《仿制藥生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則2012版》

1、仿制藥生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則 2012版目錄第1章 序言第2章 專業(yè)用語(yǔ)第3章 試驗(yàn)部分A口服普通制劑與腸溶制劑I.參比制劑與試驗(yàn)制劑II.生物等效性試驗(yàn)1試驗(yàn)方法1）試驗(yàn)計(jì)劃2）例數(shù)3）受試者4）給藥條件a.給藥量b.給藥方法單次給藥多次給藥5）測(cè)定a.體液采集b.采集次數(shù)與時(shí)間c.測(cè)定成分d.分析方法6）停止給藥時(shí)間2評(píng)價(jià)方法1）等效性評(píng)價(jià)參數(shù)2）生物學(xué)等效性判定范圍3）統(tǒng)計(jì)學(xué)分析4）等效性判定III.藥效學(xué)試驗(yàn)IV.臨床試驗(yàn)V.溶出試驗(yàn)1試驗(yàn)次數(shù)2試驗(yàn)時(shí)間3試驗(yàn)條件1）酸性藥物制劑2）中性或堿性藥物制劑、包衣制劑3）難溶性藥物制劑4）腸溶制劑4溶出行為等效性的判定VI.生物等效性試驗(yàn)報(bào)告

2、的記錄事項(xiàng)1供試樣品2試驗(yàn)結(jié)果1）試驗(yàn)?zāi)康?）溶出試驗(yàn)3）生物等效性試驗(yàn)4）藥效學(xué)試驗(yàn)結(jié)果5）臨床試驗(yàn)結(jié)果B口服緩釋制劑I.參比制劑與試驗(yàn)制劑II.生物等效性試驗(yàn)1試驗(yàn)方法2評(píng)價(jià)方法1）生物等效性評(píng)價(jià)參數(shù)、生物等效性判定范圍以及統(tǒng)計(jì)學(xué)分析2）等效性判定III.藥效學(xué)試驗(yàn)及臨床試驗(yàn)IV.溶出度試驗(yàn)1試驗(yàn)次數(shù)2試驗(yàn)時(shí)間3試驗(yàn)條件4溶出行為等效性的判定V.生物等效性試驗(yàn)報(bào)告的記錄事項(xiàng)C非口服制劑I.參比制劑與試驗(yàn)制劑II.生物等效性試驗(yàn)III.藥效學(xué)試驗(yàn)及臨床試驗(yàn)IV.溶出替代試驗(yàn)及物理化學(xué)常數(shù)測(cè)定V.生物等效性試驗(yàn)報(bào)告記錄事項(xiàng)D可豁免生物等效性試驗(yàn)的制劑附件圖1 生物等效性試驗(yàn)研究決策樹(shù)圖2 溶出

3、行為相似性判定圖3 口服緩（控）釋制劑溶出曲線同等性判定序 言本指導(dǎo)原則為仿制藥生物等效性試驗(yàn)（以下簡(jiǎn)稱“BE試驗(yàn)”）實(shí)施辦法的基本原則。BE試驗(yàn)的目的是為保證仿制制劑具有與原研制劑相同的臨床治療效果，BE試驗(yàn)常常采用兩制劑生物利用度（以下簡(jiǎn)稱“BA試驗(yàn)”）的比較測(cè)定來(lái)進(jìn)行。如BA試驗(yàn)難以進(jìn)行或BA測(cè)定結(jié)果與藥品臨床治療指標(biāo)相關(guān)性不大時(shí)，原則上可采用通過(guò)比較臨床上的主要治療指標(biāo)來(lái)評(píng)價(jià)。另外，對(duì)于口服固體制劑，由于體外溶出試驗(yàn)提供了與BE試驗(yàn)相關(guān)的重要信息，所以實(shí)施溶出試驗(yàn)。第1章 專業(yè)用語(yǔ)本原則中使用的專業(yè)用語(yǔ)具有以下含義：生物利用度：有效成分未變化態(tài)藥物或藥物活性代謝產(chǎn)物進(jìn)入到體循環(huán)的速度與

4、量。生物學(xué)等效性制劑：生物利用度相同的制劑。治療學(xué)等效性制劑：具有相同治療效果的制劑。原研制劑：獲得新藥認(rèn)可的藥品或同級(jí)別的制劑。仿制制劑：與原研制劑的主成分、含量和劑型均相同、且在用法用量上也一致的制劑。第2章 試驗(yàn)部分A口服普通制劑與腸溶制劑I 參比制劑與試驗(yàn)制劑原則上取原研制劑3批，在如下的溶出介質(zhì)或中，按照本文第3章，A. V.項(xiàng)下的方法進(jìn)行溶出試驗(yàn)（僅限于槳法，50轉(zhuǎn)，6個(gè)單位以上的樣品），選取中間那條溶出曲線的批次作為參比制劑樣品。如果3批次樣品在溶出介質(zhì)或中，均達(dá)到15分鐘，溶出率85%的情況下，任一批次均可作為參比試劑。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及試驗(yàn)方法中已有溶出試驗(yàn)檢驗(yàn)項(xiàng)目的，則選取該溶出介

5、質(zhì)第3章，A. V.項(xiàng)的溶出試驗(yàn)介質(zhì)中，只要有1個(gè)批次平均溶出率達(dá)85以上，則選取溶出速率最慢的溶出介質(zhì)；如果所有批次樣品，在所有溶出介質(zhì)中平均溶出率均未達(dá)85時(shí)，則選取溶出速率最快的那個(gè)介質(zhì)。如果采用上述溶出試驗(yàn)未能遴選出參比試劑樣品，可根據(jù)該制劑特點(diǎn)，選擇適當(dāng)?shù)娜艹鲈囼?yàn)或物理化學(xué)試驗(yàn)，選取具有中間特性的批次作為參比制劑。呈溶液狀態(tài)給藥的制劑，無(wú)需做溶出試驗(yàn)，選取適當(dāng)?shù)呐巫鳛閰⒈戎苿┘纯?。試?yàn)制劑最好是在實(shí)際生產(chǎn)同等規(guī)模條件下生產(chǎn)出來(lái)的，或者不少于實(shí)際生產(chǎn)規(guī)模的1/10。對(duì)于主成分呈溶液狀態(tài)給藥的制劑，生產(chǎn)規(guī)?？尚∮诖艘?guī)定。同時(shí)，用于生物等效性試驗(yàn)的制劑，其工藝必須和實(shí)際生產(chǎn)的工藝相一致，

6、以保證兩者具有相同的品質(zhì)與生物利用度。參比制劑的含量或效價(jià)要與標(biāo)示含量接近。并且，參比制劑與試驗(yàn)制劑的含量或效價(jià)差異應(yīng)在5%以內(nèi)。II 生物等效性試驗(yàn)1試驗(yàn)方法正式試驗(yàn)之前，需進(jìn)行預(yù)試驗(yàn)。以確定必要的受試者例數(shù)和體液采集間隔等相關(guān)試驗(yàn)方法，明確試驗(yàn)法設(shè)定的理論依據(jù)。1）試驗(yàn)計(jì)劃原則上遵循交叉試驗(yàn)法（cross-over法）進(jìn)行。對(duì)受試者采用隨機(jī)分組。對(duì)半衰期較長(zhǎng)的藥物，難以實(shí)施交叉試驗(yàn)法，可采用“并列組間比較試驗(yàn)法”進(jìn)行試驗(yàn)。2）受試者例數(shù)生物等效性的判定，需要一定數(shù)量的試驗(yàn)例數(shù)。由于試驗(yàn)例數(shù)不足，導(dǎo)致等效性無(wú)法判定的，可以遵循試驗(yàn)原則進(jìn)行一次“追加試驗(yàn)(add-on subject stud

7、y)”?！白芳釉囼?yàn)”的例數(shù)為正式試驗(yàn)的一半以上。正式試驗(yàn)受試者在20名以上（10名一組）或正式試驗(yàn)與追加試驗(yàn)受試者共計(jì)30名以上時(shí)，如果不依賴置信限，可依據(jù)試驗(yàn)制劑與參比制劑生物利用度的差值以及溶出度試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行生物等效性的判定。如果測(cè)定對(duì)象成分的體內(nèi)清除率存在個(gè)體差異大，需要多例受試試驗(yàn)時(shí)，可以采用多次給藥或安定同位素同時(shí)給藥試驗(yàn)。3）受試者原則上選取健康成年志愿者。當(dāng)藥物的適應(yīng)人群為某一特定人群，如果在第3章，A.V.項(xiàng)溶出試驗(yàn)中任一個(gè)條件下，參比制劑與試驗(yàn)制劑間溶出行為存在顯著性差別*a，則應(yīng)選取該藥物的適應(yīng)人群作為BE試驗(yàn)的受試者。當(dāng)藥物的適應(yīng)癥針對(duì)廣泛人群，如果在第3章，A.V.項(xiàng)溶

8、出試驗(yàn)中，兩制劑在pH6.8溶出介質(zhì)條件下（對(duì)于堿性藥物、則是pH3.06.8），溶出行為存在顯著性差別*b，則應(yīng)選取胃酸缺乏者作為BE試驗(yàn)的受試者。但對(duì)于腸溶制劑，則無(wú)須選取胃酸缺乏者作為BE試驗(yàn)的受試者。對(duì)于藥效強(qiáng)烈和副作用明顯的藥物，則應(yīng)盡可能避免選用健康人群，而應(yīng)選用該藥物適應(yīng)癥人群作為BE試驗(yàn)的受試者。由于遺傳的多態(tài)性，藥物的體內(nèi)清除率會(huì)因受試者的不同而差異較大，故應(yīng)選取清除率快的受試者進(jìn)行試驗(yàn)。試驗(yàn)前后和試驗(yàn)中，應(yīng)時(shí)刻注意受試者的健康狀態(tài)，并將每個(gè)人的觀察結(jié)果記錄在案。注 a類顯著性差別包括以下兩種情況：第一種情況：速釋制劑 兩制劑中，一個(gè)平均溶出率達(dá)80%，另一個(gè)平均溶出率尚未達(dá)

9、到50%。如果參比制劑和試驗(yàn)制劑的溶出滯后時(shí)間（即藥物溶出達(dá)5%的時(shí)間點(diǎn)）均值差在10分鐘以內(nèi)，且兩者在溶出滯后時(shí)間點(diǎn)15分鐘內(nèi)平均溶出率達(dá)到85%以上，則可認(rèn)為兩者的溶出特性沒(méi)有顯著性差別。另外，當(dāng)一種制劑的平均溶出率在15分鐘時(shí)達(dá)到85%以上，而另一種制劑的平均溶出率為前者平均溶出率的60%以下時(shí)，則認(rèn)為有顯著性差異。第二種情況：兩制劑的平均溶出率在規(guī)定時(shí)間內(nèi)均未達(dá)80%，且在結(jié)束時(shí)間點(diǎn)，溶出速度較慢者的平均溶出率不及較快者的平均溶出率的60%。如果兩制劑在規(guī)定時(shí)間內(nèi)均達(dá)不到20%，由于無(wú)法進(jìn)行比較，可看作兩者間無(wú)顯著性差別。b類顯著性差別的含義：在pH6.8溶出介質(zhì)條件下，兩制劑間存在a

10、類顯著性差別（對(duì)于堿性藥物則是pH3.06.8），而在其他溶出介質(zhì)條件中，如果至少有一種溶出條件中不存在a類顯著性差別，則稱為b類顯著性差別。如果兩制劑在pH6.8溶出介質(zhì)中（堿性藥物pH3.06.8）存在a類顯著性差別，在其他溶出介質(zhì)條件下均有a類顯著性差別，甚至差別更甚時(shí)，不能稱之為b類顯著性差別。4）給藥條件a.給藥量：原則上給予1個(gè)劑量單位或者臨床常用量。對(duì)于檢出靈敏度低，分析測(cè)定困難的，原則上最高給藥量亦不應(yīng)超過(guò)該藥物規(guī)定的上限。b.給藥方式：原則上采用單次給藥。但對(duì)于需反復(fù)給藥的藥物，亦可采用多次給藥。單次給藥：原則上，禁食10小時(shí)以上再給藥，用100200ml水（通常采用 150

11、ml）服用，服用后禁食4小時(shí)。對(duì)于有明確記載餐后服用，否則BA將顯著降低的藥物，或是易出現(xiàn)嚴(yán)重副作用的藥物，應(yīng)采用餐后給藥方式。餐后給藥時(shí)，應(yīng)在20分鐘內(nèi)攝入低脂肪食物（700kcal以下，且脂肪能量占總攝入能量的20以下），然后按照藥品使用說(shuō)明書(shū)上所規(guī)定的時(shí)間服用。如果使用說(shuō)明書(shū)上沒(méi)有規(guī)定具體的餐后服用時(shí)間，可采用30分鐘。多次給藥：采集檢測(cè)用體液時(shí)，與單次給藥相同，原則上采用禁食后給藥。給藥間隔原則上采用等時(shí)間間隔，測(cè)定時(shí)除餐后給藥的情況外，采取食間給藥（進(jìn)餐與給藥間隔2小時(shí)以上）。5）測(cè)定a.體液采集：原則上采集血液，也可以采集尿液。b.采集次數(shù)與時(shí)間：將血液作為體液采集對(duì)象時(shí)，對(duì)于 C

12、max、AUC等評(píng)價(jià)指標(biāo)，需要一定數(shù)量的采集數(shù)據(jù)：即給藥前1個(gè)點(diǎn)、達(dá)峰時(shí)1個(gè)點(diǎn)、Cmax附近2個(gè)點(diǎn)，清除過(guò)程中3個(gè)點(diǎn)，合計(jì)至少7個(gè)點(diǎn)的采集。血樣的采集,原則上當(dāng) AUCt達(dá)到 AUC的80以上時(shí)進(jìn)行（相當(dāng)于經(jīng)歷了3個(gè)以上消除半衰期）。對(duì)于有效成分未變化物質(zhì)或者活性代謝產(chǎn)物半衰期比較長(zhǎng)的藥物，應(yīng)至少進(jìn)行72小時(shí)的血樣采集。尿液作為體液采集對(duì)象時(shí)，遵循血樣采集原則。反卷積法評(píng)價(jià)為F時(shí)，藥物完全吸收后需再次采集體液，但不一定要長(zhǎng)時(shí)間采集體液。c.測(cè)定組分：原則上測(cè)定有效成分的未變化態(tài)。如有適當(dāng)理由，測(cè)定主成分的代謝產(chǎn)物亦可。以立體異構(gòu)體混合物存在的藥物，或是有手性中心存在的手性藥物，如其中發(fā)揮藥理活

13、性的僅是其中一個(gè)單體，則需針對(duì)性測(cè)定該單體。對(duì)于尚無(wú)任何文獻(xiàn)報(bào)道的，無(wú)須分離，直接測(cè)定消旋體和混合物亦可。d.分析方法：專屬性試驗(yàn)、準(zhǔn)確度試驗(yàn)、精密度試驗(yàn)、線性試驗(yàn)、定量限試驗(yàn)以及供試品中待測(cè)物質(zhì)的穩(wěn)定性試驗(yàn)等，均需有詳細(xì)的方法學(xué)認(rèn)證過(guò)程。6）停止給藥間隔時(shí)間通常，有效成分未變化態(tài)或活性代謝產(chǎn)物的半衰期至少5倍以上的時(shí)間間隔方可再次給藥。2評(píng)價(jià)方法1)等效性評(píng)價(jià)參數(shù)采血時(shí)，AUCt及Cmax為單次給藥的等效性評(píng)價(jià)參數(shù)；AUC及Cmax為多次給藥的等效性評(píng)價(jià)參數(shù)。Cmax為實(shí)測(cè)值，AUC為梯形公式計(jì)算值。反卷積分法評(píng)價(jià)為F時(shí)，可以用F代替AUC。AUC、tmax、MRT、kel等為參考參數(shù)。多次

14、給藥時(shí)，C也可作為參考參數(shù)。藥品起效時(shí)間的差異對(duì)臨床療效有影響的情況下，tmax也可作為等效性評(píng)價(jià)參數(shù)。采尿時(shí)，參數(shù)為Aet、Ae、Ae、Umax及U。藥品起效時(shí)間的差異對(duì)臨床療效有影響的情況下，可以不用采尿。2)生物學(xué)等效性的可接受區(qū)間生物學(xué)等效性的可接受區(qū)間為，AUC和Cmax呈對(duì)數(shù)正態(tài)分布時(shí)，試驗(yàn)制劑和參比制劑的參數(shù)平均值之比為0.801.25。AUC和Cmax呈正態(tài)分布的情況下，試驗(yàn)制劑和參比制劑的參數(shù)平均數(shù)之差與參比制劑的平均數(shù)比值為-0.20+0.20。對(duì)藥效較弱的藥物，Cmax的生物等效性可接受區(qū)間可以適當(dāng)擴(kuò)大。使用tmax作等效性評(píng)價(jià)參數(shù)時(shí)，應(yīng)預(yù)先設(shè)定適當(dāng)?shù)纳飳W(xué)等效性可接受區(qū)

15、間。3)統(tǒng)計(jì)學(xué)解析 原則上,除tmax外,其他參數(shù)多呈對(duì)數(shù)正態(tài)分布,利用對(duì)數(shù)變換進(jìn)行解析。利用90%置信限進(jìn)行生物學(xué)等效性評(píng)價(jià)，也可利用顯著水平5%的雙單側(cè)等效檢驗(yàn)評(píng)價(jià)。如果有合理的理由也可使用其他方法。如需進(jìn)行例數(shù)追加試驗(yàn)，可以與正式試驗(yàn)的數(shù)據(jù)合并，追加試驗(yàn)可以作為一個(gè)變動(dòng)要因進(jìn)行分析。但是兩試驗(yàn)間制劑、試驗(yàn)計(jì)劃、分析法、受試者特征等因素不能存在較大差異。4)等效性判定當(dāng)試驗(yàn)制劑與參比制劑等效性參數(shù)的對(duì)數(shù)平均值之差的90%置信限在log(0.80)log(1.25)時(shí),可以判定試驗(yàn)制劑和參比制劑生物學(xué)等效。上述判斷基準(zhǔn)不合適的情況下，如果試驗(yàn)制劑與參比制劑的生物學(xué)等效性參數(shù)的對(duì)數(shù)平均值之差為

16、log(0.90)log(1.11)，且根據(jù)第三章，A.V.的溶出試驗(yàn)判定溶出行為相似，則可認(rèn)為生物學(xué)等效。但需要滿足正式試驗(yàn)總受試者20人以上（一組10人），或者正式試驗(yàn)與追加試驗(yàn)總受試者30人以上。參考參數(shù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)評(píng)價(jià)結(jié)果可以作為參照，試驗(yàn)制劑與參比制劑的平均值間如存在顯著性差異，則需說(shuō)明這種差異是否會(huì)造成臨床上的問(wèn)題。III藥效學(xué)試驗(yàn)采用人體藥理學(xué)指標(biāo)來(lái)證明治療學(xué)上的同等性。當(dāng)血液中和尿液中的主藥成分或者活性代謝產(chǎn)物難以定量測(cè)定時(shí)，以及BA的測(cè)定無(wú)法作為評(píng)價(jià)治療效果的指標(biāo)時(shí)，即可采用該試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證。對(duì)于藥效學(xué)試驗(yàn)，應(yīng)盡可能地采用具有時(shí)間推移性的藥理學(xué)參數(shù)指標(biāo)。對(duì)于制酸劑和助消化酶劑，亦可采

17、用適宜的體外試驗(yàn)來(lái)進(jìn)行評(píng)價(jià)。對(duì)于試驗(yàn)結(jié)果的同等性評(píng)價(jià)范圍，應(yīng)考慮到各自藥品的特性分別予以擬訂。IV.臨床試驗(yàn)采用臨床療效為評(píng)價(jià)指標(biāo)來(lái)證明治療效果上的同等性。當(dāng)BE試驗(yàn)和藥效學(xué)試驗(yàn)實(shí)施困難或?qū)τ趯?shí)際情況不適應(yīng)時(shí)，即可采用臨床試驗(yàn)予以驗(yàn)證。對(duì)于試驗(yàn)結(jié)果的同等性評(píng)價(jià)范圍，考慮到各自藥品的特性分別予以擬訂。V溶出度試驗(yàn)試驗(yàn)的分析測(cè)定方法均應(yīng)經(jīng)過(guò)方法學(xué)驗(yàn)證。1樣品數(shù)量對(duì)于1個(gè)溶出度試驗(yàn)條件，各制劑均應(yīng)采用至少12個(gè)單位樣品。2試驗(yàn)時(shí)間pH1.2溶出介質(zhì)2小時(shí)；其他各pH值溶出介質(zhì)6小時(shí)。當(dāng)參比制劑的平均溶出率達(dá)85%以上時(shí)，試驗(yàn)即可結(jié)束。3試驗(yàn)條件按照以下進(jìn)行： 裝置：槳法溶出介質(zhì)體積：原則上900ml

18、溶出介質(zhì)溫度：37±0.5溶出介質(zhì)的配制：pH1.2和6.8介質(zhì)參照日本藥典第16版的“溶出介質(zhì)1液”和“溶出介質(zhì)2液”。對(duì)于其他pH值介質(zhì)，可采用稀釋的McIlvaine緩沖液（用0.05mol/L磷酸二氫鈉溶液和0.025mol/L枸櫞酸。如在以上任何一個(gè)溶出介質(zhì)中，參比制劑在6小時(shí)內(nèi)的平均溶出率均達(dá)不到85%，而在其他pH值介質(zhì)中可達(dá)到，則可換用其他pH值介質(zhì)。1）酸性藥物制劑轉(zhuǎn)速（rpm）pH50a）1.25.56.5b）6.87.5b）水100c）、中任何一個(gè)b）a)槳法50轉(zhuǎn)時(shí)，如果出現(xiàn)藥物殘留在杯底的現(xiàn)象，可以用其他條件替換，槳法75轉(zhuǎn)或籃法100轉(zhuǎn)。b)選擇依據(jù)：參比

19、制劑在規(guī)定時(shí)間內(nèi)平均溶出率達(dá)85以上時(shí)，選取溶出速率最慢的介質(zhì)。參比制劑在規(guī)定時(shí)間內(nèi)平均溶出率均達(dá)不到85時(shí)，選取溶出速率最快的介質(zhì)。c)對(duì)于應(yīng)實(shí)施槳法100轉(zhuǎn)的溶出介質(zhì),如果參比制劑及試驗(yàn)制劑，30分鐘內(nèi)槳法50轉(zhuǎn)，75轉(zhuǎn)的平均溶出率均達(dá)到85%以上時(shí)，可以省略槳法100轉(zhuǎn)的溶出介質(zhì)試驗(yàn)。2）中性或堿性藥物、包衣制劑轉(zhuǎn)速（rpm）pH50a）1.23.05.0b）6.8水100c）、中任何一個(gè)b）a)槳法50轉(zhuǎn)時(shí)，如果出現(xiàn)藥物殘留在杯底的現(xiàn)象，可以用其他條件替換，槳法75轉(zhuǎn)或籃法100轉(zhuǎn)。b)選擇依據(jù)：參比制劑在規(guī)定時(shí)間內(nèi)平均溶出率可達(dá)85以上時(shí)，選取溶出速率最慢的介質(zhì)。參比制劑在規(guī)定時(shí)間內(nèi)

20、平均溶出率均達(dá)不到85時(shí)，選取溶出速率最快的介質(zhì)。c) 對(duì)于應(yīng)實(shí)施槳法100轉(zhuǎn)的溶出介質(zhì),如果參比制劑及試驗(yàn)制劑，30分鐘內(nèi)槳法50轉(zhuǎn)，75轉(zhuǎn)的平均溶出率均達(dá)到85%以上時(shí)，可以省略槳法100轉(zhuǎn)的溶出介質(zhì)試驗(yàn)。3）難溶性藥物制劑所謂難溶性藥物制劑，是指在每分鐘50轉(zhuǎn)，溶出介質(zhì)中不加表面活性劑的條件下，上述1）和2）中的任何一個(gè)溶出介質(zhì)中，參比制劑的平均溶出率在規(guī)定時(shí)間內(nèi)均達(dá)不到85的制劑。轉(zhuǎn)速（rpm）pH表面活性劑50a）1.2無(wú)添加3.05.0同上6.8同上水同上1.2添加吐溫-80b）4.0同上6.8同上100c）、和中任何一個(gè)d）添加吐溫-80e）a)槳法50轉(zhuǎn)時(shí)，如果出現(xiàn)藥物殘留在杯

21、底的現(xiàn)象，可以用其他條件替換，槳法75轉(zhuǎn)或籃法100轉(zhuǎn)。b)吐溫-80的濃度應(yīng)從0.01、0.1%、0.5%和 1.0%(W/V)依次遞增。增加時(shí)，只要、和任何一個(gè)介質(zhì)中，參比制劑在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)平均溶出率達(dá)85以上，則設(shè)定該介質(zhì)中的吐溫-80濃度作為溶出度試驗(yàn)用最低濃度。如果遞增至最高濃度，參比制劑在規(guī)定時(shí)間內(nèi)平均溶出率仍達(dá)不到 85，則設(shè)定溶出速率最快介質(zhì)中的吐溫-80濃度作為溶出度試驗(yàn)用濃度。如果吐溫-80與藥物本身或添加劑反應(yīng)，影響藥物的溶出，則將緩沖溶液從磷酸二氫鈣換成磷酸二氫鈉，使用十二烷基硫酸鈉亦可。但使用十二烷基硫酸鈉的藥物溶解度，不能超過(guò)吐溫-80最大濃度的溶解度。c) 對(duì)于應(yīng)

22、實(shí)施槳法100轉(zhuǎn)的溶出介質(zhì),如果參比制劑及試驗(yàn)制劑，30分鐘內(nèi)槳法50轉(zhuǎn)，75轉(zhuǎn)的平均溶出率均達(dá)到85%以上時(shí)，可以省略槳法100轉(zhuǎn)的溶出介質(zhì)試驗(yàn)。d)選取依據(jù)：在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)，參比制劑平均溶出率達(dá)85以上的溶出介質(zhì)中，選取溶出速率最慢的介質(zhì)。在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)，參比制劑平均溶出率均未達(dá)85時(shí)，選取溶出速率最快的介質(zhì)。e)同50轉(zhuǎn)方法設(shè)定。4）腸溶制劑轉(zhuǎn)速（rpm）pH50a）1.26.06.8100b）a)槳法50轉(zhuǎn)時(shí)，如果出現(xiàn)藥物殘留在杯底的現(xiàn)象，可以用其他條件替換，槳法75轉(zhuǎn)或籃法100轉(zhuǎn)。b) 對(duì)于應(yīng)實(shí)施槳法100轉(zhuǎn)的溶出介質(zhì),如果參比制劑及試驗(yàn)制劑，30分鐘內(nèi)槳法50轉(zhuǎn)，75轉(zhuǎn)的平均溶出

23、率均達(dá)到85%以上時(shí)，可以省略槳法100轉(zhuǎn)的溶出介質(zhì)試驗(yàn)。難溶性藥物腸溶制劑，需增加每分鐘50轉(zhuǎn)，在上述和介質(zhì)中或每分鐘100轉(zhuǎn)，在上述介質(zhì)中添加表面活性劑吐溫-80的研究。其中，吐溫-80濃度的設(shè)定依據(jù)參照上述3）項(xiàng)下進(jìn)行。4溶出曲線相似性的判定溶出曲線相似性的判定即是將試驗(yàn)制劑的平均溶出率與參比制劑的平均溶出率進(jìn)行比較研究。當(dāng)參比制劑或試驗(yàn)制劑中任何一個(gè)存在溶出滯后現(xiàn)象時(shí)，應(yīng)采用滯后時(shí)間對(duì)溶出曲線予以校正（詳見(jiàn)附件 2）。下列的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，適用于滯后時(shí)間后的溶出曲線評(píng)價(jià)。如果校正溶出曲線，必須保證參比制劑與試驗(yàn)制劑的平均溶出滯后時(shí)間差在10分鐘之內(nèi)。另，采用f2因子進(jìn)行評(píng)價(jià)時(shí)，溶出曲線的取樣

24、時(shí)間點(diǎn)詳見(jiàn)附件-1(2)。對(duì)于所有溶出度試驗(yàn)，只要滿足于下列任何一個(gè)評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，都被認(rèn)為溶出曲線是相似的。但至少在其中的一個(gè)溶出介質(zhì)中，參比制劑在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)平均溶出率達(dá)85以上。比較時(shí)間點(diǎn)未達(dá)到15分鐘的情況，可以認(rèn)為比較時(shí)間為15分鐘，進(jìn)行溶出行為的評(píng)價(jià)。如果需要進(jìn)行滯后時(shí)間校正，比較時(shí)間點(diǎn)15分鐘被認(rèn)為是校正前時(shí)間。腸溶制劑，在pH1.2的溶出介質(zhì)中，只需評(píng)價(jià)既定試驗(yàn)時(shí)間（2小時(shí)）內(nèi)的溶出率既可。但需注意的是：通過(guò)本試驗(yàn)證明溶出曲線相似并不意味著兩者就生物等效。參比制劑在15分鐘以內(nèi)平均溶出率達(dá)85%以上時(shí)，試驗(yàn)制劑在 15分鐘以內(nèi)平均溶出率也達(dá)85%以上；或15分鐘時(shí)，試驗(yàn)制劑與參比制劑

25、（以下簡(jiǎn)稱“兩者”）平均溶出率的差在±15%范圍內(nèi)。參比制劑在1530分鐘平均溶出率達(dá)85%以上時(shí)，選取參比制劑平均溶出率分別為60和85附近的兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)，兩者平均溶出率的差均在±15%范圍內(nèi)；或f2因子大于42。參比制劑在30分鐘內(nèi)平均溶出率未達(dá)85%時(shí)，只要滿足以下任何一個(gè)條件，仍可判定溶出曲線相似。a.參比制劑的平均溶出率在規(guī)定時(shí)間內(nèi)達(dá)85%以上時(shí)，選取參比制劑平均溶出率分別為40和85附近的兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)，兩者平均溶出率的差均在±15%范圍內(nèi)；或f2因子大于42。b.參比制劑平均溶出率在規(guī)定時(shí)間內(nèi)達(dá)50%以上但未達(dá)85%時(shí)，選取參比制劑平均溶出率的1/2所對(duì)應(yīng)

26、的時(shí)間點(diǎn)和最終時(shí)間點(diǎn)，兩者平均溶出率的差均在±12%范圍內(nèi)；或f2因子大于46。c.參比制劑平均溶出率在規(guī)定時(shí)間內(nèi)達(dá)不到50%時(shí)，選取參比制劑平均溶出率的1/2所對(duì)應(yīng)的時(shí)間點(diǎn)和最終時(shí)間點(diǎn)，兩者平均溶出率的差均在±9%范圍內(nèi)；或f2因子大于53。但是，規(guī)定試驗(yàn)時(shí)間內(nèi)，參比制劑的平均溶出率低于10%時(shí)，只以規(guī)定試驗(yàn)時(shí)間作為評(píng)價(jià)手段，兩者平均溶出率差在±9%范圍內(nèi)。IV.生物等效性試驗(yàn)結(jié)果記錄事項(xiàng)1試樣1）試驗(yàn)制劑的商品名、批號(hào)以及該批號(hào)的生產(chǎn)規(guī)模等；參比制劑的商品名及批號(hào)2）劑型種類3）主成分名稱4）含量標(biāo)示5）試驗(yàn)制劑與參比制劑的含量或效價(jià)測(cè)定值及測(cè)定方法6）藥物的

27、溶解度，即在各溶出介質(zhì)（包括水）中的溶解度7）難溶性藥物制劑，其原料藥的粒徑研究或者比表面積的測(cè)定方法與測(cè)定結(jié)果8）多晶型的藥物，其晶型種類與各晶型的溶解性9）其他事項(xiàng)（如pKa值、物理化學(xué)常數(shù)、主藥在各溶出介質(zhì)中的溶液穩(wěn)定性等信息）2試驗(yàn)結(jié)果1）目的與宗旨2）溶出度試驗(yàn)a.試驗(yàn)條件一覽表：裝置、轉(zhuǎn)速、溶出介質(zhì)的種類與體積b.測(cè)定法：測(cè)定過(guò)程的詳細(xì)描述，分析方法的驗(yàn)證概述c.溶出度比對(duì)試驗(yàn)驗(yàn)證概述d.測(cè)定結(jié)果選取參比制劑的試驗(yàn)結(jié)果表：各試驗(yàn)條件下每個(gè)制劑的溶出率，各批號(hào)溶出速率的均值與標(biāo)準(zhǔn)偏差圖：各試驗(yàn)條件下各批號(hào)溶出曲線比較圖溶出介質(zhì)篩選試驗(yàn)結(jié)果參比制劑與試驗(yàn)制劑比較結(jié)果表：各試驗(yàn)條件下每個(gè)

28、制劑的溶出率，試驗(yàn)制劑與參比制劑的均值和標(biāo)準(zhǔn)偏差圖：各試驗(yàn)條件下試驗(yàn)制劑與參比制劑溶出曲線比較圖。3）生物等效性試驗(yàn)結(jié)果 正式試驗(yàn)需記載以下項(xiàng)目。預(yù)實(shí)驗(yàn)需要記載正式試驗(yàn)方法設(shè)定的必要項(xiàng)目。a.試驗(yàn)條件受驗(yàn)者：年齡、性別、體重、其他需要在臨床檢查中特殊注明的事項(xiàng)。如果有胃液酸度測(cè)定數(shù)據(jù)，應(yīng)標(biāo)明。給藥條件：絕食時(shí)間、給藥時(shí)的水量、服藥后的用餐時(shí)間、餐后給藥的情況下，食物名稱及內(nèi)容（蛋白質(zhì)、脂肪、碳水化合物、熱量等）、進(jìn)食后多久給藥。分析法：測(cè)定過(guò)程的詳細(xì)描述，分析方法的驗(yàn)證概述b.結(jié)果受試者個(gè)體數(shù)據(jù)表:試驗(yàn)制劑和參比制劑在各測(cè)量時(shí)間的血中濃度，Cmax、C、AUCt、AUC、AUC、kel、tma

29、x、MRT。每個(gè)數(shù)據(jù)都要求原始數(shù)據(jù)。圖：參比制劑和試驗(yàn)制劑平均血中濃度變化圖（原則上采用普通坐標(biāo)圖）。平均值及標(biāo)準(zhǔn)偏差表:試驗(yàn)制劑和參比制劑在各測(cè)量時(shí)間的血中濃度，Cmax、C、AUCt、AUC、AUC、kel、tmax、MRT。每個(gè)數(shù)據(jù)都要求原始數(shù)據(jù)。Cmax、AUCt要記錄試驗(yàn)制劑與參比制劑的比值。圖：參比制劑和試驗(yàn)制劑平均血中濃度變化圖（原則上采用普通坐標(biāo)圖）。統(tǒng)計(jì)解析和等效性評(píng)價(jià)記錄Cmax、C、AUCt、AUC、AUC、tmax、MRT、kel等需變換和未變換的數(shù)據(jù)的方差分析表。記錄Cmax、AUCt、AUC的統(tǒng)計(jì)解析結(jié)果?；趨⒈戎苿┖驮囼?yàn)制劑的平均值相等的零假設(shè)，其他參數(shù)記載此檢

30、定結(jié)果。藥物動(dòng)態(tài)學(xué)參數(shù)的解析利用反卷積法時(shí)，記載使用計(jì)算程序名、算法、藥物動(dòng)態(tài)學(xué)模型和適合性情報(bào)。其他未受試者情報(bào)（數(shù)據(jù)、理由），受試者的觀察記錄。4）藥效學(xué)試驗(yàn)結(jié)果遵照生物等效性試驗(yàn)5）臨床試驗(yàn)遵照生物等效性試驗(yàn)B口服緩（控）釋制劑I參比制劑與試驗(yàn)制劑原則上取原研制劑3批，在下列溶出介質(zhì)或中，按照本文第3章，B.IV.項(xiàng)下的溶出試驗(yàn)（僅做槳法，50轉(zhuǎn)，測(cè)定6個(gè)單位以上的樣品），選取溶出曲線中間那條的批號(hào)樣品作為參比制劑樣品。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及試驗(yàn)方法中已擬訂溶出度檢驗(yàn)項(xiàng)目的，則選取該溶出介質(zhì)。第3章，B.IV項(xiàng)下的溶出試驗(yàn)介質(zhì)中，只要有1個(gè)批號(hào)樣品平均溶出率達(dá)80以上，則選取溶出速率最慢的溶出介質(zhì)；

31、如任何1個(gè)批號(hào)樣品，在所有溶出介質(zhì)中平均溶出率均未達(dá)80時(shí)，則選取溶出速率最快的那個(gè)介質(zhì)。如果采用上述溶出度試驗(yàn)未能遴選出參比試劑樣品，可根據(jù)該制劑特點(diǎn)，選擇適當(dāng)?shù)娜艹龆仍囼?yàn)或物理化學(xué)試驗(yàn)，選取具有中間特性的批號(hào)作為參比制劑。仿制制劑的試驗(yàn)樣品，應(yīng)在大小、形狀、密度、釋放機(jī)理等特性上與原研制劑沒(méi)有明顯區(qū)別。對(duì)于試驗(yàn)制劑生產(chǎn)規(guī)模、含量或效價(jià)的規(guī)定，與“A口服普通制劑與腸溶制劑”相同。試驗(yàn)制劑的溶出行為必須與參比制劑一致。其一致性的判定遵循第3章，B.IV. 4.的規(guī)定。II生物等效性試驗(yàn)1試驗(yàn)方法可采用禁食后和餐后單次給藥的方式。如為餐后給藥，應(yīng)在20分鐘內(nèi)攝入高脂肪食物（900kcal以下，且

32、脂肪能量應(yīng)占總攝入量的 35以下），餐畢后10分鐘內(nèi)服用。禁食給藥易出現(xiàn)嚴(yán)重副作用的藥物，可采用“口服普通制劑與腸溶制劑”項(xiàng)下的低脂肪進(jìn)食方式后再行給藥的辦法。其他各事項(xiàng)均參照“口服普通制劑與腸溶制劑”。2.評(píng)價(jià)方法1)等效性評(píng)價(jià)參數(shù)，生物學(xué)等效性的可接受區(qū)間及統(tǒng)計(jì)學(xué)解析參照“口服普通制劑與腸溶制劑”2)等效性判定 如果參比制劑與試驗(yàn)制劑的生物學(xué)等效性評(píng)價(jià)參數(shù)的平均對(duì)數(shù)值之差的90%置信限在log(0.80)log(1.25)之間，則可判定兩者生物學(xué)等效。 上述判斷基準(zhǔn)不合適的情況下，如果試驗(yàn)制劑與參比制劑的生物學(xué)等效性參數(shù)的平均對(duì)數(shù)值之差為log(0.90)log(1.11)，且根據(jù)第三章，

33、B.4的溶出試驗(yàn)判定溶出行為相似，則可認(rèn)為生物學(xué)等效。但需要滿足正式試驗(yàn)總受試者20人以上（一組10人），或者正式試驗(yàn)與追加試驗(yàn)總受試者30人以上。參考參數(shù)的評(píng)價(jià)參照“口服普通制劑與腸溶制劑”III藥效學(xué)試驗(yàn)與臨床試驗(yàn)當(dāng)BE試驗(yàn)實(shí)施困難的時(shí)候，可采用藥效學(xué)試驗(yàn)或臨床試驗(yàn)來(lái)評(píng)價(jià)同等性。試驗(yàn)的進(jìn)行遵循“A.口服普通制劑與腸溶制劑”。IV溶出度試驗(yàn)1樣品數(shù)量對(duì)于1個(gè)溶出度條件，各制劑均應(yīng)至少采用12個(gè)單位以上樣品。2試驗(yàn)時(shí)間pH1.2溶出介質(zhì)2小時(shí)；其他各pH值介質(zhì)24小時(shí)。參比制劑的平均溶出率達(dá)到80%以上時(shí)，試驗(yàn)即可結(jié)束。3試驗(yàn)條件按照以下條件進(jìn)行：裝置：槳法、轉(zhuǎn)籃法、崩解試驗(yàn)裝置中任選其一，但

34、要詳細(xì)說(shuō)明選擇理由。溶出介質(zhì)的體積、溫度以及配制法均同“A口服普通制劑與腸溶制劑”。裝置轉(zhuǎn)速(rpm)pH其他槳法501.23.05.0a)6.87.5a)水添加 1.0%(w/v)吐溫-80100200轉(zhuǎn)籃法100200崩解試驗(yàn)30b)不加擋板30b)加擋板a)選擇依據(jù)：24小時(shí)內(nèi)，參比制劑平均溶出率達(dá)80以上的溶出介質(zhì)中，選取溶出速率最慢的介質(zhì)。24小時(shí)內(nèi)，參比制劑平均溶出率均達(dá)不到80時(shí)，選取溶出速率最快的介質(zhì)。b)指一分鐘上下往返次數(shù)。4溶出曲線相似性與同等性的判定所有溶出試驗(yàn)只要滿足下列 1)中任何一個(gè)評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，即可判定兩者的溶出曲線具有“相似性”；但至少在其中的一個(gè)溶出介質(zhì)中，參比

35、制劑在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)平均溶出率達(dá)80以上。所有溶出度試驗(yàn)只要滿足下列 2)中的任何一個(gè)評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，即可判定兩者的溶出曲線具有“同等性”。另，如采用f2因子進(jìn)行評(píng)價(jià)時(shí)，溶出曲線的取樣時(shí)間點(diǎn)詳見(jiàn)附件-1(2)。通過(guò)試驗(yàn)證明溶出曲線“相似”或是“同等”，并不意味著兩者就生物等效。1)相似性a.參比制劑在規(guī)定時(shí)間內(nèi)平均溶出率達(dá)80%以上時(shí)，選取參比制劑平均溶出率分別為30、50和80附近三個(gè)時(shí)間點(diǎn)，參比制劑與試驗(yàn)制劑平均溶出率的差均在±15%范圍內(nèi)；或f2因子大于42。b.參比制劑在規(guī)定時(shí)間內(nèi)平均溶出率達(dá)50%以上但未達(dá)到80%時(shí)，選取最終時(shí)間點(diǎn)和參比制劑在最終時(shí)間點(diǎn)的平均溶出率為1/2時(shí)所對(duì)應(yīng)

36、的時(shí)間點(diǎn)，兩者平均溶出率的差均在±12%范圍內(nèi)；或是f2因子大于46。c.參比制劑在規(guī)定時(shí)間內(nèi)平均溶出率達(dá)不到50%時(shí)，選取最終時(shí)間點(diǎn)和參比制劑在最終時(shí)間點(diǎn)的平均溶出率為1/2時(shí)所對(duì)應(yīng)的時(shí)間點(diǎn)，兩者平均溶出率的差均在±9%范圍內(nèi)；或是f2因子大于53。但是，規(guī)定試驗(yàn)時(shí)間內(nèi)，參比制劑的平均溶出率低于10%時(shí)，只以規(guī)定試驗(yàn)時(shí)間作為評(píng)價(jià)手段，兩者平均溶出率差在±9%范圍內(nèi)。2)同等性a.參比制劑在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)平均溶出率達(dá) 80%以上時(shí)，選取參比制劑平均溶出率分別為30、50和 80附近三個(gè)時(shí)間點(diǎn)，參比制劑與試驗(yàn)制劑平均溶出率的差均在±10%范圍內(nèi)；或是f2因子

37、大于50。b.參比制劑在規(guī)定時(shí)間內(nèi)平均溶出率達(dá)50%以上但未達(dá)到80%時(shí)，選取最終時(shí)間點(diǎn)和參比制劑在最終時(shí)間點(diǎn)的平均溶出率為1/2時(shí)所對(duì)應(yīng)的時(shí)間點(diǎn)，兩者平均溶出率的差均在±8%范圍內(nèi)；或是f2因子大于55。c.參比制劑在規(guī)定時(shí)間內(nèi)平均溶出率達(dá)不到 50%時(shí)，選取最終時(shí)間點(diǎn)和參比制劑在最終時(shí)間點(diǎn)的平均溶出率為1/2時(shí)所對(duì)應(yīng)的時(shí)間點(diǎn)，兩者平均溶出率的差均在±6%范圍內(nèi)；或是f2因子大于61。但是，規(guī)定試驗(yàn)時(shí)間內(nèi)，參比制劑的平均溶出率低于10%時(shí)，只以規(guī)定試驗(yàn)時(shí)間作為評(píng)價(jià)手段，兩者平均溶出率差在±6%范圍內(nèi)。V.生物等效性試驗(yàn)結(jié)果記錄事項(xiàng)記錄仿制制劑的比重、大小、形狀和

38、釋放機(jī)理與原研制劑沒(méi)有顯著性差異的表述。其他事項(xiàng)均同“A口服普通制劑與腸溶制劑”。C非口服制劑關(guān)于局部皮膚用藥制劑，參照2006年11月24日藥食審發(fā)第1124004號(hào)文“局部皮膚用藥的仿制藥生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則”文件。其他非口服制劑，參照以下執(zhí)行。I參比制劑與試驗(yàn)制劑原研制劑3批，根據(jù)該劑型特點(diǎn)，選取適當(dāng)溶出試驗(yàn)或替代的物理化學(xué)試驗(yàn)，選取具有中間特性的批號(hào)作為參比制劑。呈溶液狀態(tài)給藥的制劑，選取適當(dāng)?shù)呐?hào)作為參比制劑即可。試驗(yàn)制劑的生產(chǎn)規(guī)模、主藥含量或效價(jià)，遵循口服制劑標(biāo)準(zhǔn)。II生物等效性試驗(yàn)遵循“A口服普通制劑與腸溶制劑”規(guī)定。但生物等效性的判定，不能采用溶出度試驗(yàn)或物理化學(xué)常數(shù)的結(jié)果。

39、III藥效學(xué)試驗(yàn)及臨床試驗(yàn)遵照口服制劑進(jìn)行。對(duì)于藥效學(xué)試驗(yàn)，應(yīng)盡可能地選用具有時(shí)間推移性的藥理學(xué)指標(biāo)。局部（如皮膚等）用藥制劑，例如止血?jiǎng)?、殺菌劑消毒劑、?chuàng)傷治愈促進(jìn)劑等，藥物無(wú)需通過(guò)皮膚角質(zhì)既可驗(yàn)證其功效的，可選用適當(dāng)?shù)膭?dòng)物進(jìn)行試驗(yàn)。外用殺菌制劑，可采用適當(dāng)?shù)捏w外試驗(yàn)來(lái)進(jìn)行。IV溶出度替代試驗(yàn)及物理化學(xué)常數(shù)測(cè)定針對(duì)參比制劑和試驗(yàn)制劑的比較，可根據(jù)制劑特性，選取適當(dāng)溶出試驗(yàn)或替代的物理化學(xué)試驗(yàn)。V.生物等效性試驗(yàn)結(jié)果記錄事項(xiàng)遵循“A口服普通制劑與腸溶制劑”規(guī)定。D可豁免生物等效性試驗(yàn)的制劑臨床使用時(shí)，水溶液的靜脈注射用制劑。附件1. f2因子計(jì)算公式與溶出度試驗(yàn)取樣時(shí)間點(diǎn)的選擇(1) f2因子

40、計(jì)算公式：其中，Ti和Ri分別為各取樣時(shí)間點(diǎn)試驗(yàn)制劑與參比制劑的平均溶出率，n為取樣時(shí)間點(diǎn)的個(gè)數(shù)。(2)溶出率比較時(shí)間點(diǎn)15-30分內(nèi)，參比制劑平均溶出率85%以上時(shí)15分，30分，45分30分鐘后，參比制劑在規(guī)定試驗(yàn)時(shí)間內(nèi)，平均溶出率85%（緩釋制劑80%）以上時(shí)，參比制劑的平均溶出率在85%附近的時(shí)間，成為TaTa/4，2Ta/4，3Ta/4，Ta規(guī)定試驗(yàn)時(shí)間內(nèi)，參比制劑的平均溶出率未達(dá)到85%（緩釋制劑80%）時(shí)，參比制劑的平均溶出率在85%附近的時(shí)間，成為TaTa/4，2Ta/4，3Ta/4，Ta附件2.溶出曲線的校正方法 通常將溶出率達(dá)標(biāo)示量的5%時(shí)所需的時(shí)間稱為“滯后時(shí)間”。滯后時(shí)

41、間可根據(jù)各自的溶出數(shù)據(jù)，采用內(nèi)差法求得。 參比制劑與試驗(yàn)制劑的每條溶出曲線，扣除滯后時(shí)間后求得各自的平均溶出曲線，再進(jìn)行溶出曲線相似性的比較。35圖1 生物等效性試驗(yàn)研究決策樹(shù)（a）口服固體普通制劑與腸溶制劑的生物等效性試驗(yàn)圖1(c)NoYesYesYes兩制劑間平均溶出率有a類顯著性差別的溶出條件存在嗎? 2)選取胃酸缺乏者作為生物等效性試驗(yàn)受試者 3,4)NoNo圖1(c)圖1(c)1) 堿性藥物時(shí)pH3.06.8。2) 腸溶制劑時(shí)、按“No”進(jìn)行。3) 健康人不適宜作為受試者時(shí)，選用該藥物的適應(yīng)癥人群作為受試者。4) 存在遺傳多態(tài)性時(shí)，選用清除率快的受試者進(jìn)行試驗(yàn)。選取該藥物的適應(yīng)癥人群

42、作為生物等效性試驗(yàn)受試者 3,4)在pH6.8 1)溶出介質(zhì)中,兩制劑間的平均溶出率存在b類顯著性差別嗎? 2)選取健康成年人作為生物等效性試驗(yàn)受試者 3,4)該藥物的適應(yīng)癥是針對(duì)某一特定人群?jiǎn)?溶出試驗(yàn)試驗(yàn)制劑參比制劑今后工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模或1/10生產(chǎn)規(guī)模3批樣品溶出試驗(yàn)原研制劑仿制制劑圖1 生物等效性試驗(yàn)研究決策樹(shù)（b）緩控釋制劑生物等效性試驗(yàn)NoNoYes原研制劑仿制制劑3批樣品溶出試驗(yàn)今后工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)?；蚱?/10生產(chǎn)規(guī)模參比制劑試驗(yàn)制劑溶出試驗(yàn)兩制劑間的溶出行為相似嗎？選取健康成年人作為生物等效性試驗(yàn)受試者圖1(c)非生物等效性試驗(yàn)對(duì)象Yes仿制制劑與原研制劑的大小、形狀、比重以及釋放機(jī)理存在a類顯著差