中藥藥劑教案

1、第六講 滅菌制劑和無(wú)菌制劑(P228-294)本章學(xué)習(xí)要求：1.了解注射劑的發(fā)展概況；熱原的組成及檢查方法；注射用油；注射劑的附加劑；注射劑吸收途徑；輸液劑與血漿代用品；滴眼劑。2.掌握熱原的污染途徑；注射用水的種類、應(yīng)用及其制備方法；注射容器；粉針劑、混懸型注射劑及乳濁型注射劑。3. 解決中藥注射劑的質(zhì)量問(wèn)題。4. 重點(diǎn)掌握注射劑的特點(diǎn)與分類；注射劑的質(zhì)量要求；熱原的性質(zhì)及除去熱原的方法；中藥注射劑原液的制備：提取與純化、除去藥液中雜質(zhì)的方法；注射劑的配液、濾過(guò)、灌封、滅菌、質(zhì)檢。 教學(xué)內(nèi)容第一節(jié) 概述第二節(jié) 熱原第三節(jié) 注射劑的溶劑第四節(jié) 注射劑的附加劑第五節(jié) 注射劑的制備第六節(jié)

2、 中藥注射劑的質(zhì)量控制第七節(jié) 輸液劑與血漿代用液第八節(jié) 粉針劑與其他注射劑第九節(jié) 眼用溶液劑第一節(jié) 概述一、注射劑的含義與特點(diǎn)定義：是指藥物制成的供注入體內(nèi)的滅菌溶液乳濁液和混懸液，以及供臨用前配成溶液或混懸液的無(wú)菌粉末或濃縮液。特點(diǎn)：1、藥效迅速，作用可靠2、適用于不宜口服給藥的藥物3、適用于病情嚴(yán)重或不能口服給藥的病人4、可使某些藥物發(fā)揮定位定向的局部作用5、注射給藥不方便，且產(chǎn)生疼痛。6、制劑要求嚴(yán)格，生產(chǎn)過(guò)程復(fù)雜，費(fèi)用高，需要有特殊的給藥器械(注射器等) 。二、注射劑的分類1、溶液型注射劑：水或非水溶液2、混懸液型注射劑：99%以上微粒<2um3、乳濁液型注射劑：粒徑110um，

3、靜注者1um左右4、固體粉末型注射劑：無(wú)菌粉針、凍干粉針三、注射劑的給藥途徑1、皮下注射(taneous route，SC) 注射于真皮與肌肉之間的松軟組織內(nèi)，適用于劑量為2ml以內(nèi)，而沒(méi)有刺激性的注射劑，比口服給藥吸收快而完全。注射后 5-15分鐘即生效。2、皮內(nèi)注射(intradermal route，ID)注射于表皮與真皮之間，一次劑量為0.2ml以內(nèi)，常用于過(guò)敏試驗(yàn)或疾病診斷。3、肌肉注射(intramuscular route，IM)注射于肌肉組織中，藥量在5ml以內(nèi)。由于肌肉血管豐富， 藥物的吸收比皮下更迅速完全。4、靜脈注射(intravenous route，IV)或靜脈滴注對(duì)

4、注射用藥物要求澄明，無(wú)渾濁、沉淀，無(wú)異物和致熱原。l 油溶液和混懸液或乳濁液會(huì)引起毛血細(xì)管栓塞，一般不宜采用靜脈給藥，但粒徑 <1mm的乳濁液可靜脈給藥。l 凡能導(dǎo)致紅細(xì)胞溶解或使蛋白質(zhì)沉淀的藥液，均不宜靜脈給藥。l 為了使藥液在血液中維持較長(zhǎng)時(shí)間或不斷補(bǔ)充大量液體，可采用靜脈滴注法。5、脊椎腔注射(vertebra caval route)l 注射于脊椎蛛網(wǎng)膜下腔內(nèi)，藥量在10ml以內(nèi)。l 由于神經(jīng)組織比較敏感，且脊椎液緩沖容量小、循環(huán)慢，對(duì)注射藥液要求必須等滲，pH5.0-8.0，注射要緩慢。6、動(dòng)脈內(nèi)注射(intra-arterial route)注入靶區(qū)動(dòng)脈末端，如診斷動(dòng)脈造影劑

5、、肝動(dòng)脈栓塞劑。7、其他：此外還有心內(nèi)注射、穴位注射、鞘內(nèi)注射、滑膜腔內(nèi)注射和關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射(封閉針)。四、注射劑的質(zhì)量要求1、無(wú)菌：不得含有任何活的微生物和芽孢。2、無(wú)熱原：鱟試劑法和家兔法。3、澄明度：不得有肉眼可見(jiàn)的渾濁或異物。4、安全性：不引起對(duì)組織的刺激性和發(fā)生毒性反應(yīng)。5、滲透壓：輸液要求等滲、等張性。6、pH: 4-9。7、穩(wěn)定性：具有必要的物理和化學(xué)穩(wěn)定性，以確保產(chǎn)品在儲(chǔ)存期內(nèi)安全有效。8、降壓物質(zhì)：符合規(guī)定，確保用藥安全，如復(fù)方氨基酸注射液。在注射液生產(chǎn)過(guò)程中常常遇到的問(wèn)題是澄明度、化學(xué)穩(wěn)定性、無(wú)菌及熱原等問(wèn)題。五、中藥注射劑的發(fā)展概況第二節(jié) 熱原（pyrogens）一、熱原的

6、含義與組成含義：指能引起恒溫動(dòng)物體溫異常升高的致熱物質(zhì)，是微生物產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物。多數(shù)細(xì)菌、許多霉菌甚至病毒都能產(chǎn)生熱原，致熱能力最強(qiáng)的是革蘭陰性桿菌所產(chǎn)生的熱原。l 內(nèi)毒素是產(chǎn)生熱原的最主要致熱物質(zhì)。內(nèi)毒素由磷脂、脂多糖和蛋白質(zhì)所組成的復(fù)合物，其中脂多糖是內(nèi)毒素的主要成分，具有特別強(qiáng)的致熱活性，一般脂多糖的分子量越大其致熱作用越強(qiáng)。分子量一般為1´106左右。l 含有熱原的注射劑，特別是輸液注入人體后，大約半小時(shí)后，就會(huì)使人體產(chǎn)生發(fā)冷、寒戰(zhàn)、體溫升高、身痛、發(fā)汗、惡心嘔吐等不良反應(yīng)，有時(shí)體溫可升至40左右，嚴(yán)重者會(huì)出現(xiàn)昏迷、虛脫，甚至危及生命，臨床上稱上述現(xiàn)象為“熱原反應(yīng)”。二、熱原

7、的基本性質(zhì)(1)水溶性：能溶于水。(2)耐熱性：60，1h不受影響，100也不分解，但在250，30-45min；200，60min；或180，3-4h可使熱原徹底破壞。在通常注射劑的熱壓滅菌中熱原不易被破壞。(3) 濾過(guò)性：熱原體積小，約1-5nm，一般濾器均可通過(guò)，即使微孔濾膜，也不能截留，但可被活性碳吸附。(4)不揮發(fā)性：本身不揮發(fā)，但可隨水蒸氣中的霧滴帶入蒸餾水。(5)其他：能被強(qiáng)酸強(qiáng)堿破壞，也能被強(qiáng)氧化劑，如高錳酸鉀或過(guò)氧化氫等破壞，超聲波及某些表面活性劑如去氧膽酸鈉也能使之破壞。三、注射劑污染熱原的途徑(1)注射用水：是熱原污染的主要來(lái)源；(2)原輔料；(3)容器、用具、管道與設(shè)備

8、等；(4)制備過(guò)程與生產(chǎn)環(huán)境；(5)輸液器具。四、除去注射劑中熱原的方法(1)高溫法；250，30min以上。(2)酸堿法；重鉻酸鉀硫酸清洗液或稀氫氧化鈉液。(3)吸附法：活性碳用量0.05-0.5%(w/v)。(4)離子交換；10%的#301弱堿性陰離子交換樹(shù)脂和8% #122弱酸性陽(yáng)離子交換樹(shù)脂，除去丙球注射液中熱原。(5)凝膠過(guò)濾法；二乙氨基乙基葡聚糖凝膠A-25(分子篩)。(6)反滲透法；通過(guò)三醋酸纖維膜除去熱原。(7)超濾法；3.015nm(<50nm)超濾膜。五、熱原的檢查方法l 家兔致熱實(shí)驗(yàn)法l 鱟試驗(yàn)法l第三節(jié) 注射劑的溶劑一、注射用水1、注射用水的質(zhì)量要求注射用水為蒸餾

9、水或去離子水經(jīng)蒸餾所得，又稱為重蒸餾水。質(zhì)量要求：氯化物、硫酸鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、二氧化碳、易氧化物、不揮發(fā)物、重金屬等項(xiàng)應(yīng)符合藥典規(guī)定，pH應(yīng)為5.0-7.0，氨含量不超過(guò)0.00002%，熱原檢查應(yīng)符合規(guī)定，并規(guī)定應(yīng)于制備后12h內(nèi)使用。80以上保溫,65 以上循環(huán)時(shí)貯存時(shí)間不超過(guò)24小時(shí)。2、注射用水的制備原水處理：自來(lái)水®細(xì)過(guò)濾®電滲析或反滲透裝置®陽(yáng)離子樹(shù)脂床®脫氣塔®陰離子樹(shù)脂床®混合樹(shù)脂床蒸餾法制備：多效蒸餾水機(jī)或氣壓式蒸餾水機(jī)®熱貯水器(80) ®注射用水。(1)原水處理原水處理方法有離子交換法、

10、電滲析法及反滲透法。離子交換法：利用陽(yáng)、陰離子樹(shù)脂可以除去絕大部分陽(yáng)、陰離子，對(duì)熱原、細(xì)菌也有一定的清除作用。其主要優(yōu)點(diǎn)是水質(zhì)化學(xué)純度高，所需設(shè)備簡(jiǎn)單，耗能小，成本低。離子交換法處理原水的工藝，一般可采用陽(yáng)床、陰床、混合床的組合形式。電滲析法依據(jù)在電場(chǎng)作用下離子定向遷移及交換膜的選擇性透過(guò)而設(shè)計(jì)，即陽(yáng)離子交換膜裝在陰極端，顯示強(qiáng)烈的負(fù)電場(chǎng)，只允許陽(yáng)離子通過(guò)；陰離子交換膜裝在陽(yáng)極端，顯示強(qiáng)烈的正電場(chǎng)，只允許陰離子通過(guò)。當(dāng)原水含鹽量高達(dá)300mg/L時(shí)，不宜采用離子交換法制備純化水，但電滲析法仍適用。它不用酸堿處理，較離子交換法經(jīng)濟(jì)。反滲透法(reverse osmosis)一般情況下，一級(jí)反滲透

11、裝置能除去一價(jià)離子90-95%，二價(jià)離子98-99%，同時(shí)能除去微生物和病毒，但除去氯離子的能力達(dá)不到藥典要求；二級(jí)反滲透裝置能徹底除去氯離子。有機(jī)物的排除率與其分子量有關(guān)，分子量大于300的化合物幾乎全部除盡，故可除去熱原。反滲透法除去有機(jī)物微粒、膠體物質(zhì)和微生物的原理，一般認(rèn)為是機(jī)械過(guò)篩作用。反滲透法制備注射用水的膜材：醋酸纖維膜和聚酰胺膜。(2) 蒸餾法：主要有塔式和亭式蒸餾水器、多效蒸餾水器和氣壓式蒸餾水器。二、注射用油(只能用于肌肉注射)常用的油溶劑為麻油、茶油等，除應(yīng)符合各該油項(xiàng)下的規(guī)定外，并應(yīng)精制使符合下列規(guī)定。 (1)應(yīng)無(wú)異臭、無(wú)酸敗味；色澤不得深于黃色6號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液；在10時(shí)

12、應(yīng)保持澄明。 (2)碘值為79-128；皂化值為185-200；酸值不大于0.56。 三、其他注射用溶劑其他溶劑必須安全無(wú)害，用量應(yīng)不影響療效。 1、乙醇：供肌注靜注濃度可高達(dá)50%，但超過(guò)10%時(shí)，肌內(nèi)注射就有疼痛感。2、甘油：肌注、靜注常用量1520%。3、丙二醇：常用量10-60，皮下或肌注時(shí)有局部刺激性，可供靜注或肌注?？梢灾苽浞纼鲎⑸鋭?4、聚乙二醇：常用的為PEG300和400。由于PEG300的降解產(chǎn)物可能會(huì)致腎病變，因而PEG400更常用。最大濃度為30%，超過(guò)40%產(chǎn)生溶血。第四節(jié) 注射劑的附加劑一、增加主藥溶解度的附加劑1、聚山梨酯：常用量0.51%。2、膽汁：主要起作用

13、的成分是膽酸鈉，常用量0.51%，一般溶液pH>6.9時(shí)穩(wěn)定。3、甘油：增加鞣質(zhì)和酚性成分的溶解度。4、其他：加助溶劑、復(fù)合溶劑系統(tǒng)。二、幫助主藥混懸或乳化的附加劑目的是為了使注射用混懸劑和注射用乳濁液具有足夠的穩(wěn)定性。常用的助懸劑：明膠(2%)、CMC-Na(0.050.75%)、MC(0.030.15%)。常用的乳化劑：聚氧乙烯蓖麻油(1-65%) 聚山梨酯80(0.04-4.0%) 、聚乙二醇-蓖麻油(7.0-11.5%)、卵磷脂(0.5-2.3%)、Pluronic F-68(0.21%)。三、防止主藥氧化的附加劑包括抗氧劑、惰性氣體和金屬離子絡(luò)合劑。1、抗氧劑 比主藥更易氧化而

14、保護(hù)主藥。2、惰性氣體 用高純N2或CO2置換藥液及容器中的空氣，避免主藥的氧化。3、金屬離子絡(luò)合劑 金屬離子是藥物氧化的催化劑，金屬離子絡(luò)合劑與金屬離子形成穩(wěn)定的絡(luò)合物，避免金屬離子對(duì)氧化反應(yīng)的催化作用。常用乙二胺四乙酸（EDTA）類。用量為0.030.05%。 四、抑制微生物增殖的附加劑一般用于靜脈注射或脊椎腔注射的注射劑不得添加抑菌劑，劑量超過(guò)5ml的注射液在選用抑菌劑時(shí)應(yīng)當(dāng)特別慎重。五、調(diào)整pH值的附加劑包括酸、堿及緩沖劑，目的是減少pH值過(guò)高或過(guò)低引起的刺激性，增加藥物的穩(wěn)定性及加快藥物的吸收。注射液的pH值應(yīng)控制在pH4.09.0。l 鹽酸、枸櫞酸、氫氧化鈉、枸櫞酸鈉及磷酸鹽緩沖液

15、。六、減輕疼痛的附加劑1、苯甲醇：12%。會(huì)使局部產(chǎn)生硬塊及影響藥物吸收。2、三氯叔丁醇：0.31%，同時(shí)也是抑菌劑。3、鹽酸普魯卡因：0.21%。堿性溶液中會(huì)析出。4、鹽酸利多卡因：0.20.5%。七、調(diào)整滲透壓的附加劑l 正常人血漿滲透壓：750kPa。l 等滲溶液(isoosmotic solution) ：滲透壓與血漿滲透壓相等的溶液。0.9%的氯化鈉溶液及5%葡萄糖溶液。l 人體可耐受0.452.7%氯化鈉溶液所產(chǎn)生的滲透壓。l 低滲造成溶血。l 高滲造成紅細(xì)胞萎縮。l 脊椎腔注射必須等滲。l 常用的滲透壓調(diào)整劑：氯化鈉、葡萄糖。l 用冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)法的氯化鈉等滲當(dāng)量法確定用量。（一）

16、冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)法l 一般情況下，血漿冰點(diǎn)值為-0.52，根據(jù)物理化學(xué)原理，任何溶液的冰點(diǎn)降到-0.52，即與血漿等滲。l W = (0.52-a) / bl 式中，W為配制等滲溶液需加入等滲調(diào)節(jié)劑的百分含量；l a為藥物溶液的冰點(diǎn)下降度數(shù)；l b為用以調(diào)節(jié)的等滲劑1%溶液的冰點(diǎn)下降度數(shù)。l 例 配制2%的鹽酸普魯卡因溶液100ml，用氯化鈉調(diào)節(jié)等滲，求所需氯化鈉的加入量。l 查表可知，2%的鹽酸普魯卡因溶液的冰點(diǎn)下降度數(shù)a = 0.12×2 = 0.24；1%氯化鈉溶液的冰點(diǎn)下降度數(shù)b = 0.58，代入上式得：l W = (0.52-0.24) / 0.58 = 0.48%l 即配制

17、2%的鹽酸普魯卡因溶液100ml，需加入氯化鈉0.48g調(diào)節(jié)等滲。(二) 氯化鈉等滲當(dāng)量法l 氯化鈉等滲當(dāng)量系指與1g藥物呈等滲的氯化鈉質(zhì)量。l 例 配制2%的鹽酸麻黃堿溶液200ml，欲使其等滲，求需加入的氯化鈉或葡萄糖的量。l 查表可知，1g鹽酸麻黃堿的氯化鈉等滲當(dāng)量0.28；無(wú)水葡萄糖的氯化鈉等滲當(dāng)量0.18 ，則：l 氯化鈉的量=(0.9-0.28×2) ×200/100=0.68gl 葡萄糖的量=0.68/0.18=3.78g, 或=(5%/0.9%) ×0.68=3.78gl 即配制2%的的鹽酸麻黃堿溶液200ml，需加入氯化鈉0.68g或無(wú)水葡萄糖3

18、.78g調(diào)節(jié)等滲。（三）等滲溶液與等張溶液l 等滲是一個(gè)物理化學(xué)概念，是溶液的依數(shù)性之一，可用物理化學(xué)實(shí)驗(yàn)方法求得。l 等張是生物學(xué)概念，等張溶液(isotonic solution)是指與紅細(xì)胞膜張力相等的溶液，在等張溶液中紅細(xì)胞能保持正常的體積和形態(tài)，不會(huì)發(fā)生溶血。l 在新產(chǎn)品的試制中，即使所配的溶液為等滲溶液，為了安全用藥，亦應(yīng)進(jìn)行溶血試驗(yàn)，必要時(shí)加入氯化鈉、葡萄糖等調(diào)節(jié)成等張溶液。l 由于等滲和等張溶液的定義不同，等滲溶液不一定等張，等張溶液不一定等滲。第五節(jié) 注射劑的制備一、注射劑制備的工藝流程(一) 注射劑的工藝流程l 注射劑一般生產(chǎn)過(guò)程包括：原輔料和容器的前處理、稱量、配制、過(guò)濾

19、、灌封、滅菌、質(zhì)量檢查、包裝等步驟。l 總流程由制水、安瓿前處理、配料及成品四個(gè)部分組成，其中環(huán)境區(qū)域劃分為控制區(qū)與潔凈區(qū)。二、中藥注射劑原料的準(zhǔn)備中藥注射劑的原料有3種：?jiǎn)误w、有效部位及總提取物?？偺崛∥锏闹苽渲饕校赫麴s法、水醇法、醇水法、雙提法、超濾法等。（一）中藥材預(yù)處理挑選、洗滌、切制等。（二）中藥注射用原液的制備1、蒸餾法 常用于揮發(fā)性成分。l 原料加水濕潤(rùn)膨脹，直接加熱或通蒸氣蒸餾，收集餾出液。l 餾出液可加增溶劑，需調(diào)整滲透壓。l 為了提高揮發(fā)油的濃度，可進(jìn)行重蒸餾操作。2、水醇法3、醇水法4、雙提法蒸餾法+水醇法5、超濾法選截留分子量1000030000的超濾膜。6、其他，可

20、根據(jù)成分的性質(zhì)，采用透析法、離子交換法、有機(jī)溶劑萃取法、樹(shù)脂吸附法、酸堿沉淀法等。（三）除去注射劑原液中鞣質(zhì)的方法l 鞣質(zhì)既溶于水，又溶于醇，可發(fā)生水解、氧化、縮合，生成水不溶性物質(zhì)，又能與蛋白質(zhì)反應(yīng)，所以注入肌內(nèi)后可使機(jī)體局部形成硬塊，產(chǎn)生疼痛。l 所以注射劑需除去盡鞣質(zhì)，以保證用藥安全。l 常用的方法有：明膠沉淀法、醇溶液調(diào)pH法、聚酰胺吸附法、其他方法。2、醇溶液調(diào)pH值法l 原理：鞣質(zhì)與堿成鹽，在高濃度乙醇中難溶而沉淀析出。l 方法：水提液，加乙醇使含醇量達(dá)80%以上，冷藏，濾除沉淀，再加40%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至8.0，靜置，濾除沉淀。l 除鞣質(zhì)較完全，pH越高，除鞣質(zhì)越徹底。l

21、能與氫氧化鈉成鹽，且鹽類在乙醇中溶解度小的成分也能被除去。3、聚酰胺吸附法l 原理：聚酰胺中酰胺鍵與酚類化合物的酚羥基形成氫鍵而被吸附。l 方法：醇沉濾過(guò)液，通過(guò)聚酰胺柱。l 在水溶液中黃酮類成分也可被吸附，但在醇溶液中吸附較少。4、其他方法酸性水溶液沉淀、超濾法、鉛鹽沉淀法等。三、注射劑的容器與處理(一) 安瓿的種類和式樣1、制造安瓿的玻璃：硬質(zhì)中性玻璃(低硼酸硅鹽玻璃，化學(xué)穩(wěn)定性好，適合近中性或弱酸性的注射劑)；含鋇玻璃(耐堿性好，適合堿性較強(qiáng)的注射劑，如磺胺嘧啶鈉注射液)； 含鋯玻璃(具有更高的化學(xué)穩(wěn)定性，耐酸、堿性能好，可盛乳酸鈉、碘化鈉、酒石酸銻鈉等)。l 安瓿式樣采用有頸安瓿和粉末

22、安瓿，規(guī)格分1、2、5、10、20ml。l 國(guó)標(biāo)GB 2637-1995規(guī)定水針劑使用的安瓿一律為曲頸易折安瓿。l 易折安瓿分色環(huán)易折安瓿和點(diǎn)刻痕易折安瓿。2、 安瓿的質(zhì)量要求應(yīng)無(wú)色透明； 應(yīng)具有低的膨脹系數(shù)、優(yōu)良的耐熱性； 熔點(diǎn)低； 不得有氣泡、麻點(diǎn)及砂粒； 應(yīng)具有足夠的物理強(qiáng)度； 應(yīng)具有高度的化學(xué)穩(wěn)定性。3、安瓿的檢查l 物理檢查：外觀，包括尺寸、色澤、表面質(zhì)量、清潔度、耐熱耐壓性能等。l 化學(xué)檢查：耐酸性能、耐堿性能和中性檢查。l 裝藥試驗(yàn)：安瓿與藥液的相容性。4、 安瓿的切割和圓口使安瓿頸的長(zhǎng)度一致，割口后，頸口截面粗糙，留有細(xì)小玻璃屑，易落入安瓿內(nèi)，用火焰灼燒頸口截面，使頸口快速熔融

23、光滑。5、 安瓿的洗滌l 安瓿洗滌前，先灌水蒸煮；一般用離子交換水，清潔度較差的用0.5%醋酸水溶液，安瓿灌滿水或稀酸溶液后，100 蒸煮30min。l 目的：使瓶?jī)?nèi)灰塵和附著的砂粒等雜質(zhì)經(jīng)加熱浸泡后落入水中，便于洗滌；另一方面，也可以讓玻璃表面的硅酸鹽水解，微量的游離堿和金屬離子溶于水中，使安瓿的化學(xué)穩(wěn)定性提高。（1）甩水洗滌法：灌滿水后將水甩出。一般適用于5ml以下安瓿的清洗。（2）加壓噴射氣水洗滌法：交替噴水、噴氣。反復(fù)48次即可達(dá)到洗滌的目的。是目前認(rèn)為較好的洗瓶方法，常用于大安瓶的洗滌。l 安瓿洗滌設(shè)備：噴淋式、超聲波和氣水噴射式安瓿洗滌機(jī)組。6、 安瓿的干燥和滅菌l 一般置于120

24、-140干燥； 180, 1.5h干熱滅菌。l 大生產(chǎn)中多采用隧道式烘箱，主要由紅外線發(fā)射裝置和安瓿傳送裝置組成。3505min以上。四、注射劑的配液與濾過(guò)（一）注射液的配制1、原料的準(zhǔn)備l 計(jì)算原料用量®稱量(兩人核對(duì))，可酌情增加投料量。l 原料(附加劑)實(shí)際用量 = 原料(附加劑)理論用量原料´成品標(biāo)示量百分?jǐn)?shù)/原料(附加劑)實(shí)際含量l 原料(附加劑)用量 = 實(shí)際配液量´成品含量l 實(shí)際配液量 = 實(shí)際灌注量實(shí)際灌注時(shí)損耗量2、配制用具的選擇與處理l 常用裝有攪拌器的夾層鍋配液，以便加熱或冷卻。l 配制用具的材料：玻璃、耐酸堿搪瓷、不銹鋼、聚乙烯塑料等。l

25、 配制濃鹽酸不宜用不銹鋼容器；需加熱的藥液不宜選用塑料容器。3、配制方法：l 濃配法和稀配法。l 注意事項(xiàng)配制環(huán)境要清潔，一般并不要求無(wú)菌，但所用器具和原料及附加劑盡可能無(wú)菌；配制劇毒藥品，嚴(yán)格稱量和核對(duì)，并謹(jǐn)防交叉污染；對(duì)不穩(wěn)定性藥物應(yīng)注意調(diào)配順序，有時(shí)還要控制溫度和避光操作；對(duì)不易濾清的藥液可加入0.1-0.3%的活性炭處理，小量注射液可用紙漿混炭處理。（二）注射液的濾過(guò)l 減壓過(guò)濾l 加壓過(guò)濾五、注射劑的灌封l 灌封間應(yīng)達(dá)到盡可能高的潔凈度（100級(jí)）l 封口有拉封和頂封，拉封對(duì)藥液影響小。l 12ml安瓿可先灌后通氣，510ml安瓿應(yīng)先通氣，后灌裝，再通氣。以氮?dú)鉃楹?，CO2易使安瓿爆

26、裂，同時(shí)有些堿性藥液或鈣制劑會(huì)發(fā)生化學(xué)反應(yīng)。l 注意事項(xiàng)：劑量準(zhǔn)確（根據(jù)藥液的黏稠情況按規(guī)定增加灌裝量）；藥液不沾瓶頸口；通惰性氣體時(shí)既不能使藥液濺至瓶頸，又使安瓿空間空氣除盡。l 出現(xiàn)問(wèn)題：劑量不準(zhǔn)；封口不嚴(yán)；出現(xiàn)大頭、焦頭、癟頭、爆頭等。六、注射劑的滅菌與檢漏l 15ml流通蒸氣30minl 1020ml流通蒸氣45minl 對(duì)熱穩(wěn)定者可用熱壓滅菌，F(xiàn)0值應(yīng)大于8。l 用有色溶液檢漏。七、注射劑的質(zhì)量檢查一般成品檢查項(xiàng)目1、裝量檢查：2ml或2ml以下者，取樣5支，檢查，均不得少于其標(biāo)示量。2、澄明度檢查：（澄明度檢查儀）在黑色背景、20W照明熒光燈光源下，用肉眼檢視，應(yīng)符合藥典規(guī)定。3、

27、熱原檢查：家兔法，按家兔體重12ml/kg，靜脈注射者可按人體劑量的310倍計(jì)算。4、無(wú)菌檢查：八、注射劑的印字與包裝符合藥監(jiān)部門對(duì)包裝標(biāo)簽（24號(hào)令）的要求。九、注射劑舉例例：參麥注射液 本品為紅參、麥冬等提取物的滅菌水溶液，每毫升含總皂苷以人參皂苷Re計(jì)，不得少于0.80mg。 處方 紅參100g 麥冬200g 注射用水加至1000ml。 制法 取紅參、麥冬，用80乙醇600ml，置水浴上回流提取二次，每次2小時(shí)，濾過(guò)，藥渣用80乙醇200m1分次洗滌，合并上述濾液和洗滌液，冷藏，靜置12小時(shí)，濾過(guò)，于濾液中按體積加入1活性炭，攪拌l小時(shí)，濾過(guò)，濾液減壓回收乙醇至無(wú)醇味，添加注射用水至約1

28、000ml，于100滅菌30分鐘，加10氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至7.5，冷藏48小時(shí)以上，濾過(guò)，濾液加聚山梨酯-80適量，并調(diào)pH至7.5，加注射用水至1000ml，濾過(guò)，灌封，100流通蒸汽滅菌即得。性狀 本品為微黃色至淡棕色的澄明液體。功能與主治 益氣固脫，養(yǎng)陰生津，生脈。用于治療氣陰兩虛型休克，冠心病，病毒性心肌炎，慢性肺心病，粒細(xì)胞減少癥。用法與用量 肌內(nèi)注射，每次24ml，一日1次。靜脈滴注，一次20100ml，用5葡萄糖注射液稀釋后應(yīng)用，或遵醫(yī)囑。注(1)本品以醇提水沉法制備。在制備過(guò)程中，若采用大孔樹(shù)脂吸附處理，則可有效提高提取物中人參皂苷的含量。(2)制備過(guò)程中，用活性炭吸附雜質(zhì)

29、和脫色，所用活性炭應(yīng)選用針用規(guī)格，為保證吸附完全，也可于水浴適當(dāng)加熱。(3)藥液中含有聚山梨酯-80，滅菌后應(yīng)注意及時(shí)振搖，防止產(chǎn)生起濁現(xiàn)象而影響注射劑澄明度。第六節(jié) 中藥注射劑的質(zhì)量控制一、中藥注射劑的質(zhì)量控制項(xiàng)目與方法（一）雜質(zhì)或異物檢查1、色澤檢查：與比色對(duì)照液比較，色差不超過(guò)規(guī)定色號(hào)± 1個(gè)色號(hào)。2、pH值檢查：pH計(jì)測(cè)定，不超過(guò)該品種規(guī)定的范圍。3、蛋白質(zhì)檢查：30%磺基水楊酸或鞣酸試液，不應(yīng)出現(xiàn)渾濁。4、鞣質(zhì)檢查：加1%雞蛋清生理鹽水或明膠生理鹽水檢查，不得出現(xiàn)渾濁。5、重金屬檢查：重金屬含量應(yīng)在10*10-6以下。6、砷鹽檢查：5*10-6以下。7、草酸鹽檢查：2ml注

30、射液加3%氯化鈣23滴，放置10min，不得出現(xiàn)渾濁或沉淀。8、鉀離子檢查：靜脈注射者應(yīng)控制在1.0mg/ml以下。9、樹(shù)脂檢查：5ml注射液加濃鹽酸1滴，放置半小時(shí)，應(yīng)無(wú)樹(shù)脂狀物析出。或用氯仿振搖提取，分取氯仿層，蒸干后加冰醋酸2ml溶解，加水3ml，混勻，放置30分鐘，應(yīng)無(wú)樹(shù)脂狀物析出。10、熾灼殘?jiān)鼨z查：應(yīng)在1.5%(g/ml)以下。（二）安全性檢查1、急性毒性試驗(yàn)小鼠最大耐受量應(yīng)為人劑量的100倍以上。2、刺激性試驗(yàn)：局部刺激性（家兔股四頭?。?、血管刺激性（兔靜脈）。3、溶血試驗(yàn)：靜脈注射者必做。觀察對(duì)2%紅細(xì)胞混懸液的溶血或紅細(xì)胞凝聚作用。4、過(guò)敏試驗(yàn)：一般用豚鼠進(jìn)行試驗(yàn)。（三）所含

31、成分的檢測(cè)1、總固體含量蒸干 烘干 稱重2、有效成分或有效部位含量測(cè)定扣除附加劑，占總固體重應(yīng)70%（或80%）。 3、指標(biāo)成分含量測(cè)定一般用于復(fù)方，扣除附加劑，占總固體重應(yīng)20%（或25%）。二、中藥注射劑的質(zhì)量問(wèn)題討論（一）澄明度問(wèn)題解決方法1、去除雜質(zhì)：鞣質(zhì)、淀粉、樹(shù)膠、果膠、黏液質(zhì)、樹(shù)脂、色素等。2、調(diào)節(jié)藥液的pH值3、采用熱處理冷藏措施4、合理選用注射劑的附加劑：增溶劑、助溶劑、使用復(fù)合溶劑。5、應(yīng)用超濾技術(shù)：13萬(wàn)分子量。（二）刺激性問(wèn)題1、消除有效成分本身的刺激性2、去除雜質(zhì)：鞣質(zhì)、K離子等會(huì)產(chǎn)生刺激性。3、調(diào)整藥液pH值4、調(diào)整藥液的滲透壓（三）療效問(wèn)題1、控制原料質(zhì)量2、調(diào)整

32、劑量?jī)?yōu)化工藝3、提高有效成分溶解度三、中藥注射劑的指紋圖譜l 中藥注射劑指紋圖譜系指中藥注射劑經(jīng)適當(dāng)處理后，采用一定的分析手段，得到的能夠 標(biāo)示該注射劑特性的共有峰的圖譜。以有效部位或中間體投料的中藥注射劑，還需制定有效 部位或中間體的指紋圖譜。 l 于2000年8月頒布了中藥注射劑指紋圖譜研究的技術(shù)要求，要求中藥注射劑推行指紋圖譜的質(zhì)控辦法，并決定于2004年全面執(zhí)行。l 目前國(guó)家批準(zhǔn)的中藥注射劑109種(其中復(fù)方制劑50種)，目前已建立了72種中藥注射劑的指紋圖譜，但是國(guó)家并沒(méi)有強(qiáng)制推廣，只是一個(gè)試行的辦法，主要靠企業(yè)自身的質(zhì)量監(jiān)控意識(shí)，主動(dòng)進(jìn)行指紋圖譜評(píng)價(jià)，加強(qiáng)質(zhì)量控制。（醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào)20

33、06.3.27）(一)指紋圖譜的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)包括供試品和參照物的制備、檢測(cè)方法、指紋圖譜及技術(shù)參數(shù)。有關(guān)項(xiàng)目的技術(shù)要求如下： 1.供試品的制備應(yīng)根據(jù)注射劑、有效部位或中間體中所含化學(xué)成分的理化性質(zhì)和檢測(cè)方法的需要，選擇適宜的方法進(jìn)行制備。制備方法必須確保該注射劑、有效部位或中間體主要化學(xué)成分在指紋圖譜中的再現(xiàn)。 2.參照物的制備制定指紋圖譜必須設(shè)立參照物。應(yīng)根據(jù)供試品中所含化學(xué)成分的性質(zhì)，選擇適宜的對(duì)照品作為參照物；如果沒(méi)有適宜的對(duì)照品，可選擇適宜的內(nèi)標(biāo)物作為參照物。參照物的制備應(yīng)根據(jù)檢測(cè)方法的需要，選擇適宜的方法。 3.測(cè)定方法包括測(cè)定方法、儀器、試劑、測(cè)定條件等。應(yīng)根據(jù)注射劑、有效部位和中間體

34、所含化學(xué)成分的理化性質(zhì)，選擇適宜的檢測(cè)方法。建議優(yōu)先考慮色譜方法。對(duì)于成分復(fù)雜的注射劑、有效部位和中間體，特別是復(fù)方中藥注射劑，必要時(shí)可以考慮采用多種檢測(cè)方法，建立多張指紋圖譜。制定指紋圖譜所采用的色譜柱、薄層板、試劑、測(cè)定條件等必須固定。采用光譜方法制定指紋圖譜，相應(yīng)的測(cè)定條件也必須固定。 4.指紋圖譜及技術(shù)參數(shù)(1)指紋圖譜 l 根據(jù)10批次以上供試品的檢測(cè)結(jié)果所給出的相關(guān)參數(shù)，建立指紋圖譜。 l 采用高效液相色譜法和氣相色譜法制定指紋圖譜，其指紋圖譜的記錄時(shí)間一般為1小時(shí)；l 采用薄層掃描法制定指紋圖譜，必須提供從原點(diǎn)至溶劑前沿的圖譜；l 采用光譜方法制定指紋圖譜，必須按各種光譜的相應(yīng)規(guī)

35、定提供全譜。l 對(duì)于化學(xué)成分類型復(fù)雜的中藥注射劑、有效部位和中間體，特別是中藥復(fù)方注射劑，必要時(shí)建立多張指紋圖譜。(2) 共有指紋峰的標(biāo)定l 根據(jù)10批次以上供試品的檢測(cè)結(jié)果，標(biāo)定共有指紋峰。l 色譜法采用相對(duì)保留時(shí)間標(biāo)定指紋峰，光譜法采用波長(zhǎng)或波數(shù)標(biāo)定指紋峰。l 色譜峰的相對(duì)保留時(shí)間根據(jù)參照物的保留時(shí)間計(jì)算。 (3)共有指紋峰面積的比值l 以對(duì)照品作為參照物的指紋圖譜，以參照物峰面積作為1，計(jì)算各共有指紋峰面積與參照物峰面積的比值。l 以內(nèi)標(biāo)物作為參照物的指紋圖譜，則以共有指紋峰中其中一個(gè)峰（要求峰面積相對(duì)較大、較穩(wěn)定的共有峰）的峰面積作為1，計(jì)算其他各共有指紋峰面積的比值。l 各共有指紋峰

36、的面積比值必須相對(duì)固定。供試品圖譜中各共有峰面積的比值與指紋圖譜中各共有峰面積的比值比較，保留時(shí)間小于或等于30分鐘的共有峰：?jiǎn)畏迕娣e占總峰面積大于或等于20的共有峰，其差值不得大于±20；單峰面積占總峰面積大于或等于10，而小于20的共有峰，其差值不得大于±25；單峰面積占總峰面積大于或等于5，而小于10的共有峰，其差值不得大于±30；單峰面積占總峰面積小于5的共有峰，峰面積比值不作要求，但必須標(biāo)定相對(duì)保留時(shí)間。l 保留時(shí)間超過(guò)30分鐘的共有峰：?jiǎn)畏迕娣e占總峰面積大于或等于10的共有峰，按上述規(guī)定執(zhí)行；單峰面積占總峰面積小于10的共有峰，峰面積比值不作要求，但必

37、須標(biāo)定相對(duì)保留時(shí)間。未達(dá)基線分離的共有峰，應(yīng)計(jì)算該組峰的總峰面積作為峰面積，同時(shí)標(biāo)定該組各峰的相對(duì)保留時(shí)間。l 以光譜方法制定指紋圖譜，參照色譜方法的相應(yīng)要求執(zhí)行。 (4)非共有峰面積l 供試品圖譜與指紋圖譜比較，非共有峰總面積不得大于總峰面積的5。 (5)中藥材、有效部位、中間體和注射劑指紋圖譜之間的相關(guān)性l 為了確保制備工藝的科學(xué)性和穩(wěn)定性，應(yīng)根據(jù)中藥材、有效部位、中間體和注射劑的指紋圖譜，標(biāo)定各圖譜之間的相關(guān)性。 第七節(jié) 輸液劑與血漿代用液一、輸液劑的特點(diǎn)與種類l 輸液(infusion solution)是由靜脈滴注輸入體內(nèi)的大劑量(一次給藥在100ml以上)注射液。l 分類：l 電解

38、質(zhì)輸液(如氯化鈉注射液、乳酸鈉注射液)營(yíng)養(yǎng)輸液(如葡萄糖注射液、氨基酸、脂肪乳酸注射液)、l 膠體輸液(如右旋糖酐注射液、明膠等)l 含藥輸液(如替硝唑、苦參素等) 。l 二、輸液劑的質(zhì)量要求與注射劑基本一致但更嚴(yán)格。1、調(diào)節(jié)適宜的pH值2、具有適宜的滲透壓3、澄明4、無(wú)菌、無(wú)熱原、無(wú)毒性5、不得添加任何抑菌劑l 三、輸液劑的制備(一)輸液的制備工藝流程（二）輸液容器與包裝材料處理1、輸液容器 l 輸液瓶：70左右2%氫氧化鈉或3%碳酸鈉溶液沖洗自來(lái)水沖洗注射用水沖洗濾過(guò)的注射用水沖洗備用l 塑料袋（瓶）：濾過(guò)的注射用水熱壓滅菌濾過(guò)的注射用水蕩洗三次備用2、橡膠塞0.2%氫氧化鈉溶液浸泡2小時(shí)

39、水搓洗10%鹽酸煮沸1小時(shí)水搓洗蒸餾水沖洗注射用水煮沸30分鐘濾過(guò)的注射用水隨沖隨用（三）原輔料的質(zhì)量要求（四）配液與濾過(guò)（五）灌封與滅菌l 玻璃瓶：115 30分鐘l 塑料袋（瓶）：109 45分鐘或111 30分鐘（六）質(zhì)量檢查與包裝1、澄明度與微粒檢查；2、熱原與無(wú)菌檢查；3、含量測(cè)定；4、pH檢查；5、滲透壓檢查。（七）輸液劑舉例脂肪乳注射液處方： 精制大豆油(油相) 150g 精制大豆磷脂(乳化劑) 15g 注射用甘油(等滲調(diào)節(jié)劑) 25g 注射用水 加至 1000ml 制備：大豆磷脂搗碎甘油、注射用水400mlN2，攪拌至半透明狀大豆油、注射用水N2下勻化多次過(guò)濾，分裝滌綸膜、膠塞

40、加軋鋁蓋預(yù)熱90，121，滅菌15min浸入熱水，緩緩沖入冷水，逐漸冷卻，410貯存。四、輸液劑質(zhì)量問(wèn)題1、澄明度問(wèn)題(來(lái)源：原料與附加劑、輸液容器與附件、生產(chǎn)工藝以及操作、醫(yī)院輸液操作以及靜脈滴注裝置)；2、熱原反應(yīng)五、血漿代用液（一）定義：是指與血漿等滲而無(wú)毒的膠體溶液。靜脈注射代血漿能暫時(shí)維持血壓或增加血容量，但不能代替全血。（二）分類1、多糖類：右旋糖酐、縮合葡萄糖。2、蛋白質(zhì)類：變性明膠、氧化明膠。3、合成高分子聚合物類：氧乙烯-聚丙烯二醇縮合物。（三）質(zhì)量要求1、溶液的滲透壓應(yīng)與血漿相近。2、無(wú)毒性，無(wú)蓄積作用，不發(fā)生發(fā)熱、抗原性、過(guò)敏性或其他反應(yīng)。3、在血液循環(huán)系統(tǒng)中，能保持較長(zhǎng)

41、的時(shí)間，半衰期在57小時(shí)，無(wú)利尿作用。4、在血液中停留期間，不影響人體組織與血液正常的生理功能。5、溶液應(yīng)在pH68之間，其中所含電解質(zhì)不得超過(guò)下列濃度：鉀6mmol/L，鈉156mmol/L，鈣3mmol/L，鎂1.5mmol/L，無(wú)機(jī)磷1.4mmol/L，氯離子110mmol/L。6、無(wú)菌，無(wú)熱原反應(yīng)。7、性質(zhì)穩(wěn)定，能經(jīng)受較高溫度的滅菌。第八節(jié) 粉針劑與其他注射劑一、粉針劑注射用無(wú)菌粉末又稱粉針，適用于在水中不穩(wěn)定性藥物，特別是對(duì)濕熱敏感的抗生素及生物制品藥物。1、分類：冷凍干燥制品和無(wú)菌分裝產(chǎn)品。2、質(zhì)量要求：粉末無(wú)異物，配制后澄明度合格；粉末細(xì)度和結(jié)晶適宜，便于分裝；無(wú)菌、無(wú)熱原。（一

42、）粉針劑的制備1、無(wú)菌粉末直接分裝法2、滅菌水溶液冷凍干燥法（1）流程圖藥液預(yù)凍升華干燥再干燥（2）制備工藝1)預(yù)凍：恒壓降溫過(guò)程，在共熔點(diǎn)以下10-20。速凍法（1015 /min）晶粒小，慢凍法（1 /min）晶粒大。一般預(yù)凍3小時(shí)左右。2)升華干燥l 恒溫減壓過(guò)程恒壓升溫過(guò)程l 升華干燥：一次升華法l 適用于共熔點(diǎn)為較高，且溶液粘度不大的制品。 反復(fù)冷凍升華法l 是在預(yù)凍過(guò)程中須在共熔點(diǎn)與共熔點(diǎn)以下20之間反復(fù)升降預(yù)凍。l 適用于結(jié)構(gòu)較復(fù)雜、稠度大和共熔點(diǎn)低的制品，如蜂蜜、蜂王漿等。3、存在的問(wèn)題和處理方法（1）含水量偏高延長(zhǎng)干燥時(shí)間或干燥時(shí)的溫度。（2）噴瓶必須控制預(yù)凍溫度在共熔點(diǎn)以下

43、10-20，同時(shí)加熱升華，溫度不宜超過(guò)共熔點(diǎn)。（3）產(chǎn)品外形不飽滿或萎縮加甘露醇、葡萄糖、乳糖、氯化鈉等冷凍保護(hù)劑，并采取反復(fù)預(yù)凍法，以改善制品的通氣性。（二）舉例l 雙黃連粉針劑l 處方：金銀花2500g，連翹5000g，黃芩2500g，制成1000瓶l 制法：取金銀花提取物和連翹提取物，用注射用水約8000ml加熱溶解，并添加注射用水至10000ml，冷藏24小時(shí)，上清液濾過(guò)，超濾，超濾液中加入黃芩苷粉末，調(diào)至pH6.57.0，加熱煮沸15分鐘，冷藏48小時(shí)，上清液濾過(guò)，濾液濃縮至密度為1.35（熱測(cè)），分裝成1000瓶，冷凍干燥，壓蓋密封即得。二、混懸液型注射劑將不溶性固體藥物分散于液體

44、分散媒中制成的，可供肌內(nèi)注射或靜脈注射的藥劑稱為混懸液型注射劑。（一）質(zhì)量要求除應(yīng)符合一般注射劑的規(guī)定以外1、混懸顆粒應(yīng)小于15um，1520um的顆粒不應(yīng)超過(guò)10%；供靜脈注射用者2um以下者應(yīng)占99%，否則易引起靜脈栓塞。2、混懸顆粒應(yīng)具有良好的分散性和通針性。在分散介質(zhì)中不能沉降太快。3、貯存期間一旦下沉，經(jīng)振搖即可重新分散而無(wú)結(jié)塊現(xiàn)象。（二）混懸液型注射劑的制備l 與制備一般混懸劑制法相似。l 將藥物微晶混懸于含有潤(rùn)濕劑（0.10.2%的聚山梨酯-80）、助懸劑（0.51%CMC-Na）的溶液中，用超聲波處理使其分散均勻，濾過(guò)，調(diào)pH，灌封，滅菌即得。三、乳濁液型注射劑l 以難溶于水的揮發(fā)油、植物油或溶于脂肪油中的脂溶性藥物為原料，加入乳化劑和注射用水經(jīng)乳化制成的供注射給藥的乳濁液。有O/W、W/O 、W/O/W。l 分散相粒子在110um范圍內(nèi)。外相為水的乳濁液可作靜脈注射，粒子應(yīng)不大于1um。（一）靜脈乳劑原輔料的質(zhì)量要求與選用原輔料應(yīng)符合注射用要求。乳化劑：豆磷脂、卵磷脂及pluronic F-68。（二）制備舉例l 處方：鴉膽子油100ml，豆磷脂10g，甘油25ml，注射用水加至1000ml。l 制法：將豆磷脂與預(yù)熱的（80）注射用水及甘油混合，于高速組織搗碎機(jī)內(nèi)，以每分鐘8000轉(zhuǎn)的速度攪拌3分鐘，反復(fù)3次，制成均勻的磷脂分散液。加入鴉膽子油（