藥物效應(yīng)動力學(xué)第一節(jié)藥物的基本作用

1、研究藥物對機體的作用。在整體、器官研究藥物對機體的作用。在整體、器官、細胞及分子水平上闡明藥物的作用、細胞及分子水平上闡明藥物的作用( (效應(yīng)效應(yīng)) )和作用機制和作用機制, , 對指導(dǎo)臨床合理選對指導(dǎo)臨床合理選用藥物、合理解釋并盡可能減少藥物毒用藥物、合理解釋并盡可能減少藥物毒副作用提供基礎(chǔ)理論依據(jù)。副作用提供基礎(chǔ)理論依據(jù)。 藥理藥理作用作用(action): (action): 藥物對機體組織、細胞最藥物對機體組織、細胞最初始的影響初始的影響。效應(yīng)效應(yīng)(effect): (effect): 藥物作用以后引起機體生理、藥物作用以后引起機體生理、生化功能或形態(tài)結(jié)構(gòu)在不同層次上的變化。生化功能或

2、形態(tài)結(jié)構(gòu)在不同層次上的變化。 去甲腎上腺素去甲腎上腺素受體受體血壓升高血壓升高血管阻力增加血管阻力增加血管平滑肌收縮血管平滑肌收縮血管口徑變小血管口徑變小機體功能的改變機體功能的改變減弱減弱 抑制抑制(inhibition) (inhibition) 興奮興奮(excitation)(excitation) 增強增強 藥物通過適度調(diào)節(jié)機體病理生理功能狀藥物通過適度調(diào)節(jié)機體病理生理功能狀態(tài)為正常生理功能狀態(tài)而發(fā)揮治療作用態(tài)為正常生理功能狀態(tài)而發(fā)揮治療作用。 對機體功能低下者用興奮藥；對功能亢對機體功能低下者用興奮藥；對功能亢進者用抑制藥，使機體功能在藥物效應(yīng)的影進者用抑制藥，使機體功能在藥物效應(yīng)

3、的影響下達到新的動態(tài)平衡。響下達到新的動態(tài)平衡。 指藥物引起機體指藥物引起機體( (器官、組織水器官、組織水平平) )產(chǎn)生效應(yīng)范圍的專一性或廣泛程產(chǎn)生效應(yīng)范圍的專一性或廣泛程度。度。藥理作用（效應(yīng)）選擇性選擇性 (selectivity)(selectivity)藥理作用 特異性特異性 (specificity)(specificity) 指藥物在分子水平上對藥物靶指藥物在分子水平上對藥物靶點點( (受體受體) )作用的專一性。作用的專一性。 異丙腎上腺素異丙腎上腺素 激動支氣管平滑肌激動支氣管平滑肌2 2受體受體 激動骨骼肌血管平滑肌激動骨骼肌血管平滑肌2 2受體受體選擇性 (selecti

4、vity) 特異性 (specificity) 腎上腺素異丙腎上腺素腎上腺素異丙腎上腺素 , , 直接效應(yīng)直接效應(yīng): : 藥物對它所接觸的器官、藥物對它所接觸的器官、細胞產(chǎn)生的作用；細胞產(chǎn)生的作用； 間接效應(yīng)間接效應(yīng): : 通過機體反射機制或生理通過機體反射機制或生理性調(diào)節(jié)間接產(chǎn)生的效應(yīng)。性調(diào)節(jié)間接產(chǎn)生的效應(yīng)。 NANA直接興奮血管直接興奮血管和心臟的和心臟的1 1受體使受體使血壓急劇升高，此時機體通過血壓反射負血壓急劇升高，此時機體通過血壓反射負反饋機制使心率減慢。反饋機制使心率減慢。 7 藥物作用(效應(yīng)) 副反應(yīng) 毒性反應(yīng) 后遺效應(yīng) 停藥反應(yīng) 變態(tài)反應(yīng) 特異質(zhì)反應(yīng) 對因治療 對癥治療 補充

5、(替代)治療治療作用(效果) 不良反應(yīng) 對機體不利、不符用藥目的二、治療作用(效果)和不良反應(yīng) (Therapeutic Effects and Adverse Reactions) 治療劑量治療劑量下出現(xiàn)的與治療目的無關(guān)的下出現(xiàn)的與治療目的無關(guān)的作用作用( (效應(yīng)效應(yīng)) ) 1. 副反應(yīng) (Side reaction) 2. 毒性反應(yīng) (Toxic reaction, Toxicity) 用量用量過大過大或或過久過久對機體功能、形態(tài)產(chǎn)生對機體功能、形態(tài)產(chǎn)生損害。損害。 藥理作用延伸藥理作用延伸 口干唾液分泌 擴瞳抑制瞳孔括約肌心率 解除迷走神經(jīng)對心臟的抑制 解痙內(nèi)臟平滑肌松弛阿 托 品 (A

6、tropine) M受體阻斷藥 l苯巴比妥催眠苯巴比妥催眠 次晨頭暈、困倦次晨頭暈、困倦 l長期用糖皮質(zhì)激素長期用糖皮質(zhì)激素腎上腺皮質(zhì)功能腎上腺皮質(zhì)功能低下，持續(xù)數(shù)月低下，持續(xù)數(shù)月 3. 后遺效應(yīng)后遺效應(yīng)（residual effect） 停藥后血藥濃度已降至閾濃度以下時殘存停藥后血藥濃度已降至閾濃度以下時殘存的藥物效應(yīng)的藥物效應(yīng). .l鏈霉素鏈霉素耳聾耳聾4. 停藥反應(yīng)停藥反應(yīng) (Withdrawal reaction) 突然停藥后原有疾病加重突然停藥后原有疾病加重 也稱反跳也稱反跳 (Rebound reaction) 5. 變態(tài)反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)（Allergy） 機理機理 D + P DP

7、（半抗原）（半抗原） （全抗原）（全抗原） 6. 特異質(zhì)反應(yīng)特異質(zhì)反應(yīng) （idiosyncrasy） 特異質(zhì)病人對某種藥物反應(yīng)異常增高特異質(zhì)病人對某種藥物反應(yīng)異常增高 遺傳性遺傳性 G-6-PDG-6-PD（葡萄糖（葡萄糖6 6磷酸脫磷酸脫氫酶）缺乏者服用磺胺后可致溶血氫酶）缺乏者服用磺胺后可致溶血 對因治療對因治療(etiological treatment) (etiological treatment) 是指消除原發(fā)致病因子的治療。是指消除原發(fā)致病因子的治療。 對癥治療對癥治療(symptomatic treatment) (symptomatic treatment) 是指改善疾病癥狀

8、的治療。是指改善疾病癥狀的治療。 “ “急則治其標，緩則治其本，標本兼治急則治其標，緩則治其本，標本兼治” 替代療法替代療法(substitution therapy)(substitution therapy) 補充療法補充療法(supplement therapy)(supplement therapy) 量效關(guān)系量效關(guān)系(dose-effect relationship) (dose-effect relationship) 藥物的藥物的藥理效應(yīng)與其劑量或血藥濃度之間關(guān)系。藥理效應(yīng)與其劑量或血藥濃度之間關(guān)系。 以以藥理效應(yīng)的強度為縱坐標、藥物劑量或血藥濃藥理效應(yīng)的強度為縱坐標、藥物劑量或

9、血藥濃度為橫坐標度為橫坐標繪圖，繪圖，稱量效曲線稱量效曲線(dose effect curve) (dose effect curve) 。直方雙曲線圖直方雙曲線圖對稱的對稱的S S型曲線圖型曲線圖 藥理效應(yīng)根據(jù)效應(yīng)的性質(zhì)不同分為量反應(yīng)藥理效應(yīng)根據(jù)效應(yīng)的性質(zhì)不同分為量反應(yīng)和質(zhì)反應(yīng)。和質(zhì)反應(yīng)。 質(zhì)反應(yīng)質(zhì)反應(yīng)(all-or-none response, quantal (all-or-none response, quantal response)response) 只能用有效和無效，陽性或陰性來表示的藥只能用有效和無效，陽性或陰性來表示的藥理效應(yīng)。理效應(yīng)。 量反應(yīng)量反應(yīng)(graded respo

10、nse)(graded response)的藥理效應(yīng)大小的藥理效應(yīng)大小用計量資料來衡量。用計量資料來衡量。 血壓的升降、平滑肌舒縮張力改變等。血壓的升降、平滑肌舒縮張力改變等。 閾濃度閾濃度( (閾劑量閾劑量, ,最小有效濃度最小有效濃度) )是指能引起效是指能引起效應(yīng)的最小藥量或最小藥物濃度。應(yīng)的最小藥量或最小藥物濃度。effect(% of maximal responses)100500lgCEC50斜率斜率(slope)閾濃度閾濃度最大效應(yīng)最大效應(yīng) 生物的個體差異現(xiàn)象普遍存在，藥理效應(yīng)也是如生物的個體差異現(xiàn)象普遍存在，藥理效應(yīng)也是如此，如給予同等藥量，不同個體間的效應(yīng)強弱存此，如給予同

11、等藥量，不同個體間的效應(yīng)強弱存在明顯差異；達到相同效應(yīng)所需的藥量在不同個在明顯差異；達到相同效應(yīng)所需的藥量在不同個體間也存在明顯差別。體間也存在明顯差別。Effect100500LogC平均值平均值 (average value)(average value)標準差標準差(standard deviation)(standard deviation) 效能效能(efficacy) (efficacy) 或稱最大效應(yīng)，或稱最大效應(yīng)， 為藥物為藥物的藥理效應(yīng)的最大值的藥理效應(yīng)的最大值(Y(Y軸最高點軸最高點) ) 。 效價強度效價強度(potency) (potency) 為藥理作用效應(yīng)性質(zhì)為藥理

12、作用效應(yīng)性質(zhì)相同的藥物之間相同的藥物之間等效劑量等效劑量的比較，達到相同的比較，達到相同效應(yīng)時所用藥量越大效應(yīng)時所用藥量越大, , 其效價強度越小其效價強度越小; ;相相反反, , 所用藥量相對越小所用藥量相對越小, , 其效價強度越大。其效價強度越大。 效能效能和和效價強度效價強度 二者分別反映藥物的不同二者分別反映藥物的不同性質(zhì)，都用于評價藥物的作用的強弱。性質(zhì)，都用于評價藥物的作用的強弱。Fig.2-2 Comparison of the efficacy and potency of the different diuretics 半數(shù)有效量半數(shù)有效量(50% effective do

13、se(50% effective dose，EDED5050) ) 引起引起50%50%實驗對象出現(xiàn)有效（或陽性）實驗對象出現(xiàn)有效（或陽性）反應(yīng)的藥量。反應(yīng)的藥量。半數(shù)致死量半數(shù)致死量(50% lethal dose(50% lethal dose，LDLD5050) ) 反映藥物的急性毒性大小。反映藥物的急性毒性大小。半效劑量半效劑量( (半效濃度半效濃度, , 半最大效應(yīng)濃度半最大效應(yīng)濃度) ) 在量反應(yīng)指能引起在量反應(yīng)指能引起50%50%最大反應(yīng)強度的最大反應(yīng)強度的藥量。藥量。質(zhì)反應(yīng)量效曲線質(zhì)反應(yīng)量效曲線治療指數(shù)治療指數(shù)(therapeutic index, TI)(therapeuti

14、c index, TI) LD LD5050EDED50 50 , , 用以表示藥物的安全性。用以表示藥物的安全性。安全范圍安全范圍 (margin of safety) (margin of safety) LD LD5 5EDED9595的值或的值或LDLD5 5EDED9595之間的距離之間的距離, , 表示藥物的安全性。表示藥物的安全性。 提示：提示： 在對數(shù)濃度下，等長尺度的倍數(shù)相等。注意箭頭的尺度和方向。在對數(shù)濃度下，等長尺度的倍數(shù)相等。注意箭頭的尺度和方向。 是指藥物的是指藥物的結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)與與藥理活性或毒性藥理活性或毒性之間之間的關(guān)系。的關(guān)系。 化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的藥物與相同的靶點可通化

15、學(xué)結(jié)構(gòu)相似的藥物與相同的靶點可通過分子間力的相互作用相結(jié)合，引起相似或過分子間力的相互作用相結(jié)合，引起相似或相反的效應(yīng)。相反的效應(yīng)。 氨基末端的取代基團從氫、甲基到叔丁基，對氨基末端的取代基團從氫、甲基到叔丁基，對受體的作用逐漸減弱，對受體的作用逐漸減弱，對受體的作用卻逐漸加受體的作用卻逐漸加強。強。 藥物作用起始到效應(yīng)產(chǎn)生的過程。藥物作用起始到效應(yīng)產(chǎn)生的過程。 藥物與機體細胞結(jié)合的部位稱為藥物藥物與機體細胞結(jié)合的部位稱為藥物作用的作用的靶點靶點（targettarget），藥物可以結(jié)合的），藥物可以結(jié)合的靶點幾乎涉及生命代謝活動過程所有環(huán)節(jié)靶點幾乎涉及生命代謝活動過程所有環(huán)節(jié)，可作用在器官、

16、組織、細胞和分子水平，可作用在器官、組織、細胞和分子水平，包括受體、酶、離子通道、核酸、載體，包括受體、酶、離子通道、核酸、載體、免疫系統(tǒng)、基因等。、免疫系統(tǒng)、基因等。1. 1. 理化反應(yīng)。抗酸藥理化反應(yīng)。抗酸藥, , 活性碳吸附。活性碳吸附。2. 2. 參與或干擾細胞代謝。維生素參與或干擾細胞代謝。維生素, ,鐵劑等。鐵劑等。 3. 3. 影響生理物質(zhì)轉(zhuǎn)運。馬普替林抑制影響生理物質(zhì)轉(zhuǎn)運。馬普替林抑制NANA攝取。攝取。4. 4. 對酶的影響?？ㄍ衅绽种茖γ傅挠绊?。卡托普利抑制ACEACE。5. 5. 作用于細胞膜的離子通道。作用于細胞膜的離子通道。6. 6. 影響核酸代謝?？鼓[瘤藥，抗菌藥

17、。影響核酸代謝?？鼓[瘤藥，抗菌藥。7. 7. 非特異性作用。消毒防腐藥。非特異性作用。消毒防腐藥。8. 8. 基因治療藥物。基因治療藥物。9. 9. 作用于受體作用于受體 （藥物作用的主要靶點）。（藥物作用的主要靶點）。n特異性介導(dǎo)細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的功能蛋白質(zhì)。特異性介導(dǎo)細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的功能蛋白質(zhì)。n位于細胞膜上、細胞器膜上、細胞槳內(nèi)。位于細胞膜上、細胞器膜上、細胞槳內(nèi)。n由一個或數(shù)個亞單位由一個或數(shù)個亞單位(subunit)(subunit)組成。組成。n分子上有特殊的立體構(gòu)型，稱為分子上有特殊的立體構(gòu)型，稱為結(jié)合位點結(jié)合位點或或受點受點(receptor site)(receptor site)

18、。 配體配體( (ligandligand，又稱，又稱配基配基): ): 與相應(yīng)受與相應(yīng)受體結(jié)合的化學(xué)物質(zhì)。可以是小分子化體結(jié)合的化學(xué)物質(zhì)?？梢允切》肿踊衔?、蛋白質(zhì)、糖類或脂類等。一般合物、蛋白質(zhì)、糖類或脂類等。一般為游離態(tài)。為游離態(tài)。 1.1.靈敏性靈敏性(sensitivity): (sensitivity): 很低濃度便可產(chǎn)很低濃度便可產(chǎn)生顯著效應(yīng)生顯著效應(yīng). 1pmol-1nmol/L . 1pmol-1nmol/L 2. 2.特異性特異性(specificity): (specificity): 與有限種類的配與有限種類的配體結(jié)合體結(jié)合. . 3.3.飽和性飽和性(saturabi

19、lity):(saturability):數(shù)目有限數(shù)目有限. . 4.4.可逆性可逆性(reversibility):(reversibility):既可與配體結(jié)既可與配體結(jié)合合, ,也可分離也可分離. . 5.5.多樣性多樣性（multiple variation):multiple variation):同一受同一受體分布于不同細胞產(chǎn)生不同效應(yīng)。體分布于不同細胞產(chǎn)生不同效應(yīng)。 HillHill（19091909）、）、ClarkClark（19261926）和）和 Gaddum Gaddum (1937)(1937)等提出的占領(lǐng)學(xué)說認為：等提出的占領(lǐng)學(xué)說認為： 受體只有與藥物結(jié)合才能被激活

20、并產(chǎn)生受體只有與藥物結(jié)合才能被激活并產(chǎn)生效應(yīng)，而效應(yīng)的強度與被占領(lǐng)的受體數(shù)量成效應(yīng)，而效應(yīng)的強度與被占領(lǐng)的受體數(shù)量成正比，全部受體被占領(lǐng)時出現(xiàn)最大效應(yīng)。正比，全部受體被占領(lǐng)時出現(xiàn)最大效應(yīng)。 19561956年年StephensonStephenson根據(jù)實驗提出：藥物根據(jù)實驗提出：藥物不需要占領(lǐng)全部受體，只需占領(lǐng)小部分受體不需要占領(lǐng)全部受體，只需占領(lǐng)小部分受體即可產(chǎn)生最大效應(yīng)。未占領(lǐng)的受體稱為即可產(chǎn)生最大效應(yīng)。未占領(lǐng)的受體稱為儲備儲備受體受體 (spare receptor)(spare receptor)，當(dāng)各種原因?qū)е?，?dāng)各種原因?qū)е虏糠质荏w喪失時，由于儲備受體的存在因此部分受體喪失時，由

21、于儲備受體的存在因此不會立即影響最大效應(yīng)。進一步研究發(fā)現(xiàn)，不會立即影響最大效應(yīng)。進一步研究發(fā)現(xiàn)，激動藥占領(lǐng)的受體必須達到一定閾值后才開激動藥占領(lǐng)的受體必須達到一定閾值后才開始出現(xiàn)效應(yīng)始出現(xiàn)效應(yīng), ,閾值以下被占領(lǐng)的受體稱為閾值以下被占領(lǐng)的受體稱為沉沉默受體默受體 (silent receptor)(silent receptor)。 19611961年年P(guān)atonPaton提出速率學(xué)說，認為藥提出速率學(xué)說，認為藥物作用最重要的因素是藥物分子與受體物作用最重要的因素是藥物分子與受體結(jié)結(jié)合與分離的速率合與分離的速率，即藥物分子與受體碰撞，即藥物分子與受體碰撞的頻率。藥物效應(yīng)的強弱與其占有受體的的頻

22、率。藥物效應(yīng)的強弱與其占有受體的速率成正比，效應(yīng)的產(chǎn)生是藥物分子和受速率成正比，效應(yīng)的產(chǎn)生是藥物分子和受體相碰撞時產(chǎn)生的定量刺激傳遞到效應(yīng)器體相碰撞時產(chǎn)生的定量刺激傳遞到效應(yīng)器的結(jié)果，而與其占領(lǐng)受體的數(shù)量無關(guān)。的結(jié)果，而與其占領(lǐng)受體的數(shù)量無關(guān)。 同一受體有兩種構(gòu)型狀態(tài)：同一受體有兩種構(gòu)型狀態(tài)：激活態(tài)構(gòu)型激活態(tài)構(gòu)型(active conformation(active conformation，R R* *) )靜息態(tài)構(gòu)型靜息態(tài)構(gòu)型(resting conformation(resting conformation，R)R)R R* *與與R R處于動態(tài)平衡，可相互轉(zhuǎn)變。處于動態(tài)平衡，可相互轉(zhuǎn)變

23、。 藥物可與藥物可與R R* *和和R R兩態(tài)受體結(jié)合，其選擇性兩態(tài)受體結(jié)合，其選擇性取決于對靜息態(tài)或激活態(tài)的親和力。取決于對靜息態(tài)或激活態(tài)的親和力。 R*RLLR*R*LRR*RPPR*RIR*IIAgonist :LPartial agonist:Pantagonist: I 受體藥物反應(yīng)動力學(xué)基本公式受體藥物反應(yīng)動力學(xué)基本公式藥物與受體的相互作用首先是藥物與受體結(jié)合產(chǎn)生藥物與受體的相互作用首先是藥物與受體結(jié)合產(chǎn)生的復(fù)合物和復(fù)合物解離的可逆性平衡。的復(fù)合物和復(fù)合物解離的可逆性平衡。 藥物作用的第一步是與受體結(jié)合，按藥物作用的第一步是與受體結(jié)合，按質(zhì)量作用質(zhì)量作用定律：定律：在公式中代號為：

24、在公式中代號為：A：藥物：藥物, , R：受體，：受體，AR：藥物受體復(fù)：藥物受體復(fù)合物，合物，E：效應(yīng)，：效應(yīng)，K KD D是解離是解離常數(shù)常數(shù) , , RT為受體總量為受體總量 。最。最后式子是受體與藥物反應(yīng)動后式子是受體與藥物反應(yīng)動力學(xué)的基本公式，力學(xué)的基本公式，稱為稱為Langmuir公式。公式。 E AR A Emax RT KD+A=KD為一半受體被占領(lǐng)時的游離藥物濃度值為一半受體被占領(lǐng)時的游離藥物濃度值 A = 0 效應(yīng)為效應(yīng)為 0 A K D AR / RT = 100%, 達最大效應(yīng)達最大效應(yīng) AR / RT = 50% KD=A 時時 pD2 (親和指數(shù)親和指數(shù))評價評價親

25、和力親和力大小的參數(shù)大小的參數(shù) K KD D 反映親和力大小反映親和力大小 K KD D 與親和力成反比與親和力成反比 -logK-logKD D= pD= pD2 2與親和力成正比與親和力成正比親和力與作用強度成正比親和力與作用強度成正比 (一一) 激動藥激動藥(agonist) 完全激動藥完全激動藥 部分激動藥部分激動藥 反向激動藥反向激動藥 (二二) 拮抗藥拮抗藥(antagonist) 競爭性拮抗藥競爭性拮抗藥 非競爭性拮抗藥非競爭性拮抗藥 激動藥激動藥(agonist) (agonist) 既有既有親和力親和力又有又有內(nèi)在活性內(nèi)在活性。根據(jù)內(nèi)在活性根據(jù)內(nèi)在活性(值值1 10)0)將將

26、激動藥激動藥分為：分為： 完全激動藥完全激動藥(full agonist)(full agonist) 強親和力和強親和力和強內(nèi)在活性強內(nèi)在活性(=1)(=1)； 部分激動藥部分激動藥(partial agonist)(partial agonist)強親和力和強親和力和弱內(nèi)在活性弱內(nèi)在活性(01)(01)。 反向激動藥反向激動藥(inverse agonist, (inverse agonist, 或稱負或稱負拮抗藥，拮抗藥，negative antagonist)negative antagonist) 高親和力與激活態(tài)受體結(jié)合后高親和力與激活態(tài)受體結(jié)合后, , 可引可引起受體的構(gòu)象向與激

27、動藥相反的構(gòu)象方向轉(zhuǎn)起受體的構(gòu)象向與激動藥相反的構(gòu)象方向轉(zhuǎn)變，因而引起與激動藥相反的生理效應(yīng)。變，因而引起與激動藥相反的生理效應(yīng)。 -卡波啉酯卡波啉酯 產(chǎn)生與地西泮（激動苯產(chǎn)生與地西泮（激動苯二氮卓受體）相反的作用，產(chǎn)生焦慮、二氮卓受體）相反的作用，產(chǎn)生焦慮、驚厥。驚厥。 拮抗藥拮抗藥 強親和力，無內(nèi)在活性強親和力，無內(nèi)在活性(=0)(=0)。 依據(jù)與受體之間的結(jié)合是否可逆分為：依據(jù)與受體之間的結(jié)合是否可逆分為： 競爭性拮抗藥競爭性拮抗藥(competitive antagonists)(competitive antagonists) 非競爭性拮抗藥非競爭性拮抗藥(noncompetitiv

28、e (noncompetitive antagonists) antagonists) 競爭性拮抗藥 能與激動藥競爭相同受體，其競爭結(jié)合是雙能與激動藥競爭相同受體，其競爭結(jié)合是雙向可逆的。因此，通過增加激動藥的濃度與拮向可逆的。因此，通過增加激動藥的濃度與拮抗藥競爭與受體結(jié)合，最終都能奪回和占領(lǐng)抗藥競爭與受體結(jié)合，最終都能奪回和占領(lǐng)100%100%可激動的受體，達到最大效應(yīng)可激動的受體，達到最大效應(yīng)( (效能效能) )；當(dāng)；當(dāng)逐漸增加競爭性拮抗藥的濃度進行實驗時，激逐漸增加競爭性拮抗藥的濃度進行實驗時，激動藥量效曲線逐漸平行右移，但最大效應(yīng)不變動藥量效曲線逐漸平行右移，但最大效應(yīng)不變。Dose

29、-response curves. Dotted lines for Dose-response curves. Dotted lines for agonist alone. Solid lines for combination agonist alone. Solid lines for combination with increasing concentrations of with increasing concentrations of competitive petitive antagonists.評價拮抗作用強弱的參數(shù)評價拮抗作用強弱的參數(shù)競爭性拮抗藥競爭性拮抗藥對激動藥量

30、效曲線的影響進對激動藥量效曲線的影響進行數(shù)據(jù)處理可推算得到行數(shù)據(jù)處理可推算得到pApA2 2值。值。 激動藥量效曲線在加入競爭性拮抗藥激動藥量效曲線在加入競爭性拮抗藥后，后，2 2倍濃度的激動藥才可產(chǎn)生等于原來量倍濃度的激動藥才可產(chǎn)生等于原來量效曲線的效應(yīng)，則此時的拮抗藥的摩爾濃效曲線的效應(yīng)，則此時的拮抗藥的摩爾濃度的負對數(shù)稱為度的負對數(shù)稱為pApA2 2值值。 pApA2 2越大，競爭性拮抗藥對相應(yīng)激動藥越大，競爭性拮抗藥對相應(yīng)激動藥的拮抗作用越強。的拮抗作用越強。 指拮抗藥與受體結(jié)合是相對不可逆的，指拮抗藥與受體結(jié)合是相對不可逆的，一般為難逆性的共價鍵結(jié)合或引起受體構(gòu)型一般為難逆性的共價鍵

31、結(jié)合或引起受體構(gòu)型的改變，從而使激動藥難于競爭或不能與激的改變，從而使激動藥難于競爭或不能與激動型受體的正常結(jié)合。動型受體的正常結(jié)合。 增大激動藥的劑量也不能競爭性與被占增大激動藥的劑量也不能競爭性與被占領(lǐng)的受體相結(jié)合。隨著非競爭性拮抗藥劑量領(lǐng)的受體相結(jié)合。隨著非競爭性拮抗藥劑量的增加，被其占領(lǐng)的受體更多，激動藥的量的增加，被其占領(lǐng)的受體更多，激動藥的量效曲線逐漸下移，藥物效能減小。效曲線逐漸下移，藥物效能減小。 Dose-response curves. Dotted lines for Dose-response curves. Dotted lines for agonist alone

32、. Solid lines for combination agonist alone. Solid lines for combination with increasing concentrations of with increasing concentrations of noncompetitive antagonists.noncompetitive antagonists. pApA2 2是指使激動劑的最大效應(yīng)降低是指使激動劑的最大效應(yīng)降低一半時，非競爭性拮抗藥克分子濃度的一半時，非競爭性拮抗藥克分子濃度的負對數(shù)，為非競爭性拮抗藥的親和力參負對數(shù)，為非競爭性拮抗藥的親和力參數(shù)，也

33、稱減活指數(shù)。數(shù)，也稱減活指數(shù)。 根據(jù)受體蛋白結(jié)構(gòu)、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程、效應(yīng)性質(zhì)、受根據(jù)受體蛋白結(jié)構(gòu)、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程、效應(yīng)性質(zhì)、受體位置等特點體位置等特點, , 可分成可分成5 5大類。大類。n G G蛋白偶聯(lián)受體蛋白偶聯(lián)受體(G-Protein-coupled receptors, GPCR(G-Protein-coupled receptors, GPCRS S) ) n 配體門控離子通道受體配體門控離子通道受體(ligand-gated ion channel)(ligand-gated ion channel)n 酪氨酸激酶受體酪氨酸激酶受體(tyrosine protein kinase re

34、ceptor)(tyrosine protein kinase receptor)n 細胞核內(nèi)受體細胞核內(nèi)受體 ( Cell nuclear hormone receptor)( Cell nuclear hormone receptor)1.1. 其他酶類受體其他酶類受體: : 鳥苷酸環(huán)化酶鳥苷酸環(huán)化酶(guanylate cyclase)(guanylate cyclase)=肽鏈，7個-螺旋反復(fù)穿過細胞膜 =氨基酸組成不同導(dǎo)致配體特異性 =細胞內(nèi)部分有GP結(jié)合區(qū) 51 4-5個亞單位個亞單位（肽鏈）組成，（肽鏈）組成，反復(fù)反復(fù)4次穿過次穿過細胞膜細胞膜 受體活化受體活化 離子通道開放離子

35、通道開放 膜去極化膜去極化 或超極化或超極化52 配體與細胞外段結(jié)合配體與細胞外段結(jié)合 構(gòu)型改變構(gòu)型改變 酪氨酸激酶活化酪氨酸激酶活化 殘基磷酸化殘基磷酸化 激活細胞內(nèi)蛋白激酶激活細胞內(nèi)蛋白激酶 DNA、RNA合成加速合成加速 蛋白合成加速蛋白合成加速 產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng) Effect環(huán)磷酸腺苷環(huán)磷酸腺苷( (cAMPcAMP) )環(huán)磷酸鳥苷環(huán)磷酸鳥苷( (cGMPcGMP) )三磷酸肌醇三磷酸肌醇(inositol-1,4,5-(inositol-1,4,5-triphosphatetriphosphate，IPIP3 3) )二酰基甘油二?；视? (diacylglycerol

36、diacylglycerol，DG)DG)CaCa2+2+第一信使 各種細胞外信息分子，又稱細胞間信號分各種細胞外信息分子，又稱細胞間信號分子，諸如內(nèi)分泌激素，神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽，子，諸如內(nèi)分泌激素，神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽，局部化學(xué)介導(dǎo)因子（神經(jīng)生長因子，旁分泌局部化學(xué)介導(dǎo)因子（神經(jīng)生長因子，旁分泌激素如前列腺素、組胺等），氣體信號分子激素如前列腺素、組胺等），氣體信號分子（、），以及免疫細胞產(chǎn)生的免疫（、），以及免疫細胞產(chǎn)生的免疫細胞因子。這些生物活性分子由體內(nèi)各種不細胞因子。這些生物活性分子由體內(nèi)各種不同的細胞產(chǎn)生后，通過血液、淋巴液、各種同的細胞產(chǎn)生后，通過血液、淋巴液、各種體液及神經(jīng)分泌等不同途徑，作用到細胞膜體液及神經(jīng)分泌等不同途徑，作用到細胞膜表面或細胞內(nèi)的特異受體，引起細胞內(nèi)的特表面或細胞內(nèi)的特異受體，引起細胞內(nèi)的特定反應(yīng)。定反應(yīng)。第二信使 細胞外第一信使與其特異受體結(jié)合后，細胞外第一信使與其特異受體結(jié)合后，通過信息跨膜傳