晚期腸癌治療策略

1、 晚期大腸癌的治療策略與維持治療晚期大腸癌的治療策略與維持治療 晚期結(jié)直腸癌治療藥物的發(fā)展歷程晚期結(jié)直腸癌治療藥物的發(fā)展歷程2000200020052005200820082009200920102010 卡培他濱卡培他濱 奧沙利鉑 伊立替康5-fukras氟尿嘧啶類、伊立替康、奧沙利鉑是結(jié)直腸癌化療方案中三大支柱性基礎(chǔ)藥物氟尿嘧啶類、伊立替康、奧沙利鉑是結(jié)直腸癌化療方案中三大支柱性基礎(chǔ)藥物不同的晚期結(jié)直腸癌治療策略不盡相同(schmoll h-j, sargent d. lancet 2007;370:105107)adapted in vancutsem et al. annals onc

2、ol 2010僅有肝( 肺) 轉(zhuǎn)移，有可能切除有限的/局限的其他部位轉(zhuǎn)移可接受大手術(shù)(年齡, 心/肺功能)多發(fā)轉(zhuǎn)移，腫瘤快速進(jìn)展有明顯癥狀/快速惡化的風(fēng)險(xiǎn)伴發(fā)病允許強(qiáng)烈治療或沒(méi)有嚴(yán)重伴發(fā)病的群體多發(fā)轉(zhuǎn)移(而且)不可切除無(wú)明顯癥狀或無(wú)快速惡化風(fēng)險(xiǎn) 或嚴(yán)重伴發(fā)病(不能耐受手術(shù)和/或強(qiáng)烈化療)最大程度縮小腫瘤提高切除率創(chuàng)造治愈治愈可能性快速縮小腫瘤，緩緩解癥狀控制疾病進(jìn)解癥狀控制疾病進(jìn)展展，獲得更好生活質(zhì)量獲得更長(zhǎng)生活時(shí)間更長(zhǎng)生活時(shí)間慢性疾病管理圍手術(shù)(新輔助+輔助)化療，盡快開展初始治療最大程度退縮腫瘤并及時(shí)手術(shù)多藥聯(lián)合化療靶向藥物以單藥序貫為主的治療,延緩疾病進(jìn)展(潛在)可切除腸癌的治療探討(s

3、chmoll h-j, sargent d. lancet 2007;370:105107)adapted in vancutsem et al. annals oncol 2010僅有肝僅有肝( ( 肺肺) ) 轉(zhuǎn)移，有可能切除轉(zhuǎn)移，有可能切除 有限的有限的/ /局限的其他部位轉(zhuǎn)移局限的其他部位轉(zhuǎn)移可接受大手術(shù)可接受大手術(shù)( (年齡年齡, , 心心/ /肺功能肺功能) )多發(fā)轉(zhuǎn)移，腫瘤快速進(jìn)展有明顯癥狀/快速惡化的風(fēng)險(xiǎn)伴發(fā)病允許強(qiáng)烈治療或沒(méi)有嚴(yán)重伴發(fā)病的第3類群體多發(fā)轉(zhuǎn)移(而且)不可切除無(wú)明顯癥狀或無(wú)快速惡化風(fēng)險(xiǎn) 或嚴(yán)重伴發(fā)病(不能耐受手術(shù)和/或強(qiáng)烈化療)最大程度縮小腫瘤最大程度縮小腫瘤提高

4、切除率提高切除率創(chuàng)造創(chuàng)造治愈治愈可能性可能性快速縮小腫瘤，緩緩解癥狀控制疾病進(jìn)解癥狀控制疾病進(jìn)展展，獲得更好生活質(zhì)量獲得更長(zhǎng)生活時(shí)間慢性疾病管理圍手術(shù)圍手術(shù)( (新輔助新輔助+ +輔助輔助) )化化療，盡快開展初始治療療，盡快開展初始治療最大程度退縮腫瘤并及最大程度退縮腫瘤并及時(shí)手術(shù)時(shí)手術(shù)多藥聯(lián)合化療靶向藥物以單藥序貫為主的治療,延緩疾病進(jìn)展如何實(shí)現(xiàn)目標(biāo): 合理的策略r0手術(shù)顯著提高結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者生存率肝臟轉(zhuǎn)移灶切除后的10年生存率提高26%16448 patients, 235 centers, 63 countries data on file at www.livermetsurve

5、轉(zhuǎn)化治療能將初始不可手術(shù)的肝轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化為以根治為目的可手術(shù)肝轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化率: 12.5%30%總切除: 453例335化療: 1439例患者中1104例(74%)進(jìn)行轉(zhuǎn)化治療adam r, et al. ann surg 2004;240:644658adam r, et al.ann oncol 2003;14: ii13-ii16 肝轉(zhuǎn)移初始切除或化療后切除后生存率相似轉(zhuǎn)化性方案選擇應(yīng)考慮的幾點(diǎn)問(wèn)題靶向聯(lián)合化療進(jìn)一步提高orr與r0切除率masi, et al. lancet oncol 2010 ；gruenberger, et al. jco 2008，wong, et al. a

6、nn oncol. 2011 ；doi, et al. jpn j clin oncol 2010；bruera, et al. bmc cancer 2010van cussem e, et al, asco-gi 2011; abstract no.472; folprecht g, et al, lancet oncol 2010; 11:38-47，bechstein wo, et al, asco 2009 abstract no.4091; garufi c, et al. br j cancer 2010;103; 1542-1547crystal (folfiri)opus (

7、folfox)gono (folfox)gono (folfoxfiri)crystal (folfiri+cet.)opus (folfox+cet.)gruenberger (xelox+bev.)boxer (xelox+bev.)單藥緩解率較聯(lián)合用藥低，應(yīng)用較少三藥聯(lián)合方案轉(zhuǎn)化率較高，同時(shí)化療毒副反應(yīng)明顯增加轉(zhuǎn)化治療療效評(píng)估與手術(shù)時(shí)機(jī) 化療后肝損傷 增加術(shù)后并發(fā)癥可能 腫瘤對(duì)化療過(guò)度敏感，病灶消失?；煰煶踢^(guò)多化療療程過(guò)多 不足以使腫瘤縮小 不能提高切除率化療療程不足化療療程不足2013 nccn指南轉(zhuǎn)化治療推薦capeox/folfox/fofiri靶向藥物nccn. practic

8、e guidelines in oncology v.1.2013 colon cancer不可切除晚期結(jié)直腸癌治療策略(schmoll h-j, sargent d. lancet 2007;370:105107)adapted in vancutsem et al. annals oncol 2010僅有肝( 肺) 轉(zhuǎn)移，有可能切除有限的/局限的其他部位轉(zhuǎn)移可接受大手術(shù)(年齡, 心/肺功能)多發(fā)轉(zhuǎn)移，腫瘤快速進(jìn)展多發(fā)轉(zhuǎn)移，腫瘤快速進(jìn)展有明顯癥狀有明顯癥狀/ /快速惡化的風(fēng)險(xiǎn)快速惡化的風(fēng)險(xiǎn)伴發(fā)病允許強(qiáng)烈治療伴發(fā)病允許強(qiáng)烈治療或沒(méi)有嚴(yán)重伴發(fā)病的群體或沒(méi)有嚴(yán)重伴發(fā)病的群體多發(fā)轉(zhuǎn)移(而且)不可切除

9、無(wú)明顯癥狀或無(wú)快速惡化風(fēng)險(xiǎn) 或嚴(yán)重伴發(fā)病(不能耐受手術(shù)和/或強(qiáng)烈化療)最大程度縮小腫瘤提高切除率創(chuàng)造治愈治愈可能性快速縮小腫瘤，快速縮小腫瘤，緩緩解癥狀控制疾病進(jìn)解癥狀控制疾病進(jìn)展展，獲得更好生活，獲得更好生活質(zhì)量質(zhì)量獲得更長(zhǎng)生活時(shí)間慢性疾病管理圍手術(shù)(新輔助+輔助)化療，盡快開展初始治療最大程度退縮腫瘤并及時(shí)手術(shù)多藥聯(lián)合化療多藥聯(lián)合化療 靶向藥物靶向藥物以單藥序貫為主的治療,延緩疾病進(jìn)展不可手術(shù)晚期/轉(zhuǎn)移性腸癌的治療目標(biāo)生存時(shí)間與生活質(zhì)量的雙重獲益不可手術(shù)晚期/轉(zhuǎn)移性腸癌的治療目標(biāo)生存時(shí)間與生活質(zhì)量的雙重獲益化療方案的選擇需同時(shí)考慮聯(lián)合化療方案 &維持藥物選擇end pointfol

10、firifolfoxp-valuerr5654.26ttp6os21.520.6.99tournigand c, et al. j clin oncol 2004; 22: 229-237v308研究顯示folfox/folfiri互為一二線療效相似os薈萃分析: 聯(lián)合奧沙利鉑和伊立替康療效相似studyyearpatient numbersmedian pfs/ttpmedian osweighted pfs averageweighted os averagefolfirifolfiridouillard20001996.7 mo17.4 mo7.6 mo18.9 moto

11、urnigand20041138.5 mo20.9 mocolucci20051647.0 mo14.0 mokohne20052148.5 mo20.1 mofuchs (bicc)20071447.6 mo23.1 mofolfox/xeloxfolfox/xeloxde gramont20002109.0 mo16.2 mo8.2 mo18.2 mogoldberg20042678.7 mo19.5 motournigand20041118.0 mo21.5 mocolucci20051727.0 mo15.0 mocassidy folfox20063177.7 mo17.7 moca

12、ssidy xelox20063177.3 mo18.8 moducreux folfox20071509.7 mo 18.4 moducreux xelox20071509.3 mo19.9 mono16966研究顯示： xelox方案療效與folfox相當(dāng)，不良反應(yīng)少1.cassidy j, clarke s, daz-rubio e, et al. randomized phase iii study of capecitabine plus oxaliplatin compared with fluorouracil/folinic acid plus oxaliplatin as f

13、irst-line therapy for metastatic colorectal cancer. j clin oncol. 2008:26(12):2006-2012. 2.cassidy j, clarke s, daz-rubio e, et al. xelox vs folfox-4 as first-line therapy for metastatic colorectal cancer: no 16966 updated result. british journal of cancer (2011) 105, 58-64ososxeloxxelox組組folfox fol

14、fox 組組所有人群：所有人群： 安慰劑安慰劑/ / 貝伐貝伐19.819.819.519.5 +貝伐組21.621.0 安慰劑組19.018.9 單純化療組18.817.7hr=0.95xelox方案3/4級(jí)粒細(xì)胞減少及粒減性發(fā)熱的發(fā)生率均低于folfox回顧性研究顯示：xelox方案神經(jīng)毒性發(fā)生率低于folfoxa. a. argyriou, r. velasco, c. briani. et. al. peripheral neurotoxicity of oxaliplatin in combination with 5-fluorouracil (folfox) or capecit

15、abine (xelox): aprospective evaluation of 150 colorectal cancer patients. annals of oncology 00: 17, 2012, received 28 march 2012; revised 15 may 2012; accepted 22 may 2012p=0.002p=0.525folfox4 folfox4 (n=77)(n=77)xelox xelox (n=73)(n=73) p p valuevaluen%n%性別女性3444.22635.70.320男性4355.84764.3年齡63.39.

16、98疾病狀態(tài)輔助5166.34764.30.865轉(zhuǎn)移2633.72635.7oxa單次中位劑量147(80-190)220(138-260)0.001oxa累計(jì)中位劑量1646(900-2280)1643(848-2280)0.815ml16987研究：xelox一線治療生活質(zhì)量更好ml16987研究是一項(xiàng)期、前瞻性、隨機(jī)、多中心、開放標(biāo)簽試驗(yàn)研究，納入 306名晚期結(jié)直腸癌患者，隨機(jī)分成xelox組和folfox組xelox組在第1，3，6治療周期前和結(jié)束治療后分別填寫調(diào)查問(wèn)卷folfox組在第1，4，8治療周期前和結(jié)束治療后分別填寫調(diào)查問(wèn)卷治療持續(xù)24周（xelox

17、8周期，folfox12周期）或直至疾病進(jìn)展conroy et al, quality-of-life findings from a randomised phase-iii study of xelox vs folfox-6 in metastatic colorectal cancer; british journal of cancer (2010) 102, 59 67p0.001p=0.009化療方便性p=0.003化療滿意度“chemotherapy convenience and satisfaction questionnaire” of the functional as

18、sessment of chronic illness therapy measurement system (facit-ccsq)不可手術(shù)晚期/轉(zhuǎn)移性腸癌的治療目標(biāo)生存時(shí)間與生活質(zhì)量的雙重獲益什么樣的治療模式能讓不可切除的mcrc 患者更長(zhǎng)生存獲益？治療模式聯(lián)合化療至進(jìn)展氟尿嘧啶維持至進(jìn)展當(dāng)以氟尿嘧啶類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案出現(xiàn)了嚴(yán)重的神經(jīng)毒性后，應(yīng)盡早考慮停止奧沙利鉑的使用，并以其它療效確切副反應(yīng)小的藥物進(jìn)行維持，直至腫瘤進(jìn)展。停用奧沙利鉑使用氟尿嘧啶單藥化療至疾病進(jìn)展，療效相當(dāng)，不良反應(yīng)顯著降低。與間歇治療相比，維持治療至疾病進(jìn)展顯著延長(zhǎng)ddc、pfsde gramont5-fu/lv

19、vs. folfox4douillard5-fu/lv vs. folfirisaltz5-fu/lv vs. ifln9741ifl vs. irox vs. folfoxtournigand folfox 6 vs. folfirino16966xeloxbev. vs. folfoxbev.macroxelox+bev. bev. vs. xelox+bev維持治療是不可手術(shù)晚期/轉(zhuǎn)移性腸癌的理想治療模式維持治療數(shù)據(jù)回顧維持治療數(shù)據(jù)回顧optimox1：5-fu/lv維持治療療效不差于folfox4持續(xù)治療；optimox2：mfolfox7間斷治療療效差于5-fu/lv維持治療no16

20、966研究：貝伐珠單抗持續(xù)使用到進(jìn)展患者生存好于非持續(xù)使用患者macro：貝伐珠單抗單藥維持療效不理想，比xelox/貝伐持續(xù)治療o(wú)s短3.2個(gè)月stop and go：貝伐珠單抗聯(lián)合卡培他濱維持，pfs較xelox/貝伐持續(xù)治療組好dream：貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼可能也是維持治療的選擇維持治療數(shù)據(jù)回顧維持治療數(shù)據(jù)回顧cairo3：貝伐珠單抗聯(lián)用卡培他濱維持優(yōu)于不維持（pfs1）；貝伐珠單抗維持治療優(yōu)于間斷治療（pfs2，os）sakk 41/06：貝伐珠單抗單藥維持優(yōu)于不維持貝伐珠單抗聯(lián)合一個(gè)低毒化療藥物（卡培他濱或者5-fu）維持可能是較好的選擇至少維持治療到進(jìn)展。2014crc2014

21、crc主要內(nèi)容主要內(nèi)容貝伐珠單抗相關(guān)進(jìn)展靶向藥物頭對(duì)頭研究：calgb80405大會(huì)報(bào)告和大會(huì)討論數(shù)據(jù),fire3 數(shù)據(jù)更新貝伐珠單抗維持治療研究：aio0207,cairo3其他數(shù)據(jù)：wjog4407g，tribe研究更新其他靶向藥物新進(jìn)展ras基因?qū)gfr抑制劑療效的研究：crystal,opus new epockras g13d突變患者療效化療藥物新進(jìn)展疾病領(lǐng)域相關(guān)研究標(biāo)準(zhǔn)氟尿嘧啶類標(biāo)準(zhǔn)氟尿嘧啶類/ /奧沙利鉑奧沙利鉑/ /貝伐珠單抗貝伐珠單抗一線治療一線治療mcrcmcrc后評(píng)估貝伐珠單抗后評(píng)估貝伐珠單抗/ /氟尿嘧啶類、貝伐珠單抗單藥維持治療或氟尿嘧啶類、貝伐珠單抗單藥維持治療或

22、無(wú)治療的非劣效性無(wú)治療的非劣效性iiiiii期研究：期研究：aio0207aio0207arnold d, et al. 2014 asco abstract 3503.化療聯(lián)合貝伐珠單抗誘導(dǎo)治療后比較化療聯(lián)合貝伐珠單抗誘導(dǎo)治療后比較卡培他濱聯(lián)合貝伐珠單抗維持治療與卡培他濱聯(lián)合貝伐珠單抗維持治療與觀察治療觀察治療mcrcmcrc的的iiiiii期研究期研究cairo3 cairo3 ：最終結(jié)果與亞組分析最終結(jié)果與亞組分析koopman m, et al. 2014 asco abstract 3504.研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)l維持治療卡培他濱 625 mg/m2 bid, 連續(xù)貝伐珠單抗 7.5 m

23、g/kg iv, d1, q3wl 研究前誘導(dǎo)治療：capox-b q3w x 6卡培他濱 1000 mg/m2 bid, op. d1-14奧沙利鉑 130 mg/m2 iv, d1貝伐珠單抗 7.5 mg/kg iv, d1觀察r卡培他濱+貝伐珠單抗pd再使用capox-bpdpfs1pfs2 組織學(xué)確認(rèn)的mcrc 年齡18歲 who ps 0-1 6周期capox-b一線治療后sd/rr 可進(jìn)一步接受capox-b治療 轉(zhuǎn)移灶不可接受根治性切除 (n=558)主要終點(diǎn)：pfs2koopman m, et al. 2014 asco abstract 3504.cairo3cairo3：定

24、義：定義pfs1：從隨機(jī)分組至觀察組或維持治療組出現(xiàn)首次進(jìn)展的時(shí)間pfs2：從隨機(jī)分組到再次capox-b治療進(jìn)展時(shí)的時(shí)間pfs2被認(rèn)為應(yīng)當(dāng)與因任何原因?qū)е聀fs1之后沒(méi)有再次接受capox-b治療患者的pfs1相同tt2pd：至疾病二次進(jìn)展的時(shí)間，從隨機(jī)分組到包括pfs1之后給予capox-b在內(nèi)的任何治療進(jìn)展的時(shí)間koopman m, et al. 2014 asco abstract 3504.cairo3cairo3：pfs1 & pfs2pfs1 & pfs2的定義的定義觀察r卡培他濱+貝伐珠單抗pd再使用capox-bpdpfs1pfs2 組織學(xué)確認(rèn)的mcrc 年齡

25、18歲 who ps 0-1 6周期capox-b一線治療后sd/rr 可進(jìn)一步接受capox-b治療 轉(zhuǎn)移灶不可接受根治性切除 (n=558)pfs1pfs2tt2pdkoopman m, et al. 2014 asco abstract 3504.基線特征基線特征觀察n=279維持n=278年齡(中位值，范圍) (歲)64(31-81)63(26-81)性別 (男性/女性)64/36%66/35%轉(zhuǎn)移部位數(shù) (1/1/未知)40/54/6%42/54/4%原發(fā)腫瘤切除 (是/否)62/38%56/44%疾病分期(同時(shí)性/異時(shí)性)*68/32%79/21%* 有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異的協(xié)變量ko

26、opman m, et al. 2014 asco abstract 3504.pfs1pfs1061218243036pfs1估計(jì)值1.00.20279841810765時(shí)間(月)處危險(xiǎn)：27817396533618104.18.5未包括隨機(jī)前6周期bev+希羅達(dá)誘導(dǎo)治療(4-5個(gè)月) 觀察維持分層hrp值中位 pfs14.1m95%ci: 3.9-4.28.5m95%ci: 6.5-10.3 0.43 95%ci: 0.36-0.52 0.0001校正hr 0.39 95%ci: 0.33-0.48koopman m, et al. 2014 asco abstract

27、3504.主要終點(diǎn)主要終點(diǎn)pfs2pfs2觀察維持分層hrp值中位 pfs28.5m95%ci: 7.4-10.411.7m95%ci: 10.1-13.3 0.67 95%ci: 0.56-0.81 0.00018.511.7pfs2估計(jì)值1.00.20時(shí)間(月)處危險(xiǎn)：061218243036未包括隨機(jī)前6周期bev+希羅達(dá)誘導(dǎo)治療(4-5個(gè)月) 對(duì)于pfs1后任何原因?qū)е禄颊呶丛俅谓邮茇惙ブ閱慰?xelox治療的患者，pfs2=pfs1279182101371612727820613676462613校正hr 0.64 95%ci: 0.53-0.76koopman m

28、, et al. 2014 asco abstract 3504.pfs1pfs1后除外后除外capox-bcapox-b的治療的治療koopman m, et al. 2014 asco abstract 3504.觀察n=279維持n=278觀察/維持治療正在進(jìn)行之中713再次使用capox-b168132未再次使用capox-b (%)100100cap-b 或 5fu-b4912伊立替康1842抗egfr06伊立替康+抗egfr01未進(jìn)行全身治療3034轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)34tt2pdtt2pdkoopman m, et al. 2014 asco abstract 3504.觀察 n=27

29、9 11.1m 95%ci:10.3-12.60.00.81.0061218243036維持 n=278 13.9m 95%ci:12.3-15.6中位tt2pd分層 hr 0.68 95%ci:0.57-0.82p值 0.0001校正hr 0.64 95%ci:0.53-0.77*未包括隨機(jī)分組前6周期capox-b誘導(dǎo)治療(4-5m)*tt2pd=至疾病二次進(jìn)展的時(shí)間，從隨機(jī)分組到包括pfs1之后給予capox-b在內(nèi)的任何治療進(jìn)展的時(shí)間tt2pd估計(jì)值時(shí)間 (月)osos18.121.6os估計(jì)值1.00.20時(shí)間(月)處危險(xiǎn)：061218243036

30、2792511981318961352782582061591127239自隨機(jī)前誘導(dǎo)治療開始后的中位觀察 22.4m 95% ci 20.8-24.9維持 25.9m 95% ci 23.7-28.4觀察維持分層hrp值中位 os18.1m95%ci: 16.3-20.221.6m95%ci: 19.4-23.8 0.89 95%ci: 0.73-1.07 0.22校正hr 0.83 95%ci: 0.68-1.01koopman m, et al. 2014 asco abstract 3504.亞組與轉(zhuǎn)歸的交互作用亞組與轉(zhuǎn)歸的交互作用無(wú)論何種治療，pfs1,2,tt2pd各個(gè)亞組之間均沒(méi)

31、有顯著的交互作用os的顯著性交互作用見于：異時(shí)性疾病，同時(shí)性有/無(wú)原發(fā)腫瘤切除who ps原發(fā)腫瘤部位os與維持治療的顯著性交互作用見于隨機(jī)前誘導(dǎo)治療療效為cr/pr同時(shí)性疾病且原發(fā)腫瘤切除koopman m, et al. 2014 asco abstract 3504.誘導(dǎo)治療療效亞組與誘導(dǎo)治療療效亞組與ososkoopman m, et al. 2014 asco abstract 3504.cr/prn=366sdn=191中位os(月)觀察 n=184 18.8 95%ci:17.6-22.1維持 n=182 24.1 95%ci:22.4-27.5 觀察 n=95 15.2 95%

32、ci:13.1-18.8 維持 n=96 16.9 95%ci:14.2-19.3未包括隨機(jī)分組前6周期capox-b誘導(dǎo)治療(4-5m)log-rank p 值0.00010.00.81.001224364860os估計(jì)值時(shí)間 (月)異時(shí)性、同時(shí)性疾病異時(shí)性、同時(shí)性疾病 原發(fā)腫瘤切原發(fā)腫瘤切除亞組的除亞組的ososkoopman m, et al. 2014 asco abstract 3504.24.8 95%ci:22.0-29.7 21.4 95%ci:18.7-24.215.7 95%ci:13.2-17.60.00.81.001224364860os估計(jì)值時(shí)間 (月)p 值0