小劑量阿卡波糖聯(lián)合胰島素治療對(duì)2型糖尿病患者胰島β細(xì)胞功能的影響

1、小劑量阿卡波糖聯(lián)合胰島素治療對(duì)2型糖尿病患者胰島細(xì)胞功能的影響【摘要】 目的 探討小劑量阿卡波糖聯(lián)合胰島素在2型糖尿?。═2DM）的應(yīng)用價(jià)值。方法 選定T2DM患者42例，分為單獨(dú)用藥與聯(lián)合用藥組各例，測(cè)定兩組在治療后1個(gè)月（第一追蹤點(diǎn)）及治療后年（第二追蹤點(diǎn)）的靜脈血漿血糖、胰島素、C肽等指標(biāo)，比較穩(wěn)態(tài)模型的胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR和HOMA-）。結(jié)果 兩組達(dá)到靶血糖值的時(shí)間、胰島素用量及第二追蹤點(diǎn)空腹C肽（FCP）、餐后2h C肽（2hCP）、空腹胰島素（FIns）、餐后2h 胰島素（2hIns）、HOMA-IR、HOMA-及體重指數(shù)(BMI)差異有顯著性(P<0.01

2、)。結(jié)論 小劑量阿卡波糖與胰島素聯(lián)合應(yīng)用，較單一應(yīng)用胰島素對(duì)T2DM患者胰島細(xì)胞功能有長(zhǎng)遠(yuǎn)的有益影響。 【關(guān)鍵詞】 糖尿病，2型；胰島素；阿卡波糖；細(xì)胞功能；胰島素抵抗2型糖尿?。═2DM）的發(fā)生是在胰島素抵抗的基礎(chǔ)上胰島細(xì)胞的功能出現(xiàn)衰變所致。在胰島素的應(yīng)用中，單獨(dú)用藥與聯(lián)合用藥對(duì)胰島細(xì)胞功能的保護(hù)作用是否有差異，國(guó)內(nèi)近期陸續(xù)有報(bào)道1，2。筆者對(duì)我院T2DM患者用胰島素加小劑量阿卡波糖（聯(lián)合用藥組）和單獨(dú)用胰島素（對(duì)照組）治療2年，觀察治療前后患者胰島細(xì)胞功能和胰島素抵抗的差異，報(bào)道如下。1 資料與方法1.1 一般資料 2000年8月2002年8月，在我院治療的T2DM患者（按WHO1999

3、標(biāo)準(zhǔn)3）42例，病程在5年以內(nèi)，無(wú)胃腸道、心、肝、腎等主要臟器嚴(yán)重病患，單獨(dú)飲食和運(yùn)動(dòng)不能控制血糖達(dá)標(biāo)者。按就診日期先后用隨機(jī)表法將患者分為兩組，聯(lián)合用藥組21例，男11例，女10例，年齡56±13歲，病程3±2年；對(duì)照組21例，男10例，女11例，年齡56±14歲，病程3±2年。兩組入選對(duì)象的性別構(gòu)成比、年齡、體重指數(shù)（BMI）、胰島細(xì)胞功能、胰島素抵抗指數(shù)、空腹血糖（FPG）和餐后2h 血糖（2hPG）、糖化血紅蛋白（HbA1C）等差異無(wú)顯著性，具有可比性。1.2 方法 所有病例在控制飲食和運(yùn)動(dòng)后，分別采用以下藥物治療：聯(lián)合用藥組采用人胰島素（諾和靈

4、R或30R或N）+阿卡波糖，保持阿卡波糖劑量25mg不變，每天3次，調(diào)整胰島素劑量達(dá)到靶血糖值（FPG<7.0mmo1/L，2hPG<9.0mmo1/)為達(dá)標(biāo)；對(duì)照組采用人胰島素治療，血糖控制目標(biāo)同聯(lián)合用藥組。每周23次血糖監(jiān)測(cè)，每4個(gè)月復(fù)查肝、腎功能、血脂，對(duì)血脂未能達(dá)到良好控制者，適當(dāng)加用調(diào)脂藥。按上述方案療程至少為2年，于治療前后及治療后1個(gè)月（第一追蹤點(diǎn)）、治療后2年（第二追蹤點(diǎn)）進(jìn)行空腹及100g饅頭餐后2h靜脈血漿血糖、胰島素、C肽等指標(biāo)檢測(cè)，胰島素和C肽用化學(xué)發(fā)光測(cè)定。穩(wěn)態(tài)模型的胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR和HOMA-）分別為：HOMA-IR=（FP

5、G×FIns）/22.5，HOMA-=20 × FIns/（FPG-3.5），其中FIns為空腹胰島素。1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 計(jì)量資料以x±s表示，治療前后比較用配對(duì)t檢驗(yàn)，兩組間比較用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用2檢驗(yàn)。2 結(jié)果2.1 主要指標(biāo)比較 兩組患者無(wú)失訪。聯(lián)合用藥組達(dá)到靶血糖值的時(shí)間（10±3d）與對(duì)照組（15±4d）比較差異有高度顯著性(t=4.58，P<0.01)。聯(lián)合用藥組患者治療后第一追蹤點(diǎn)FPG(6.7±0.9mmol/L)、2hPG(8.0±0.9mmol/L)及第二追蹤點(diǎn)FPG(6.8±

6、;1.0mmol/L)、2hPG(7.8±0.9mmol/L)均較用藥前(FPG 9.7±1.5mmol/L、2hPG 17.8±2.5mmol/L)明顯降低；對(duì)照組患者治療后第一追蹤點(diǎn)FPG(6.8±1.0mmol/L)、2hPG(8.0±0.9mmol/L)及第二追蹤點(diǎn)FPG(6.0±0.9mmol/L)、2hPG(7.9±0.9mmol/L)均較用藥前(FPG 9.8±1.5mmol/L、2hPG 17.6±2.5mmol/L)明顯降低；兩組間差異無(wú)顯著性。第二追蹤點(diǎn)聯(lián)合用藥組FPG（5.6

7、7;0.7mmol/L）比對(duì)照組（6.0±0.9mmol/L）低，但差異無(wú)顯著性（t=1.61，P>0.05）。聯(lián)合用藥組胰島素用量明顯降低，兩組第二追蹤點(diǎn)空腹C肽（FCP）、餐后2h C肽（2hCP）、FIns、餐后2h 胰島素（2hIns）、HOMA-IR、HOMA-及BMI差異有顯著性，見(jiàn)表1。2.2 低血糖發(fā)生率 末梢血糖3.5mmo1/L為低血糖。住院期間，聯(lián)合用藥組及對(duì)照組發(fā)生率分別為38.10%（8/21）和57.14%（12/21），2=1.53，P>0.05；出院后第二追蹤點(diǎn)低血糖發(fā)生率聯(lián)合用藥組為42.86%（9/21），對(duì)照組為66.

8、67%（14/21），2=2.40，P>0.05。2.3 HbA1C比較 兩組患者HbA1C在第一追蹤點(diǎn)聯(lián)合用藥組(7.1±1.0%)，對(duì)照組(7.1±1.2%)和第二追蹤點(diǎn)聯(lián)合用藥組(6.0±0.5%)，對(duì)照組(6.0±0.5%)差異均無(wú)顯著性（P0.05）。2.4 副作用 兩組患者各見(jiàn)2例注射部位局部脂肪萎縮。聯(lián)合用藥組治療初期有6例腹脹，未見(jiàn)腹痛與腹瀉，后自行消失。肝、腎功能未見(jiàn)損害。表1 兩組治療前后各指標(biāo)比較（略）與治療前比較，a，b，c，d，e，f，g，o，p，q，r，s，u，v的t值分別為2.98，3.10，2.95，2.99

9、，3.12，3.06，3.09，3.14，3.04，2.90，3.00，3.11，3.02，3.00，P均0.01；與聯(lián)合用藥組比較，t，b1的t值分別為3.13，3.15，P均0.01;與本組第一追蹤點(diǎn)比較，h，i，j，k，l，m，n，y，z，a1的t值分別為3.11，3.16，3.03，3.06，3.07，2.90，3.03，3.06，2.97，2.93，P均<0.01；c1，d1的t值分別為1.99，2.01，P均>0.05；與聯(lián)合用藥組第二追蹤點(diǎn)比較，w，x，y，z，a1，b1，c1，d1的t值分別為2.90，2.92，2.95，3.12，3.05，3.14

10、，2.98，3.10，P均<0.013 討論 胰島細(xì)胞功能異常和胰島素抵抗是T2DM發(fā)病的基本環(huán)節(jié)。當(dāng)胰島細(xì)胞功能異常發(fā)展至不能適應(yīng)環(huán)境的變化，維持正常血糖水平時(shí)，血糖升高，持續(xù)高血糖又可直接損傷細(xì)胞，加重胰島素抵抗，形成一個(gè)惡性循環(huán)4。失代償胰島細(xì)胞衰竭可表現(xiàn)為高胰島素血癥存在，但這時(shí)的高胰島素血癥的胰島素生物活性及有效性是明顯降低的，采用具有生物學(xué)效應(yīng)的胰島素治療，可能有利于在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)保護(hù)或逆轉(zhuǎn)殘存的胰島細(xì)胞功能，但治療選擇仍需顧及減低胰島素抵抗，聯(lián)合用藥的目的亦是如此。 本資料中兩組患者HOMA-在第一追蹤點(diǎn)明顯升高，表明胰島素的應(yīng)用在短期內(nèi)能使T2DM患者的胰島細(xì)胞功能

11、明顯改善，這和細(xì)胞與高濃度葡萄糖相對(duì)短期接觸后發(fā)生的可逆性功能缺陷，即“葡萄糖失敏感性”5有關(guān)，良好的血糖控制可使細(xì)胞分泌胰島素的功能獲得了部分逆轉(zhuǎn)，F(xiàn)CP、2hCP和FIns、2hIns的降低提示細(xì)胞代償性分泌過(guò)度受到了遏制；高濃度葡萄糖還可抑制外周組織對(duì)胰島素的敏感性，使胰島素抵抗增加，HOMA-IR在第一追蹤點(diǎn)下降，表明在胰島素細(xì)胞功能改善的同時(shí)，胰島素抵抗獲得明顯緩解。 阿卡波糖是一種新型的降糖藥物，屬于葡萄糖苷酶抑制劑，主要通過(guò)延緩腸道內(nèi)碳水化合物的吸收而發(fā)揮作用，臨床研究6證實(shí)了阿卡波糖對(duì)T2DM患者有良好的安全性和耐受性。Laube等7在靜脈內(nèi)注射葡萄糖耐量試驗(yàn)中，提示阿卡波糖可

12、降低糖尿病人的胰島素抵抗。阿卡波糖不通過(guò)增加細(xì)胞的負(fù)荷發(fā)生作用，與胰島素的聯(lián)合應(yīng)用帶來(lái)的直接效應(yīng)如減少胰島素用量在聯(lián)合用藥組中是顯而易見(jiàn)的，聯(lián)合用藥組低血糖發(fā)生率低于對(duì)照組，但差異無(wú)顯著性，考慮與例數(shù)少有關(guān)。低血糖發(fā)生率低可能基于以下兩點(diǎn)：糖苷酶的作用被抑制和餐后血糖峰濃度的降低可減輕高血糖刺激的胰島素過(guò)度分泌；胰島素用量減少。在第一追蹤點(diǎn)，聯(lián)合用藥組HOMA-IR與對(duì)照組比較差異無(wú)顯著性，提示短期胰島素抵抗的減輕僅僅是通過(guò)對(duì)血糖水平的控制而實(shí)現(xiàn)的；在第二追蹤點(diǎn)，對(duì)照組的HOMA-IR、HOMA-與第一追蹤點(diǎn)差異無(wú)顯著性，提示細(xì)胞的改善不是永久的，隨著病程的延長(zhǎng)，如果胰島素抵抗改善不良，細(xì)胞功

13、能仍將進(jìn)行性衰退。聯(lián)合用藥組HOMA-IR水平降低和HOMA-的升高與對(duì)照組差異均有顯著性，提示聯(lián)合用藥可比單一應(yīng)用胰島素得到更大的益處。兩組治療前BMI(聯(lián)合用藥組26.2±2.1，對(duì)照組26.2±2.0)差異無(wú)顯著性(P>0.05)，在第二追蹤點(diǎn)差異有顯著性，與阿卡波糖延緩碳水化合物吸收，直接減少了胰島素用量，降低了胰島素應(yīng)用中往往帶來(lái)的熱量攝入增加的副作用有關(guān)。 聯(lián)合用藥組阿卡波糖用量?jī)H為75mg/d是基于如下考慮：中國(guó)南方人高碳水化合物的飲食；降低醫(yī)療費(fèi)用；減少副作用。第、點(diǎn)對(duì)于患者的治療依從性是非常重要的。 本組資料表明，小劑量阿卡波糖與胰島素聯(lián)合應(yīng)

14、用，在T2DM患者中較單一應(yīng)用胰島素可帶來(lái)長(zhǎng)久的益處。【參考文獻(xiàn)】 1 李霞，周志廣，黃干，等.羅格列酮與胰島素合用對(duì)LADA患者胰島細(xì)胞功能保護(hù)作用的初步觀察J.中國(guó)糖尿病雜志，2003，11(4)：242-246.2 謝曉敏，牛旭東，于麗萍，等.胰島素聯(lián)合文迪雅對(duì)新發(fā)2型糖尿病患者細(xì)胞功能的影響J.寧夏醫(yī)學(xué)雜志，2006，28(2)：115-118.3 Alberti KG，Zimmer PZ.Definition，diagnosis and classification of diabtes mellitus and its complications.Part 1： diagnosis

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