芳香胺類藥物的分析

芳香胺類藥物的分析基本要求

一、掌握芳胺類、苯乙胺類藥物的鑒別和含量測定的基本原理與方法。二、了解苯丙胺類藥物鑒別和含量測定的基本原理與方法。

返回第2頁,共55頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)芳胺類藥物的分析芳胺類藥物分為兩類芳伯氨基未被取代芳伯氨基被?；弧Π被郊姿狨ヮ愃幬锏幕窘Y(jié)構(gòu)與主要化學性質(zhì)（一）基本結(jié)構(gòu)與典型藥物第3頁,共55頁，2024年2月25日，星期天苯佐卡因鹽酸普魯卡因鹽酸丁卡因鹽酸普魯卡因胺第4頁,共55頁，2024年2月25日，星期天1.芳伯氨基特性：重氮化－偶合反應；芳醛縮合成Schiff堿；易氧化變色等。鹽酸丁卡因無此特性。（二）主要理化性質(zhì)水解特性：分子結(jié)構(gòu)中的酯鍵或酰胺鍵易水解，除鹽酸丁卡因外水產(chǎn)物為對丁基苯甲酸外，上述均為對氨基苯甲酸。弱堿性：除苯佐卡因外，其余均含有叔胺氮的側(cè)鏈，故具有弱堿性。4.其它特性：因結(jié)構(gòu)中有芳伯氨基或同時具有脂烴胺側(cè)鏈，其游離堿多為堿型油狀液體或低熔點固體，難溶于水，可溶于有機溶劑。其鹽酸鹽則易溶于水。第5頁,共55頁，2024年2月25日，星期天二、酰胺類藥物的基本結(jié)構(gòu)與主要化學性質(zhì)（一）基本結(jié)構(gòu)與典型藥物第6頁,共55頁，2024年2月25日，星期天對乙酰氨基酚（撲熱息痛）醋氨苯砜第7頁,共55頁，2024年2月25日，星期天鹽酸布比卡因鹽酸利多卡因第8頁,共55頁，2024年2月25日，星期天

1.水解后顯芳伯氨基特性：分子結(jié)構(gòu)中含有芳酰氨基，酸水解后顯芳伯氨基的特性反應。注意空間位阻的影響。

2.水解產(chǎn)物易酯化：對乙?；雍痛装北巾?，酸水解生成醋酸，在硫酸中與乙醇反應，發(fā)出醋酸乙酯香味。

（二）主要化學性質(zhì)第9頁,共55頁，2024年2月25日，星期天3.酚羥基特性：對乙?；佑杏坞x酚羥基；醋氨苯砜酸水解有酚羥基，可與FeCl3發(fā)生顯色反應，可相互區(qū)別。4.弱堿性：利多卡因和布比卡因烴胺側(cè)鏈有叔胺氮，顯堿性，可與生物堿沉淀劑發(fā)生沉淀反應，可相互區(qū)別。5.與金屬離子發(fā)生沉淀反應：利多卡因和布比卡因酰氨基上氮可與Cu2+,Co2+生成有色配位化合物沉淀。第10頁,共55頁，2024年2月25日，星期天三、鑒別試驗（一）重氮化-偶合反應

分子結(jié)構(gòu)中含有芳伯氨基或潛在芳伯氨基的藥物，均可發(fā)生此反應。Ar-NH2HClNaNO2重氮鹽OH--萘酚橙黃~猩紅色第11頁,共55頁，2024年2月25日，星期天

直接反應：苯佐卡因、鹽酸普魯卡因、鹽酸普魯卡因胺間接反應：對乙酰氨基酚、醋氨苯砜利多卡因和布比卡因由于空間位阻很難發(fā)生此反應。第12頁,共55頁，2024年2月25日，星期天

丁卡因雖無芳伯氨基，但可與NaNO2反應生成N－亞硝基化合物的乳白色沉淀。

第13頁,共55頁，2024年2月25日，星期天第14頁,共55頁，2024年2月25日，星期天第15頁,共55頁，2024年2月25日，星期天（二）與三氯化鐵反應對乙酰氨基酚+FeCl3藍紫色化合物第16頁,共55頁，2024年2月25日，星期天

1.與銅和鈷離子反應：

利多卡因與硫酸銅生成藍紫色配位化合物；與氯化鈷生成亮綠色沉淀。（三）與金屬離子反應第17頁,共55頁，2024年2月25日，星期天第18頁,共55頁，2024年2月25日，星期天3.與汞離子反應鹽酸利多卡因+H2NO3+Hg(NO3)2黃色對氨基苯甲酸酯＋H2NO3+Hg(NO3)2紅色或橙黃色第19頁,共55頁，2024年2月25日，星期天1.鹽酸普魯卡因的鑒別

(四)水解產(chǎn)物反應鹽酸普魯卡因+NaOH普魯卡因

油狀物

對氨基苯甲酸鈉+二乙氨基乙醇（使?jié)駶櫟募t色石蕊試紙變蘭色）對氨基苯甲酸鈉+HCl對氨基苯甲酸（白色）第20頁,共55頁，2024年2月25日，星期天第21頁,共55頁，2024年2月25日，星期天2.苯佐卡因的鑒別

苯佐卡因+NaOH

乙醇乙醇+I2

+NaOHCHI3（碘仿臭氣，黃色沉淀）

第22頁,共55頁，2024年2月25日，星期天(五)制備衍生物測熔點1.三硝基苯酚衍生物的制備：利多卡因和布比卡因第23頁,共55頁，2024年2月25日，星期天

2.硫氰酸鹽衍生物的制備：鹽酸丁卡因

第24頁,共55頁，2024年2月25日，星期天(六)紫外特征吸收光譜法

1.在λmax處測定供試液的百分吸收系數(shù)。

例如：對乙酰基酚在0.4%NaOH中于λmax=240nm;E1%1cm=715在HCl(0.1nol/L)-甲醇于λmax=249nm;E1%1cm=8802.在規(guī)定的濃度測定λmax

例如：醋氨苯砜5μg/ml;λmax=256nm;284nm

再例如：鹽酸普魯卡因胺5μg/ml;λmax=280nm(七)紅外吸收光譜法第25頁,共55頁，2024年2月25日，星期天（一）對乙酰氨基酚中的特殊雜質(zhì)檢查

1.乙醇溶液的澄清度與顏色：因其生產(chǎn)工藝用鐵粉作還原劑，可能帶入，致使乙醇溶液產(chǎn)生混濁，中間體對氨基酚易氧化產(chǎn)生有色化物，在乙醇溶液中顯橙紅色或棕色。

四、特殊雜質(zhì)檢查檢查方法：配制0.1g/ml本品乙醇溶液，溶液應澄清，無色；如顯混濁，與1號濁度標準液比較，不得更濃；如顯色，與棕紅色2號或橙紅色2號標準液比較，不得更深。第26頁,共55頁，2024年2月25日，星期天2.有關(guān)物質(zhì)檢查：Ch.P是以對氯苯乙酰胺為對照品，采用TLC法中的雜質(zhì)對照品法。3.對氨基酚檢查：利用對氨基酚在堿性條件下可與亞硝基鐵氰化鈉生成藍色配位化合物，采用比色法。第27頁,共55頁，2024年2月25日，星期天(二)鹽酸普魯卡因注射液中對氨基苯甲酸的檢查為什么要檢查？怎樣檢查？采用TLC法中的雜質(zhì)對照品法進行檢查。第28頁,共55頁，2024年2月25日，星期天（一）亞硝酸鈉滴定法

Ar-NH2;Ar-NHCOR;Ar-NO2均可采用此法

Ch.P中的苯佐卡因；鹽酸普魯卡因和鹽酸普魯卡因胺及其制劑可直接采用本法；醋氨苯砜及注射液水解后用本法。五、含量測定第29頁,共55頁，2024年2月25日，星期天第30頁,共55頁，2024年2月25日，星期天1.原理：Ar-NHCOR+H2OAr-NH2+RCOOHH+Ar-NH2+NaNO2+2HClAr-N2+Cl-+NaCl+2H2O第31頁,共55頁，2024年2月25日，星期天測定主要條件：(1)加KBr增加反應速度重氮化的反應歷程為：NaNO2+HClHNO2+NaClHNO2+HClNOCl+H2OKHCl第32頁,共55頁，2024年2月25日，星期天第33頁,共55頁，2024年2月25日，星期天KBr+HClHBr+KClHNO2+HClNOBr+H2OKKBr∵

KHBr比KHCl大300倍∴生成NOBr量大得多∴加快反應速度第34頁,共55頁，2024年2月25日，星期天

(2)加過量HCl加速反應：

①重氮化速度加快；

②重氮鹽在酸性介質(zhì)中穩(wěn)定；

③防止生成氨基偶氮化合物。

Ar-N2+Cl-+H2N-Ar

Ar-N=N-NH-Ar+HCl

一般摩爾比為Ar-NH2:HCl=1:2.5~6。第35頁,共55頁，2024年2月25日，星期天(3)室溫條件下滴定:溫度高反應速度快；每升高10℃加快2.5倍太高,可使Ar-N2+Cl-+H2OAr-OH+N2+HCl(4)滴定管尖端插入液面下滴定第36頁,共55頁，2024年2月25日，星期天

3.指示終點的方法

(1)永停滴定法

溶液檢流計

終點前：

無過量無電流

HNO2

終點時：有過量有電流（使指針偏離零

HNO2永停在某一位置）

(2)外指示劑法

用KI-淀粉指示劑指示終點的原理：

2NaNO2+2KI+4HCl

2NO+I2+2KCl+2NaCl+2H2OGVVR1R2+V第37頁,共55頁，2024年2月25日，星期天(二）非水溶液滴定法

基于鹽酸丁卡因、鹽酸利多卡因和鹽酸布比卡因側(cè)鏈叔胺氮在滴定鹽酸丁卡因時，因其在冰醋酸中堿性弱，加醋酐可增加其堿性。因醋酐合乙酰氧離子比醋酸和質(zhì)子的酸性強，可增加堿性。2(CH3CO)2O(CH3CO)3O++CH3COO-第38頁,共55頁，2024年2月25日，星期天

1.對乙?；釉系暮繙y定在0.4%NaOH介質(zhì)中；257nm

D%＝［E1%1cm]樣／［E1%1cm]標×100％；E1%1cm＝715

2.對乙酰基酚片溶出度測定（測定條件同上）1片＋稀HCl24ml+H2O1000ml精密量取5ml+0.4%NaOH10ml+H2O100mlλ257nm測定A。W×1／1000×5／100×100＝C（g/100ml)

W(g)=200×C;C=A/715∴溶出度＝W／標示量×100％＞80％為合格（三）分光光度法第39頁,共55頁，2024年2月25日，星期天此法主要用于鹽酸普魯卡因注射液的測定。因該注射液中常含有降解產(chǎn)物對氨基苯甲酸；可以苯甲酸為內(nèi)標同時測定兩者的含量，該法簡單準確。

色譜條件：色譜柱為μBondapakC18300mm×4mm

流動相為甲醇－1％HAc(40:60);UV檢測器250nm.

（四）HPLC法返回第40頁,共55頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)苯乙胺類藥物的分析一、苯乙胺類藥物的基本結(jié)構(gòu)與主要化學性質(zhì)（一）基本結(jié)構(gòu)與典型藥物*第41頁,共55頁，2024年2月25日，星期天常見的苯乙胺類藥物第42頁,共55頁，2024年2月25日，星期天第43頁,共55頁，2024年2月25日，星期天第44頁,共55頁，2024年2月25日，星期天第45頁,共55頁，2024年2月25日，星期天

（二）主要化學性質(zhì)

1.溶解性本類藥物游離體難溶于水，易溶于有機溶劑，其鹽可溶于水

2.弱堿性本類藥物結(jié)構(gòu)中有烴氨基側(cè)鏈，為仲胺氮顯弱堿性。

3.酚羥基特性本類藥物結(jié)構(gòu)中有酚羥基，可與FeCl3;發(fā)生氧化。

4.光學活性多數(shù)藥物結(jié)構(gòu)中有手性碳原子，具有旋光性。第46頁,共55頁，2024年2月25日，星期天二、鑒別試驗(一)與三氯化鐵反應Ar-OH＋FeCl3絡合顯色＋堿液紫紅色第47頁,共55頁，2024年2月25日，星期天。

(二）甲醛－硫酸反應

在此試劑中形成醌式結(jié)構(gòu)而顯色。

藥物

三氯化鐵

甲醛－硫酸

腎上腺素0.1mol/LHCl顯綠色,甲氨試液顯紅－紫紅紅色重酒石酸去甲腎上腺素綠色,加NaCO3試液顯紫色－紅色淡紅色鹽酸去氧腎上腺素紫色玫瑰紅橙紅棕紅鹽酸異丙腎上腺素深綠色,加5％NaCO3試液顯藍紫色－紅色棕色暗紫色第48頁,共55頁，2024年2月25日，星期天(三）氧化反應

本類藥物具有Ar-OH，易被氧化劑I2,H2O2,K3Fe(CN)6氧化而顯色，例如：腎上腺素在中性或酸性條件下，被I2,H2O2

氧化后，生成腎上腺素紅；鹽酸異丙腎上腺素在酸性條件下，被I2氧化，生成異丙腎上腺素紅。第49頁,共55頁，2024年2月25日，星期天(四）與亞硝基鐵氰化鈉(Rimini試驗）是鑒別脂肪伯氨基的特殊反應；可用于重酒石酸間羥胺鑒別。D＋亞硝基鐵氰化鈉＋丙酮＋Na2CO3紅紫色第50頁,共55頁，2024年2月25日，星期天(五)雙縮脲反應

是鑒別芳環(huán)氨基醇的特殊反應；可用于鹽酸麻黃堿鑒別：D＋CuSO4+NaOH顯藍紫色＋乙醚，醚層(紫紅色)水層(藍色)第5