限公司電子天平 metller toledo85-2型恒溫磁力攪拌器 上海志威電器有限公司2.2.2 處理用設備儀器電子天平 metller toled

17、o旋轉蒸發(fā)儀 heidolph循環(huán)水式多用真空泵 上海豫康科教儀器設備有限公司2.2.3 檢測用設備儀器氣質聯(lián)用gc-ms(agilent 6890n/5937n) 安捷倫科技有限公司2.3 實驗方法2.3.1 試劑配制l 脫水處理1) thf脫水：往thf中加入足量無水mgso4進行脫水處理，密封并隔段時間振蕩搖晃，最后靜置待用。2) vbc脫水：往vbc中加入足量無水mgso4進行脫水處理，密封并隔段時間振蕩搖晃，最后靜置待用。vbc要放在冰箱中。l 試劑配制確保無水無氧的條件下進行試劑的配制。1) 1,4-丁二醇(18.11g，200mmol)溶于足量無水thf中，充分溶解后備用；2)

18、nah(18.34g，458.5mmol)溶于足量無水thf中，攪拌溶解待充分溶解后備用；3) vbc(73.7g，450mmol)溶于足量無水thf中，充分溶解后備用。2.3.2 實驗過程l 反應階段1) 將之前配好的1,4丁二醇/thf加至三頸燒瓶(1000ml)中，通氮氣，通冷凝水；2) 用恒壓漏斗將nah/thf慢慢滴加到三頸燒瓶中，冰浴，氮氣保護下，通冷凝水，電動攪拌下反應1小時；3) 反應之后撤掉冰浴，使反應體系回到室溫；4) 用恒壓漏斗將vbc/thf慢慢滴加到反應體系中，并加入相轉移催化劑bu4ni(3.69g，10mmol)。在氮氣保護下，攪拌反應24小時。5) 把反應物慢慢

19、加入到2.5l水中，即反應結束。注：整個反應階段都是在氮氣保護，通冷凝水，電動攪拌下進行。l 提純濃縮用乙醚多次萃取，留下有機層，有機層加適量無水氯化鈣干燥，干燥完全后過濾。再進行真空濃縮，用旋轉蒸發(fā)儀35旋蒸，除掉乙醚。2.3.3 檢測l 氣質檢測取產(chǎn)物和甲苯(作溶劑)1:2的比例裝入離心管中，混合均勻后送分析測中心做氣質檢測。l 聚合檢測 取產(chǎn)物，苯乙烯，二甲苯(作溶劑)，bpo(引發(fā)劑)以1:49:50:1的比例混合攪拌均勻后，密封，在70加熱水浴中反應。 3 結果與分析固相有機合成是組合化學的重要組成部分，但是普遍適用和穩(wěn)定可靠的分析檢測方法是制約固相有機合成發(fā)展的重要因素。目前應用到

20、分析上的主要是傅立葉轉換紅外光譜、質譜、核磁以及它們與其它技術的聯(lián)用，本次實驗運用氣相質譜來檢測剖析化合物的化學結構。3.1 對產(chǎn)物的定性分析首先要明確的是反應物經(jīng)過提純濃縮后的還只是粗產(chǎn)品，其物質可能含有過量或未反應掉的vbc、反應過程中所用到的催化劑、還有反應過程中生成的一些同分異構體的產(chǎn)物或者副產(chǎn)物等。想要徹底的提純非常困難，那將會是一個更加深入的研究課題。本實驗主要研究是否能制備出目標產(chǎn)物。3.2 對產(chǎn)物的定量分析3.2.1 實驗數(shù)據(jù)兩次用量不同的實驗，分別為實驗一（表1）、實驗二（表2）。表1 實驗一試劑藥品用量名稱分子量摩爾質量/mmol用量/ g用量/ml1,4-丁二醇（99.5

21、%）90.1240.03.62nah(60%)2491.73.67vbc(93%)152.590.014.76bu4ni369.372.00.74thf500乙醚500實驗一目標產(chǎn)物的理論值是12.88g,實驗實際得到的粗產(chǎn)物是13.8g。表2 實驗二試劑藥品用量名稱分子量摩爾質量/mmol用量/ g用量/ml1,4丁二醇（99.5%）90.12200.018.11nah(60%)24458.518.34vbc(93%)152.5450.073.79bu4ni369.3710.03.69thf1000乙醚1000實驗二目標產(chǎn)物的理論值是64.4g,實驗實際得到的粗產(chǎn)物是76.8g。從兩次實驗的

22、數(shù)據(jù)可以看出nah(60%)都是有些過量的，其目的是為了使1,4-丁二醇完全反應。如果反應不完全，只能單邊被親核取代，就不能形成對稱的結構。經(jīng)過多次的實驗，從中發(fā)現(xiàn)反應時間要合適（反應時間過短，反應不完全；反應時間過長，容易產(chǎn)生大量副產(chǎn)物）。bu4ni在實驗中起到非常大的作用。vbc是有機物，1,4-丁二醇與nah反應的產(chǎn)物相當于na鹽，有機物和無機物很難發(fā)生反應。bu4ni作為相轉移催化劑能有效促使兩者反應。3.2.2 氣質分析氣相色譜是一種以氣體為流動相的柱色譜法。當多組分的混合樣品進入色譜柱后，由于吸附劑對每個組分的吸附力不同，經(jīng)過一定時間后，各組分在色譜柱中的運行速度也就不同。吸附力弱

23、的組分容易被解吸下來，最先離開色譜柱進入檢測器，而吸附力最強的組分最不容易被解吸下來，因此最后離開色譜柱。如此，各組分得以在色譜柱中彼此分離，順序進入檢測器中被檢測、記錄下來。質譜分析是一種測量離子荷質比（電荷-質量比）的分析方法，其基本原理是使試樣中各組分在離子源中發(fā)生電離，生成不同荷質比的帶正電荷的離子，經(jīng)加速電場的作用，形成離子束，進入質量分析器。在質量分析器中，再利用電場和磁場使發(fā)生相反的速度色散，將它們分別聚焦而得到質譜圖，從而確定其質量。用甲苯作為溶劑，分別做樣品1和2。做氣相質譜分析，通過對兩次實驗產(chǎn)物做氣相質譜分析得到氣相質譜圖3.1和圖3.2。圖3.1 樣品1的氣相譜圖圖3.

24、2 樣品2的氣相譜圖比較分析圖3.1和圖3.2：在圖3.1中，11.81min處即有產(chǎn)物峰，說明實驗一反應不完全，懷疑有水分在反應體系中。圖3.2在16.62min處有最大的產(chǎn)物峰，16.32min和16.44min是同分異構體的產(chǎn)物峰。這說明在原料中的vbc就含有同分異構體，這也影響了產(chǎn)物的成分和產(chǎn)率。一般情況下，氣質分析20min內，所有被打斷的分子都會吸附出來。從圖3.1中可以看出，最大的峰出現(xiàn)在16.62秒處，說明此時吸附出來的物質分子量大，熔點也較高，由此分析樣品2很可能存在目標產(chǎn)物。圖3.2a 原料離子峰分布圖3.2b 產(chǎn)物離子峰分布進而對樣品2在6.68秒和16.62秒處的離子峰

25、進行分析：圖3.2a有2個較大的離子峰117和152，分別代表a和b，這是原料的離子峰。圖3.2b有3個較大的峰117、133和205，分別代表a、c和d，這是產(chǎn)物的離子峰。目標產(chǎn)物的分子量是322，在這個分子量質譜不一定能分析出來，分子a、c、d都可以看作是目標產(chǎn)物被裂解的各個組成部分。所以有c和d的存在不能完全的認為沒有目標產(chǎn)物，我們認為產(chǎn)物中是有目標產(chǎn)物的。表3是計算機根據(jù)圖3.2的明顯峰做的成分比例，目標產(chǎn)物占的比例為74.819%，目標產(chǎn)物在產(chǎn)物中所占比例相當高。表3 目標產(chǎn)物所占產(chǎn)物比例peak#r.t.minfirstscanmaxscanlastscanpktypeakheig

26、htcorr.areacorr.%max%oftotal16.680615641674bb32018134777731917.1412.82628.197887897915bb47668460173632.161.615314.245184919171935bb29569964092692.301.721416.314226022662277vv1735505253301709.096.800516.433227722862301vv46725582637512.972.218616.622230123182346pv9861443278696742100.0074.8193.2.3 聚合反應

27、根據(jù)理論分析，由于產(chǎn)物中含有d，d中有雙鍵存在，所以在一定條件下肯定能與苯乙烯發(fā)生聚合反應。為了證明產(chǎn)物中有目標產(chǎn)物的存在，我們嘗試用產(chǎn)物與苯乙烯聚合反應，如果能聚合就證明有目標產(chǎn)物。稱取1g的產(chǎn)物，49g苯乙烯，50g二甲苯作為溶劑，1g bpo作為引發(fā)劑，70水浴條件下反應。經(jīng)過24小時反應后，有明顯的網(wǎng)狀固體聚合物產(chǎn)生，這個結果說明，產(chǎn)物中有能與苯乙烯發(fā)生聚合反應的物質，d的結構式又證明1,4-丁二醇不是被單邊取代，而是雙邊取代，這就充分說明產(chǎn)物中有目標產(chǎn)物的存在。將聚合的產(chǎn)物提取，除去雜質，粉碎，過篩以選取適當粒徑的聚合物顆粒，再清洗，干燥。取5g聚合物粉末，置于量筒中，加入一定量的水

28、，放置，待聚合物高度不再變化時，記錄體積，計算兩次體積差，按下式計算其溶脹率f。f=(v-v0)/v0其中，v0和v分別表示聚合物溶脹前后的體積。表4 聚合物的溶脹率序號123平均值溶脹率%47.5448.3248.7848.21溶脹是聚合物的極性基團吸附溶劑，引起溶劑化所導致的體積變大的現(xiàn)象。當聚合物浸在溶液中時，活性離子因熱運動在聚合物間隙內運動。由于聚合物內部孔道較多，比表面積較大，鍵合的離子也多，會引起較大的溶劑化作用，使外部的水分浸入到聚合物的內部，聚合物的骨架變形，空隙變大，體積就會膨脹。從膨脹的程度可以估計聚合物教練度的大小，活性基團的性質和數(shù)量等基本特征。4 總結與展望對稱結構

29、的高分子交聯(lián)劑作為固相合成中的載體，能夠非常有效的提高目標產(chǎn)物的產(chǎn)量，從實驗過程中可以看出，制備1,4-丁二醇衍生物的過程并不復雜，所需的試劑藥品都不難得到，研究的基本思路是正確的。本文主要以1,4-丁二醇為基體來制備1,4-丁二醇的衍生物，使其成為一種新型的對稱結構高分子交聯(lián)劑。從前人的研究報告可知，用pthf作為基體，用相同的方法能夠制備得到對稱結構的高分子交聯(lián)劑16。從本實驗的結果可以得出以下結論：1）實驗必須在無水無氧條件下進行，確保1,4-二醇的羥基都被取代，這是實驗二好于實驗一的原因；2）用此方法能得到對稱結構的高分子交聯(lián)劑；3）沒有辦法詳細測得產(chǎn)物的成分；4）提純分離還有待進一步

30、的研究。對稱結構的高分子交聯(lián)劑在合成中比一般交聯(lián)劑更具優(yōu)勢，在固相合成中很具潛力。因此，開展對對稱結構高分子交聯(lián)劑的研究有十分重要的理論意義和實用價值。用1,4-丁二醇衍生物來做交聯(lián)劑是一次有意義的嘗試，希望此次的嘗試能對未來繼續(xù)研究這一方向的人能有一些借鑒。固相合成已經(jīng)在醫(yī)藥，功能材料等領域大有發(fā)展，新型對稱結構的高分子交聯(lián)劑的研發(fā)和應用，必將成為這些領域的助推器，使新藥的研發(fā)，醫(yī)藥，生命科學，功能材料等領域大踏步向前。 參考文獻1 merrifield r b. solid phase peptide synthesis i the synthesis of a tetrapeptidej

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