核酸的降解和核苷酸的代謝課件

1、第二十八章 核苷酸代謝Chapter 28 Metabolism of nucleotides 核苷酸核苷酸(nucleotide)是構(gòu)成核酸是構(gòu)成核酸(nucleic acid)的的基本單位，人體所需的核苷酸都是由機(jī)體基本單位，人體所需的核苷酸都是由機(jī)體自身自身合成合成的。的。 食物中的核酸或核苷酸類物質(zhì)基本上不能被人食物中的核酸或核苷酸類物質(zhì)基本上不能被人體所利用。體所利用。 在核酸類物質(zhì)的在核酸類物質(zhì)的水解產(chǎn)物中，只有水解產(chǎn)物中，只有磷酸磷酸和和戊糖戊糖可被吸收利用。可被吸收利用。一、核酸和核苷酸的分解代謝核酸的堿水解（一）核酸的水解核酸的酶水解小腸小腸單核苷酸單核苷酸胰核酸酶胰核酸酶食

2、物中核酸的消化食物中核酸的消化核苷酶核苷酶小腸小腸戊糖戊糖含氮堿含氮堿核苷酸酶核苷酸酶磷酸磷酸核苷核苷小腸小腸核蛋白核蛋白胃胃HCl蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)核酸核酸 核苷酸類物質(zhì)在人體具有多方面的生理功用：核苷酸類物質(zhì)在人體具有多方面的生理功用： 作為合成核酸的原料作為合成核酸的原料：如：如ATP，GTP，CTP，UTP用于合成用于合成RNA，dATP，dGTP，dCTP，dTTP用于合成用于合成DNA。 作為能量的貯存和供應(yīng)形式作為能量的貯存和供應(yīng)形式：除：除ATP之外，之外，還有還有GTP，UTP，CTP等。等。 參與代謝或生理活動的調(diào)節(jié)參與代謝或生理活動的調(diào)節(jié)：如環(huán)核苷酸：如環(huán)核苷酸cAMP和和cG

3、MP作為激素的第二信使。作為激素的第二信使。 參與構(gòu)成酶的輔酶或輔基參與構(gòu)成酶的輔酶或輔基：如在：如在NAD+，NADP+，F(xiàn)AD，F(xiàn)MN，CoA中均含有核苷酸的中均含有核苷酸的成分。成分。 作為代謝中間物的載體作為代謝中間物的載體：如用：如用UDP攜帶糖基，攜帶糖基，用用CDP攜帶膽堿，乙醇胺或甘油二酯，用攜帶膽堿，乙醇胺或甘油二酯，用腺苷腺苷攜帶蛋氨酸（形成攜帶蛋氨酸（形成SAM）等。等。第一節(jié) 嘌呤核苷酸的代謝Section 1 Metabolism of Purine Nucleotides一、嘌呤核苷酸的合成代謝一、嘌呤核苷酸的合成代謝 通過利用一些簡單的前體物，如通過利用一些簡單的

4、前體物，如5-磷酸核糖，氨磷酸核糖，氨基酸，一碳單位及基酸，一碳單位及CO2等，逐步合成嘌呤核苷酸等，逐步合成嘌呤核苷酸的過程稱為的過程稱為從頭合成途徑從頭合成途徑(de novo synthesis)。 這一途徑主要見于這一途徑主要見于肝肝，其次為，其次為小腸小腸和和胸腺胸腺。 所所有合成反應(yīng)在有合成反應(yīng)在胞液胞液中進(jìn)行。中進(jìn)行。（一）嘌呤核苷酸的從頭合成：（一）嘌呤核苷酸的從頭合成：嘌呤堿合成的元素來源嘌呤堿合成的元素來源CO2甲酰基甲?；∟5,N10-CH=FH4）甲?；柞；∟10-CHO FH4）天冬氨酸天冬氨酸谷氨酰胺谷氨酰胺（酰胺基）（酰胺基）甘氨酸甘氨酸 次黃苷酸的合成：次

5、黃苷酸的合成： 首先在首先在磷酸核糖焦磷酸合成酶磷酸核糖焦磷酸合成酶的催化下，消耗的催化下，消耗ATP，由由5-磷酸核糖磷酸核糖合成合成PRPP(1-焦磷酸焦磷酸-5-磷酸磷酸核糖核糖)。 PRPP再經(jīng)過大約再經(jīng)過大約10步反應(yīng)，合成第一個嘌呤核步反應(yīng)，合成第一個嘌呤核苷酸苷酸次黃苷酸（次黃苷酸（IMP）。1 1從頭合成途徑：從頭合成途徑：在谷氨酰胺、甘氨酸、在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳單位、二氧化碳一碳單位、二氧化碳及天冬氨酸的參與下，及天冬氨酸的參與下，逐步合成逐步合成IMPR-5-P（5-磷酸核糖）磷酸核糖）ATPAMPPRPP合成酶合成酶PRPP（5-磷酸核糖磷酸核糖-1-焦磷酸）焦磷酸）

6、次黃苷酸（次黃苷酸（IMP）的合成的合成 腺苷酸及鳥苷酸的合成：腺苷酸及鳥苷酸的合成： IMP在在腺苷酸代琥珀酸合成酶腺苷酸代琥珀酸合成酶的催化下，由的催化下，由天天冬氨酸冬氨酸提供氨基合成提供氨基合成腺苷酸代琥珀酸腺苷酸代琥珀酸（AMP-S），），然后裂解產(chǎn)生然后裂解產(chǎn)生腺苷酸（腺苷酸（AMP）。 IMP也可在也可在IMP脫氫酶脫氫酶的催化下，以的催化下，以NAD+為受為受氫體，脫氫氧化為氫體，脫氫氧化為黃苷酸黃苷酸（XMP），），后者再在后者再在鳥苷酸合成酶鳥苷酸合成酶催化下，由催化下，由谷氨酰胺谷氨酰胺提供氨基合提供氨基合成成鳥苷酸（鳥苷酸（GMP）。腺苷酸（腺苷酸（AMP）與鳥苷酸（與

7、鳥苷酸（GMP）的合的合成成H2O + NAD+XMPIMP脫氫酶脫氫酶NADH + H+Asp + GTPIMPAMP-S腺苷酸代琥腺苷酸代琥珀酸合成酶珀酸合成酶GDP + PiGln + ATPGMP鳥苷酸合成酶鳥苷酸合成酶Glu + AMP + PPiAMP腺苷酸代琥腺苷酸代琥珀酸裂解酶珀酸裂解酶延胡索酸延胡索酸 三磷酸嘌呤核苷的合成：三磷酸嘌呤核苷的合成： AMP/GMPADP/GDP核苷單磷酸激酶核苷單磷酸激酶ATP ADPATP/GTP核苷二磷酸激酶核苷二磷酸激酶ATP ADPdATP/dGTP核苷二磷酸激酶核苷二磷酸激酶ATP ADPdADP/dGDPNADPH+H+NADP+H

8、2O核糖核苷酸還原酶核糖核苷酸還原酶合成合成RNA合成合成DNA核糖核苷酸還原酶的作用機(jī)核糖核苷酸還原酶的作用機(jī)制制氧化型硫氧氧化型硫氧化還原蛋白化還原蛋白SS核糖核苷酸還原酶核糖核苷酸還原酶SHSH還原型硫氧還原型硫氧化還原蛋白化還原蛋白NDP dNDP + H2O硫氧化還原蛋白還原酶硫氧化還原蛋白還原酶(FAD)NADPH + H+NADP+2. 2. 從頭合成的調(diào)節(jié)：從頭合成的調(diào)節(jié)：PRPP合成酶合成酶5-磷酸核糖磷酸核糖+-IMPAMP、ADPGMP、GDP調(diào)節(jié)方式：調(diào)節(jié)方式：反饋調(diào)節(jié)反饋調(diào)節(jié)和和交叉調(diào)節(jié)交叉調(diào)節(jié)PRPP酰胺轉(zhuǎn)移酰胺轉(zhuǎn)移酶酶+PRPP-IMPAMPGMP腺苷酸代琥珀酸合

9、成酶腺苷酸代琥珀酸合成酶+GTP-AMPIMP脫氫酶脫氫酶GMP合成合成酶酶GMP-ATP+從頭合成的調(diào)節(jié)從頭合成的調(diào)節(jié)+_IMP腺苷酸代腺苷酸代琥珀酸琥珀酸XMPAMPADPATPGMPGDPGTPATP_+GTPR-5-PATPPRPP合成酶合成酶PRPPPRAIMP腺苷酸代腺苷酸代琥珀酸琥珀酸AMP ADPATPXMPGMPGDP GTP酰胺轉(zhuǎn)移酶酰胺轉(zhuǎn)移酶 又稱又稱再利用合成途徑再利用合成途徑(salvage pathway)。指利用分解代謝產(chǎn)生的自由嘌呤堿合成指利用分解代謝產(chǎn)生的自由嘌呤堿合成嘌呤核苷酸的過程。嘌呤核苷酸的過程。 這一途徑可在大多數(shù)組織細(xì)胞中進(jìn)行。這一途徑可在大多數(shù)組

10、織細(xì)胞中進(jìn)行。（二）嘌呤核苷酸的補(bǔ)救合成：（二）嘌呤核苷酸的補(bǔ)救合成：A + PRPPAMP + PPi腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶I/G+PRPPIMP/GMP+PPi嘌呤核苷酸的補(bǔ)救合成過程嘌呤核苷酸的補(bǔ)救合成過程 能夠抑制嘌呤核苷酸合成的一些抗代謝藥物，能夠抑制嘌呤核苷酸合成的一些抗代謝藥物，通常是屬于嘌呤、氨基酸或葉酸的類似物，主通常是屬于嘌呤、氨基酸或葉酸的類似物，主要通過對代謝酶的要通過對代謝酶的競爭性抑制作用競爭性抑制作用，來干擾或，來干擾或抑制嘌呤核苷酸的合成，因而具有抗腫瘤治療抑制嘌呤核苷酸的合成，因而具有抗

11、腫瘤治療作用。作用。（三）抗代謝藥物對嘌呤核苷酸合成的抑制：（三）抗代謝藥物對嘌呤核苷酸合成的抑制：1. 1. 嘌呤類似物：嘌呤類似物： 臨床上應(yīng)用較多的嘌呤類似物包括臨床上應(yīng)用較多的嘌呤類似物包括6-巰基嘌呤巰基嘌呤（6-mercaptopurine，6-MP）、6-巰基鳥嘌呤巰基鳥嘌呤、8-氮雜鳥嘌呤氮雜鳥嘌呤等。等。 6-MP的化學(xué)結(jié)構(gòu)與的化學(xué)結(jié)構(gòu)與次黃嘌呤次黃嘌呤類似，因而可以類似，因而可以抑制抑制IMP轉(zhuǎn)變?yōu)檗D(zhuǎn)變?yōu)锳MP或或GMP，從而干擾嘌呤從而干擾嘌呤核苷酸的合成。核苷酸的合成。6-巰基嘌呤的分子結(jié)巰基嘌呤的分子結(jié)構(gòu)構(gòu)次黃嘌呤次黃嘌呤(hypoxanthine, H )6-巰基嘌

12、呤巰基嘌呤(6-mercaptopurine, 6-MP)2. 2. 氨基酸類似物：氨基酸類似物： 臨床上應(yīng)用較多的氨基酸類似物包括臨床上應(yīng)用較多的氨基酸類似物包括氮雜絲氨氮雜絲氨酸酸（azaserine）和和6-重氮重氮-5-氧正亮氨酸氧正亮氨酸（diazonorleucine）。）。 這些氨基酸類似物的分子結(jié)構(gòu)與谷氨酰胺類似，這些氨基酸類似物的分子結(jié)構(gòu)與谷氨酰胺類似，因而可干擾因而可干擾谷氨酰胺谷氨酰胺在嘌呤核苷酸合成中的作在嘌呤核苷酸合成中的作用，抑制嘌呤核苷酸的合成。用，抑制嘌呤核苷酸的合成。3. 3. 葉酸類似物：葉酸類似物： 臨床上應(yīng)用較多的葉酸類似物包括臨床上應(yīng)用較多的葉酸類似物

13、包括氨蝶呤氨蝶呤（aminopterin）及及甲氨蝶呤甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）。）。 能競爭性抑制能競爭性抑制二氫葉酸還原酶二氫葉酸還原酶，減少體內(nèi)四氫，減少體內(nèi)四氫葉酸的生成，使嘌呤核苷酸合成過程中所需一葉酸的生成，使嘌呤核苷酸合成過程中所需一碳單位的供應(yīng)受阻而抑制其合成。碳單位的供應(yīng)受阻而抑制其合成。甲酰甘氨酰甲酰甘氨酰胺核苷酸胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺甘氨酰胺核苷酸核苷酸（GAR）=甲酰甘氨甲酰甘氨脒核苷酸脒核苷酸（FGAM）5-氨基異咪唑氨基異咪唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑甲酰胺基咪唑-

14、4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黃嘌呤次黃嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（腺嘌呤（A）GMP=PRPPPPi鳥嘌呤鳥嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸MTXMTX二、嘌呤核苷酸的分解代謝二、嘌呤核苷酸的分解代謝 嘌呤核苷酸的分解首先是在嘌呤核苷酸的分解首先是在核苷酸酶核苷酸酶的的催化下，脫去磷酸生成嘌呤核苷，然后催化下，脫去磷酸生成嘌呤核苷，然后再在再在核苷酶核苷酶的催化下分解生成嘌呤堿，的催化下分解生成嘌呤堿，最后在最后在黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶的作用下氧化生成的

15、作用下氧化生成尿酸尿酸(uric acid)，再經(jīng)尿液排出體外。再經(jīng)尿液排出體外。嘌呤核苷酸的分解嘌呤核苷酸的分解黃嘌呤黃嘌呤氧化酶氧化酶尿酸尿酸核苷酸酶核苷酸酶AMP腺苷腺苷H2OPi核苷酸酶核苷酸酶GMP鳥苷鳥苷H2OPi脫氨酶脫氨酶次黃苷次黃苷H2ONH3鳥嘌呤酶鳥嘌呤酶黃嘌呤黃嘌呤H2ONH3核苷酶核苷酶次黃嘌呤次黃嘌呤PiR-1-P核苷酶核苷酶鳥嘌呤鳥嘌呤PiR-1-P 尿酸尿酸是嘌呤核苷酸在人體內(nèi)分解代謝的是嘌呤核苷酸在人體內(nèi)分解代謝的終產(chǎn)物終產(chǎn)物。但在鳥類，尿酸則可繼續(xù)分解產(chǎn)生但在鳥類，尿酸則可繼續(xù)分解產(chǎn)生尿囊素尿囊素。 正常人血漿中尿酸含量約為正常人血漿中尿酸含量約為0.120

16、.36mmol/L (26mg%)。 尿酸水溶性較差，當(dāng)血漿中尿酸含量超過尿酸水溶性較差，當(dāng)血漿中尿酸含量超過8mg%時，即可形成尿酸鹽晶體。時，即可形成尿酸鹽晶體。 痛風(fēng)癥痛風(fēng)癥患者由于體內(nèi)患者由于體內(nèi)嘌呤核苷酸分解代謝異常嘌呤核苷酸分解代謝異常，可致血中可致血中尿酸水平升高尿酸水平升高，以，以尿酸鈉尿酸鈉晶體沉積于晶體沉積于軟骨、關(guān)節(jié)、軟組織及腎，臨床上表現(xiàn)為皮下軟骨、關(guān)節(jié)、軟組織及腎，臨床上表現(xiàn)為皮下結(jié)節(jié)，關(guān)節(jié)疼痛等。結(jié)節(jié)，關(guān)節(jié)疼痛等。 臨床上常用臨床上常用別嘌呤醇別嘌呤醇（allopurinol）治療痛風(fēng)治療痛風(fēng)癥。癥。鳥嘌呤鳥嘌呤次黃嘌呤次黃嘌呤黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶黃嘌呤黃嘌呤尿

17、酸尿酸黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶別嘌呤醇別嘌呤醇痛風(fēng)癥的治療機(jī)制痛風(fēng)癥的治療機(jī)制 別嘌呤醇別嘌呤醇的分子結(jié)構(gòu)與的分子結(jié)構(gòu)與次黃嘌呤次黃嘌呤類似，可競爭類似，可競爭性抑制性抑制黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶的活性，從而減少體內(nèi)的活性，從而減少體內(nèi)尿尿酸酸的生成。的生成。 同時，同時，別嘌呤別嘌呤與與PRPP反應(yīng)生成的反應(yīng)生成的別嘌呤核苷別嘌呤核苷酸酸，可反饋抑制嘌呤核苷酸從頭合成途徑的關(guān)，可反饋抑制嘌呤核苷酸從頭合成途徑的關(guān)鍵酶。鍵酶。第二節(jié) 嘧啶核苷酸的代謝Section 2 Metabolism of Pyrimidine Nucleotides一、嘧啶核苷酸的合成代謝一、嘧啶核苷酸的合成代謝 嘧啶

18、核苷酸從頭合成途徑嘧啶核苷酸從頭合成途徑（de novo synthesis)是指利用氨基酸、是指利用氨基酸、CO2等簡單前體物逐步合成等簡單前體物逐步合成嘧啶核苷酸的過程。嘧啶核苷酸的過程。 該合成過程主要在該合成過程主要在肝細(xì)胞肝細(xì)胞的的胞液胞液中進(jìn)行。中進(jìn)行。 （一）嘧啶核苷酸的從頭合成：（一）嘧啶核苷酸的從頭合成：嘧啶合成的元素來源嘧啶合成的元素來源氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸GlnCO2AspC5C4N3C2C6N1| 尿苷酸的合成：尿苷酸的合成： 在在氨基甲酰磷酸合成酶氨基甲酰磷酸合成酶的催化下，以的催化下，以Gln，CO2，ATP為原料合成為原料合成氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸。1. 1

19、. 從頭合成途徑的反應(yīng)過程：從頭合成途徑的反應(yīng)過程：Gln + CO2 氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸 + Glu氨基甲酰磷酸合成酶氨基甲酰磷酸合成酶2ATP2ADP + Pi兩種氨基甲酰磷酸合成酶的比較兩種氨基甲酰磷酸合成酶的比較 氨基甲酰磷酸在氨基甲酰磷酸在天冬氨酸轉(zhuǎn)氨甲酰酶天冬氨酸轉(zhuǎn)氨甲酰酶的催化下，的催化下，轉(zhuǎn)移一分子轉(zhuǎn)移一分子天冬氨酸天冬氨酸，從而合成，從而合成氨甲酰天冬氨氨甲酰天冬氨酸酸，然后再經(jīng)脫氫、脫羧、環(huán)化等反應(yīng)，合成，然后再經(jīng)脫氫、脫羧、環(huán)化等反應(yīng)，合成第一個嘧啶核苷酸，即第一個嘧啶核苷酸，即UMP。 UMP的合成過程的合成過程 胞苷酸的合成：胞苷酸的合成： CTPGln+ATP

20、Glu+ADP+PiCTP合成酶合成酶UMPUDPATPADP核苷單磷核苷單磷酸激酶酸激酶UTPATPADP核苷二磷核苷二磷酸激酶酸激酶合成合成RNA 脫氧嘧啶核苷酸的合成：脫氧嘧啶核苷酸的合成： 磷酸酶磷酸酶CTPCDPH2O Pi核糖核苷酸還原酶核糖核苷酸還原酶dCDPNADPH+H+ NADP+H2ON5,N10-CH2-FH4FH2dTMP胸苷酸合酶胸苷酸合酶dUMPH2ONH3脫氨酶脫氨酶dCMPH2OPi磷酸酶磷酸酶核苷二磷酸激酶核苷二磷酸激酶dCTPATP ADPUDPdUDP磷酸酶磷酸酶核糖核苷核糖核苷酸還原酶酸還原酶核苷單磷酸激酶核苷單磷酸激酶dTDPdTTP核苷二磷核苷二磷

21、酸激酶酸激酶合成合成DNAUMP-氨基甲酰磷氨基甲酰磷酸合成酸合成酶酶（哺乳類）（哺乳類）天冬氨酸氨基天冬氨酸氨基甲酰轉(zhuǎn)移酶甲酰轉(zhuǎn)移酶（細(xì)菌）（細(xì)菌）CTP-2. 2. 從頭合成途徑的調(diào)節(jié)：從頭合成途徑的調(diào)節(jié)：- - -ATP + CO2+ + 谷氨酰胺谷氨酰胺氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸UMP氨基甲酸天冬氨酸氨基甲酸天冬氨酸UTPCTP天冬氨酸天冬氨酸- -嘌呤核苷酸嘌呤核苷酸ATP + 5-磷酸核糖磷酸核糖嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸PRPP-從頭合成的調(diào)從頭合成的調(diào)節(jié)節(jié) 由分解代謝產(chǎn)生的嘧啶由分解代謝產(chǎn)生的嘧啶/嘧啶核苷轉(zhuǎn)變?yōu)猷奏ず塑锗奏ず塑辙D(zhuǎn)變?yōu)猷奏ず塑账岬倪^程稱為酸的過程稱為補(bǔ)救合成途徑補(bǔ)救合成

22、途徑(salvage pathway)。以嘧啶核苷的補(bǔ)救合成途徑較重要。以嘧啶核苷的補(bǔ)救合成途徑較重要。 （二）嘧啶核苷酸的補(bǔ)救合成：（二）嘧啶核苷酸的補(bǔ)救合成：尿苷尿苷/胞苷胞苷尿苷胞苷激酶尿苷胞苷激酶UMP/CMPATP ADP脫氧胸苷激酶脫氧胸苷激酶TdRdTMPATP ADP（三）抗代謝藥物對嘧啶核苷酸合成的抑制（三）抗代謝藥物對嘧啶核苷酸合成的抑制 能夠抑制嘧啶核苷酸合成的抗代謝藥物也是一能夠抑制嘧啶核苷酸合成的抗代謝藥物也是一些些嘧啶類似物嘧啶類似物、氨基酸類似物氨基酸類似物、葉酸類似物葉酸類似物及及核苷類似物核苷類似物，通過對酶的競爭性抑制而干擾或，通過對酶的競爭性抑制而干擾或抑

23、制嘧啶核苷酸的合成。抑制嘧啶核苷酸的合成。1. 1. 嘧啶類似物：嘧啶類似物： 主要的抗代謝嘧啶類似物是主要的抗代謝嘧啶類似物是5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶（5-FU）。）。5-FU在體內(nèi)可轉(zhuǎn)變?yōu)樵隗w內(nèi)可轉(zhuǎn)變?yōu)镕-dUMP，其結(jié)構(gòu)其結(jié)構(gòu)與與dUMP相似，可競爭性抑制相似，可競爭性抑制胸苷酸合酶胸苷酸合酶的活的活性，從而抑制胸苷酸的合成。性，從而抑制胸苷酸的合成。胸腺嘧啶胸腺嘧啶(T)5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶(5-FU)2. 2. 氨基酸類似物：氨基酸類似物： 氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸類似谷氨酰胺，可抑制類似谷氨酰胺，可抑制CTP的合成。的合成。3. 3. 葉酸類似物：葉酸類似物： 氨甲蝶呤氨甲蝶呤干擾葉酸代謝，使干擾葉酸代謝，使dUMP不能被甲基不能被甲基化生成化生成dTMP。4. 4. 核苷類似物：