青蒿素的發(fā)現(xiàn)

1、12目錄目錄青蒿素簡介青蒿素簡介研發(fā)背景研發(fā)背景研發(fā)歷程研發(fā)歷程屠呦呦介紹屠呦呦介紹青蒿素發(fā)現(xiàn)的啟示青蒿素發(fā)現(xiàn)的啟示3。“呦呦鹿鳴，食野之蘋。呦呦鹿鳴，食野之蘋。呦呦鹿鳴，食野之蒿。呦呦鹿鳴，食野之蒿。呦呦鹿呦呦鹿鳴，食野之芩。鳴，食野之芩?！?詩經(jīng)詩經(jīng)小雅小雅 青蒿，今處處有之。春生苗葉，至夏高三五尺，秋后開青蒿，今處處有之。春生苗葉，至夏高三五尺，秋后開細淡黃花，花下便結(jié)子，如粟米大，八九月間采子，陰干。細淡黃花，花下便結(jié)子，如粟米大，八九月間采子，陰干。根根 莖莖 子子 葉并入藥用，干者炙作飲香尤佳。葉并入藥用，干者炙作飲香尤佳。本草圖經(jīng)本草圖經(jīng)東晉名醫(yī)葛洪肘后備急方中稱，有東晉名醫(yī)葛洪

2、肘后備急方中稱，有“青蒿一握，水一升漬，青蒿一握，水一升漬，絞取汁服絞取汁服”可治可治“久瘧久瘧”。4 青蒿為菊科植物黃花蒿黃花蒿（Artemisia annua L.)的干燥地上部分。其中含有豐富的倍半萜內(nèi)酯、揮發(fā)油、黃銅及香豆素類物質(zhì)。具有清熱解暑，除蒸，解虐等功效，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，青蒿具有抗瘧原蟲、抗血吸蟲、降低冠脈血流量、免疫抑制等作用。青蒿簡介青蒿簡介5青蒿素青蒿素分子式：C15H22O5分子量：282.33理化性質(zhì)理化性質(zhì) ：無色針狀晶體，味苦。 在丙酮、醋酸乙酯、氯仿、苯及冰醋酸中易溶，在乙醇和甲醇、乙醚及石油醚中可溶解，在水中幾乎不溶。 熔點：156-157過氧橋的倍半萜內(nèi)酯

3、類化合物6屠呦呦屠呦呦7人物簡介人物簡介屠呦呦，女，1930年12月30日生，藥學(xué)家，中國中醫(yī)研究院終身研究員兼首席研究員，青蒿素研究開發(fā)中心主任。1980年聘為碩士生導(dǎo)師，2001年聘為博士生導(dǎo)師。多年從事中藥和中西藥結(jié)合研究，突出貢獻是創(chuàng)制新型抗瘧藥青蒿素和雙氫青蒿青蒿素和雙氫青蒿素素。2011年9月，獲得被譽為諾貝爾獎“風(fēng)向標”的拉斯克獎拉斯克獎。8個人履歷個人履歷1930年12月30日，生于浙江省寧波市；1948年，進入寧波效實中學(xué)學(xué)習(xí)；1950年，進入寧波中學(xué)就讀高三；1951年，考入北京大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥學(xué)系；1955年，畢業(yè)于北京醫(yī)學(xué)院（后改名為北京醫(yī)科大學(xué)，現(xiàn)為北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部）藥學(xué)系

4、；1955年，分配在衛(wèi)生部中醫(yī)研究院（現(xiàn)中國中醫(yī)科學(xué)院）中藥研究所工作至今；1959-1962年，參加衛(wèi)生部全國第三期西醫(yī)離職學(xué)習(xí)中醫(yī)班；1979年，任中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所副研究員；1985年，任中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所研究員。9個人榮譽個人榮譽1958年，被評為衛(wèi)生部社會主義建設(shè)積極分子；1978年，青蒿素抗瘧研究課題獲全國科學(xué)大會“國家重大科技成果獎”；1979年，青蒿素研究成果獲國家科委授予的國家發(fā)明獎二等獎；1984年，青蒿素的研制成功被中華醫(yī)學(xué)會等評為“建國35年以來20項重大醫(yī)藥科技成果”之一；1987年，被世界文化理事會授予阿爾伯特阿爾伯特愛因斯坦世界科學(xué)獎狀愛因斯坦世界科學(xué)

5、獎狀；1992年，雙氫青蒿素被國家科委等評為“全國十大科技成就獎”；1997年，雙氫青蒿素被衛(wèi)生部評為“新中國十大衛(wèi)生成就”；2009年，獲第三屆（2009年度）中國中醫(yī)科學(xué)院唐氏中藥發(fā)展獎；2011年9月，青蒿素研究成果獲拉斯克臨床醫(yī)學(xué)獎拉斯克臨床醫(yī)學(xué)獎10瘧疾瘧疾瘧疾是經(jīng)按蚊叮咬蚊叮咬或輸入帶瘧原蟲者的血輸入帶瘧原蟲者的血液液而感染瘧原蟲所引起的蟲媒傳染病蟲媒傳染病。寄生于人體的瘧原蟲共有四種，分別是間日瘧原蟲，三日瘧原蟲，惡性瘧原蟲和卵形瘧原蟲。1119世紀從南美洲金雞納金雞納樹皮中得到的奎寧奎寧曾成為最有效的藥物，治愈了眾多的瘧疾患者。20世紀第二次世界大戰(zhàn)后模仿奎寧基本結(jié)構(gòu)而合成的一

6、批新藥如氯喹、伯喹氯喹、伯喹也曾救治過無數(shù)的病人。20世紀60年代出現(xiàn)抗藥性瘧原蟲抗藥性瘧原蟲后，以往常用的抗瘧藥 （如氯喹、磺胺、奎寧等）的效果便不復(fù)存在，以至于造成了無藥可醫(yī)的局面。12研究背景研究背景1瘧疾是全球廣泛關(guān)注的重要公共衛(wèi)生公共衛(wèi)生問題之一。據(jù)有關(guān)資料表明: 在第一次世界大戰(zhàn)期間，殖民非洲、亞洲等地的部隊發(fā)生瘧疾大流行，尤其是在東非的英軍，感染瘧疾喪生者達 10 萬以上。第二次世界大戰(zhàn)期間，尤其是在 1944 年，日軍出兵緬甸邊境，在因帕爾戰(zhàn)役尚未全面展開時，10 萬軍隊就有 6 萬余人患瘧疾。13研究背景研究背景2瘧疾在中華人民共和國成立初期也十分嚴重，據(jù)不完全統(tǒng)計，1950

7、 年代初全國有瘧疾流行的縣市達縣市達1829 個個，約占當(dāng)時縣市數(shù)的 70% 80% ; 而據(jù)云南、貴州、廣東、廣西、江西、湖南、四川、河南等省疫情不完全統(tǒng)計，1955 年瘧疾的發(fā)病人數(shù)占 19 種傳染病患者總數(shù)的 60%左右。14研究背景研究背景31960 年代初期，世界不少地區(qū)已經(jīng)出現(xiàn)惡性瘧原蟲對氯喹產(chǎn)生抗藥性抗藥性的問題。隨著越南戰(zhàn)爭逐步升級，抗氯喹惡性瘧的不斷擴散嚴重威脅著越南軍民的健康。越北軍區(qū)衛(wèi)生代表阮國璋介紹: 瘧疾為參戰(zhàn)部隊的主要傳染病，當(dāng)時南越部隊及美軍第一師南越部隊及美軍第一師發(fā)病率高達發(fā)病率高達 100%。1964 年，在毛澤東主席會見越南黨政負責(zé)人談話時說: “解決你們

8、的問題，也是解決我們的問題?！焙髴?yīng)越南領(lǐng)導(dǎo)人的要求，毛澤東主席和周恩來總理指示“把解決熱帶地區(qū)部隊遭受瘧疾侵害，嚴重影響部隊戰(zhàn)斗力，影響軍事行動的問題，作為一項緊急援外、戰(zhàn)備重要任務(wù)立項作為一項緊急援外、戰(zhàn)備重要任務(wù)立項”。15523計劃計劃1 研究任務(wù)首先是由軍隊軍隊負責(zé)的，但是，面對抗藥性惡性瘧的防治問題，尤其是更長效的預(yù)防藥，高效、速效的治療藥，僅憑軍隊的力量難以解決，因此由總后勤部出面，國家科委共同組織軍隊內(nèi)外有關(guān)單位開展大協(xié)作，以期盡快拿出成果，供前方部隊使用。1967 年 5 月 23 日在北京召開了有關(guān)部委、軍委總部直屬和有關(guān)省、市、自治區(qū)、軍區(qū)領(lǐng)導(dǎo)及有關(guān)單位參加的全國協(xié)作會議全

9、國協(xié)作會議，討論、修訂并確定了由軍科院草擬好的三年研究規(guī)劃三年研究規(guī)劃。由于這是一項涉及越南戰(zhàn)爭的緊急軍工項目，為了保密起見保密起見，遂以開會日期為代號，簡稱為“523 任務(wù)”。16523計劃計劃2 研究任務(wù)首先是由軍隊負責(zé)的，但是，面對抗藥性惡性瘧的防治問題，尤其是更長效的預(yù)防藥，高效、速效的治療藥，僅憑軍隊的力量難以解決，因此由總后勤部出面，國家科委共同組織軍隊內(nèi)外有關(guān)單位開展大協(xié)作，以期盡快拿出成果，供前方部隊使用。1967 年 5 月 23 日在北京召開了有關(guān)部委、軍委總部直屬和有關(guān)省、市、自治區(qū)、軍區(qū)領(lǐng)導(dǎo)及有關(guān)單位參加的全國協(xié)作會議，討論、修訂并確定了由軍科院草擬好的三年研究規(guī)劃三年

10、研究規(guī)劃。由于這是一項涉及越南戰(zhàn)爭的緊急軍工項目，為了保密起見保密起見，遂以開會日期為代號，簡稱為“523 任務(wù)”。17523計劃計劃3( 1) 瘧疾防治新藥的化學(xué)合成和篩選; ( 2) 中醫(yī)中藥、針灸防治瘧疾的研究; ( 3) 驅(qū)避劑的研究;( 4) 瘧疾防治藥物的制定和包裝的研究; ( 5) 瘧疾防治藥物現(xiàn)場效果研究181969.11969.8-91970197119721978前期準備對青蒿的研究前期探索青蒿素的發(fā)現(xiàn)青蒿素發(fā)現(xiàn)歷程臨床試驗后續(xù)研究197219前期準備前期準備 1969年1月21日“523”辦公室領(lǐng)導(dǎo)到中藥所任命屠呦呦教授為課題組組長，負責(zé)全面工作。隨后，屠教授首先從系統(tǒng)收

11、集整理歷代醫(yī)藉、本草入手，請教老中醫(yī)，用三個月的實際在匯集了包括植物、動物、礦物植物、動物、礦物等內(nèi)服、外用方藥2000余種，并整理出以640余個方藥為主的抗瘧單驗方集抗瘧單驗方集，并于1969年4月油印成冊，以解決各地?zé)o藥入手的局面。20前期探索前期探索 1969年8、9月，中藥所研究人員到海南，對“52 號藥物”（胡椒胡椒）進行臨床驗證并預(yù)期找到其中的有效部位。對其制成原生藥片劑原生藥片劑( 52-0) 進行了 10 例惡性瘧的治療并收到了 8 例有例有效效的臨床結(jié)果。對其采取酒溶性物酒溶性物進臨床驗證，有效率達有效率達 84% 。之后對酒溶性物酒溶性物分離“52-3-1”( 含辛辣物含辛

12、辣物的藥用部位) 和“52-3-2”( 不含辛辣物不含辛辣物的藥用部位) ，發(fā)現(xiàn)都只能控制癥狀只能控制癥狀，并不能不能使原蟲轉(zhuǎn)陰使原蟲轉(zhuǎn)陰等。后因效果不好而終止研究。21青蒿研究青蒿研究 1970 年，繼續(xù)從傳統(tǒng)中藥傳統(tǒng)中藥中尋找抗瘧藥。余亞綱余亞綱參考瘧瘧疾專輯疾專輯，篩選了近百個藥方后，發(fā)現(xiàn)青蒿青蒿曾出現(xiàn)過對鼠瘧原蟲有 60%80%的抑制率的抑制率，但效果不太穩(wěn)定效果不太穩(wěn)定。用酯、醇、水酯、醇、水三種類型的溶劑提取，發(fā)現(xiàn)青蒿的醇提取物醇提取物有效，雖然效果不太效果不太穩(wěn)定穩(wěn)定，但多次復(fù)篩后，瘧原蟲抑制率能達到 80% 甚至更高甚至更高。此外，雄黃雄黃最高時出現(xiàn)過對鼠瘧原蟲鼠瘧原蟲達近90

13、% 的抑制率。屠呦呦在對胡椒胡椒提取物進行 100 多個樣品篩選后發(fā)現(xiàn)其對瘧原蟲的抑抑殺作用不理想殺作用不理想，考慮選擇新的藥物。因為青蒿青蒿曾出現(xiàn)過68% 的抑制率，進行復(fù)篩復(fù)篩，結(jié)果不好，只有40%甚至甚至12%的抑制率，放棄了青蒿。22青蒿素的發(fā)現(xiàn)青蒿素的發(fā)現(xiàn)1971年7月份以后，中藥所進行了多次篩選，青蒿也在其中。先是發(fā)現(xiàn)青蒿的水煎劑無效水煎劑無效，95%乙醇乙醇提取物的效價為30%40%，后來，屠呦呦從東晉葛洪肘后備急方肘后備急方看到“青蒿一握，以水一升漬，絞取汁，盡服青蒿一握，以水一升漬，絞取汁，盡服之之”截瘧截瘧并得到啟發(fā)，慮到有效成分可能在親脂部分親脂部分，改用乙醚乙醚提取，使

14、動物效價顯著提高顯著提高，由30%40%提高到95%以上以上。此后使用了乙醇提取，雖然乙醇提取物含有乙醚提取的物質(zhì)，但是雜質(zhì)多了雜質(zhì)多了2/3，影響了有效成分顯示應(yīng)有的效價。后來進一步提取，去除其中無效又比較集中的酸性部分，得到有效的中性部分。1971 年 10 月 4 日分離獲得編號 191 號的青蒿中性提取物中性提取物樣品，顯示對鼠瘧原蟲100% 抑制率抑制率。在1971年12月下旬，用乙醚提取物與中性部分分別進行了猴瘧實驗，結(jié)果與鼠瘧相同。23臨床試驗臨床試驗 為確保用藥安全，屠呦呦教授親自試服親自試服，并于1972年8-10 月，偕同有關(guān)醫(yī)務(wù)人員攜藥赴海南昌江地區(qū)試用，取得30例青蒿抗

15、瘧的成功。1973年，再次試用青蒿素單體青蒿素單體，肯定其抗瘧療效勝于優(yōu)選抗瘧藥氯喹療效勝于優(yōu)選抗瘧藥氯喹。進一步擴大臨床驗證，至1978年，共治療2099例（其中包括間日瘧1511例，惡性瘧588例），全部獲得臨床痊愈臨床痊愈，使青蒿素真正成為一種令人矚目的新結(jié)構(gòu)類型抗瘧新藥。24后續(xù)研究后續(xù)研究 1975年青蒿素注射劑在臨床試驗中取得了良好的效果。1976年周維善等經(jīng)研究證明青蒿素為一種含有過氧基的新型倍半萜內(nèi)酯。1978年上海藥物研究所成功地對青蒿素的化學(xué)結(jié)構(gòu)進行了改造，得到了療效比青蒿素高許多倍的蒿甲醚1984年，科學(xué)家們終于實現(xiàn)了青蒿素的人工合成。1985年，青蒿素注射劑注射劑在臨床

16、實驗中取得了良好的效果。1986年青蒿素獲得一類新藥證書，并獲得 “國家發(fā)明獎”。1992年7月，雙氫青篙素雙氫青篙素再次獲得國家一類新藥證書，其抗瘧療效高于青篙素10倍，并獲得國家科委評選的1992年度 “全國十大科技成就獎”。25后續(xù)研究后續(xù)研究有機合成化學(xué)有機合成化學(xué)l上海有機所由青蒿酸青蒿酸合成到了青蒿素l1982年初Hoffmann-La Roche由異胡薄荷醇異胡薄荷醇合成得到青蒿素藥物化學(xué)藥物化學(xué)1、氫化得到脫去過氧基團的氫化青蒿素2、鈉硼氫還原得到的是內(nèi)酯還原但過氧基團保留的青蒿素3、蒿甲醚4、還原青蒿素得到琥珀酸單酯5、甾體-青蒿素、1,2,4,5-四氧雜環(huán)辛烷類化合物化學(xué)生

17、物學(xué)化學(xué)生物學(xué) 上海有機所認為青蒿素是在一個富鐵富鐵的環(huán)境下發(fā)揮作用，經(jīng)過一系列研究，提出了碳自由基是青蒿素類化合物抗瘧作用活性物種碳自由基是青蒿素類化合物抗瘧作用活性物種的假設(shè)，隨后的研究發(fā)現(xiàn)碳自由基的生成能切斷切斷DNA，Krishna發(fā)現(xiàn),青蒿素自由基進攻半胱氨酸殘基進攻半胱氨酸殘基作用于瘧原蟲的蛋白質(zhì)，蛋白質(zhì)，引起瘧原蟲的死亡26 27青蒿素的化學(xué)合成青蒿素的化學(xué)合成28青蒿素的半合成青蒿素的半合成29青蒿素的生物合成青蒿素的生物合成30青蒿素的制劑青蒿素的制劑藥品名藥品名稱稱研發(fā)單位研發(fā)單位上市時間上市時間/ /國國家家上市劑型上市劑型青蒿素青蒿素中國中醫(yī)科學(xué)院中中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所藥研究所1986 1986 年中國年中國片劑片劑/ /栓劑栓劑 雙氫青雙氫青蒿素蒿素中國中醫(yī)科學(xué)院中中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所藥研究所1992 1992 年中國年中國片劑片劑/ /栓劑栓劑 蒿甲醚蒿甲醚