30腎上腺皮質(zhì)激素類藥物AdrenocorticalHormes

1、130. 30. 腎上腺皮質(zhì)激素類藥物腎上腺皮質(zhì)激素類藥物 adrenocorticaladrenocortical hormones hormones2皮質(zhì)激素抑制藥3adrenocorticaladrenocortical hormones hormones垂體、下丘腦、內(nèi)分泌器官垂體、下丘腦、內(nèi)分泌器官4adrenocorticaladrenocortical hormones hormones 腎上腺皮質(zhì)激素是腎上腺皮質(zhì)所分泌的激素的總稱。 腎上腺分為兩部分：外周部分為皮質(zhì)，占大部分；中心部分為髓質(zhì)，占小部分。5adrenocorticaladrenocortical hormones

2、 hormones腎上腺皮質(zhì)： 球狀帶：鹽皮質(zhì)激素 (mineralocorticoids,) 束狀帶：糖皮質(zhì)激素 (glucocorticoids, gc) 網(wǎng)狀帶：性激素(sex hormones)6adrenocorticaladrenocortical hormones hormones【化學(xué)結(jié)構(gòu)及構(gòu)效關(guān)系】 orc och2oh1234567891011121314151617182021abcd1 1、共同的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：、共同的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)： c c3 3有酮基，有酮基， c c4-54-5有雙鍵，有雙鍵， c c1717上的二碳側(cè)鏈上的二碳側(cè)鏈( (即即c c2020羰基和羰基和c c

3、2121羥基羥基) )為為生理活性所必需。生理活性所必需。7adrenocorticaladrenocortical hormones hormones【化學(xué)結(jié)構(gòu)及構(gòu)效關(guān)系】鹽皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)： c17上無羥基， c11無氧（11-去氧皮質(zhì)酮） 或有氧但與c18醛基形成內(nèi)脂環(huán)（醛固酮）。3、糖皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)： c17上有羥基， c11位有酮基或羥基。8o123456a7891019b11121314c15161718dc choh= o2021oh=oadrenocortical hormones c1-2為雙鍵以及c6引入-ch3則抗炎作用增強(qiáng), 水鹽代謝作用減； c9引入-f，c16

4、引入-ch3或-oh則抗炎作用更強(qiáng),水鹽代謝作用更弱。 經(jīng)過結(jié)構(gòu)改造，合成的糖皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：9adrenocorticaladrenocortical hormones hormones10 糖皮質(zhì)激素的分泌受下丘腦-垂體前葉-腎上腺皮質(zhì)軸(hypothalamo-pituitary-adrenal axis, hpaa)的調(diào)節(jié)。 crh由下丘腦正中隆起部位的神經(jīng)細(xì)胞分泌，由垂體門靜脈進(jìn)入垂體前葉，促進(jìn)acth的合成和分泌。11adrenocorticaladrenocortical hormones hormones腎腎上上腺腺皮皮質(zhì)質(zhì)激激素素的的調(diào)調(diào)節(jié)節(jié) 12 正常人皮質(zhì)激素的分泌有

5、晝夜節(jié)律性，午夜12時(shí)血濃度最低，凌晨漸升高，上午8-10時(shí)最高，此節(jié)律性變化受acth影響。0108124162024t（h）corticosteroid blood levelcorticosteroid blood level13glucocorticoidsglucocorticoids, gc, gc脂溶性高，p.o、注射均可吸收，化學(xué)結(jié)構(gòu)微小變化，顯著影響吸收率； 氫化可的松：p.o. 12h 高峰，維持812h, 可從皮膚、眼、肺等局部吸收全身作用； 蛋白結(jié)合率90%（80%與皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運(yùn)球蛋白 cbg），肝病時(shí)cbg，作用； 腎病時(shí)，蛋白排出，cbg，游離型，作用（人工合成品結(jié)

6、合率降低，作用）。 按其作用時(shí)間長(zhǎng)短，分為三類。14drugsmetabolism on electrolyte and water（rate）metabolism on carbohydrate（rate）anti-inflammation（rate）hydrocortisonecortisoneprednisoneprednisolonemethylprednisolonedexamethasonebetamethasonefludrocortisonefluocinolone1.00.80.60.60.50.10.11251001.00.83.54.0112011101.00.83.54

7、.05.03025351240the comparison of glucorticosteroidsthe comparison of glucorticosteroids15glucocorticoidsglucocorticoids, gc, gc16glucocorticoidsglucocorticoids, gc, gc17glucocorticoidsglucocorticoids, gc, gc 2、蛋白質(zhì)代謝（protein metabolism） 促進(jìn)蛋白質(zhì)分解； 大劑量皮質(zhì)激素還能抑制蛋白質(zhì)的合成，血清中氨基酸含量增加，尿中氮排出增加，造成負(fù)氮平衡，久用能致生長(zhǎng)減慢，肌肉

8、消瘦、皮膚變薄、骨質(zhì)疏松、淋巴組織萎縮和傷口愈合延緩等。18glucocorticoidsglucocorticoids, gc, gc 19glucocorticoidsglucocorticoids, gc, gc 4、水和電解質(zhì)代謝（water and salt metabolism） 糖皮質(zhì)激素也有較弱的鹽皮質(zhì)激素的作用，能儲(chǔ)鈉排鉀。 增加腎小球?yàn)V過率和拮抗抗利尿激素，產(chǎn)生利尿作用。 糖皮質(zhì)激素可抑制鈣、磷在腸道的吸收和在腎小管的重吸收，過多時(shí)可引起低血鈣。20glucocorticoidsglucocorticoids, gc, gc 21glucocorticoidsglucoco

9、rticoids, gc, gc 22glucocorticoidsglucocorticoids, gc, gc23glucocorticoidsglucocorticoids, gc, gc超生理劑量。強(qiáng)大。早期：改善紅、腫、熱、痛癥狀； 后期：抑制毛細(xì)血管、成纖維細(xì)胞增生防止粘連、疤痕。 24glucocorticoidsglucocorticoids, gc, gc （1）抑制致炎物質(zhì)的產(chǎn)生和釋放：pg；白三烯（lt3）；組胺；緩激肽；5-ht。抑制粘附分子及趨化因子的表達(dá)。 （2）調(diào)節(jié)細(xì)胞因子產(chǎn)生：細(xì)胞因子決定炎癥性質(zhì)、持續(xù)時(shí)間。 抑制致炎細(xì)胞因子：白介素1-8、11-13，tnf、

10、干擾素 誘導(dǎo)抗炎細(xì)胞因子：誘導(dǎo)il-10，il-1ra的生成。 （3）抑制一氧化氮合酶(nos)活性no，滲出、水腫、損傷減輕。25前列腺素的代謝前列腺素的代謝膜磷脂膜磷脂花生四烯酸花生四烯酸血小板活化因子血小板活化因子paf12hete12羥二十碳羥二十碳四烯酸四烯酸lipoxin 脂氧素脂氧素環(huán)內(nèi)過氧化物環(huán)內(nèi)過氧化物5hpetepgi2pgf2 pgd2pge2lta4(白三烯白三烯)ltb4 ltl4txa2(血栓素血栓素)甾體激素類藥物甾體激素類藥物非甾體類抗炎藥非甾體類抗炎藥磷脂酶磷脂酶a2脂氧酶脂氧酶環(huán)氧酶環(huán)氧酶 coxcox5 5脂氧酶脂氧酶1515脂氧酶脂氧酶txa2合成酶合成

11、酶前列腺素合成酶前列腺素合成酶26glucocorticoidsglucocorticoids, gc, gc 抑制病理性免疫疾病 抑制巨噬細(xì)胞對(duì)抗原的吞噬和處理； 抑制淋巴細(xì)胞dna、rna及蛋白質(zhì)的生物合成，加速淋巴細(xì)胞的破壞和解體血中淋巴細(xì)胞減少； 誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡； 干擾淋巴細(xì)胞在抗原作用下的分裂和增殖； 干擾補(bǔ)體參與的免疫反應(yīng)所致的炎癥反應(yīng)。 治療量抑制細(xì)胞免疫； 大劑量抑制體液免疫?？惯^敏機(jī)制： 免疫反應(yīng)可引起肥大細(xì)胞脫顆粒而釋放組胺、5-ht等，gc可減少過敏物的釋放。27glucocorticoidsglucocorticoids, gc, gc 抗炎、抗毒、免疫抑制的結(jié)合效果

12、。 28感染原或細(xì)菌的內(nèi)毒素感染原或細(xì)菌的內(nèi)毒素 刺激中性粒細(xì)胞刺激中性粒細(xì)胞釋放內(nèi)熱原釋放內(nèi)熱原進(jìn)入中樞進(jìn)入中樞影響體溫調(diào)節(jié)中樞影響體溫調(diào)節(jié)中樞發(fā)熱發(fā)熱 糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素29glucocorticoidsglucocorticoids, gc, gc 擴(kuò)張痙攣收縮的血管和加強(qiáng)心臟收縮； 降低血管對(duì)某些縮血管物質(zhì)的敏感性，使微循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)恢復(fù)正常，改善休克狀態(tài)； 穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子（myocardio-depressantfactor,mdf）的形成；30glucocorticoidsglucocorticoids, gc, gc 31glucocorti

13、coidsglucocorticoids, gc, gc32glucocorticoidsglucocorticoids, gc, gc(1)胃腸道：胃液分泌，食欲，促消化；大劑量誘發(fā)潰瘍。 (2)對(duì)骨骼影響：抑制成骨細(xì)胞活力，促膠原和骨基質(zhì)分解骨形成障礙、骨質(zhì)疏松。 (3)退熱作用 抑制體溫中樞對(duì)致熱原的反應(yīng)； 穩(wěn)定溶酶體膜，減少內(nèi)熱原的釋放。 用于嚴(yán)重中毒性感染（肝炎、傷寒、敗血癥）。33glucocorticoidsglucocorticoids, gc, gc糖皮質(zhì)激素抗炎作用的基本機(jī)制是基因效應(yīng)。糖皮質(zhì)激素（gcs）與靶細(xì)胞胞漿內(nèi)的糖皮質(zhì)激素受體（gr cytosolic gluco

14、corticoids receptors）相結(jié)合后影響了參與炎癥的一些基因轉(zhuǎn)錄而產(chǎn)生抗炎效應(yīng)。34coohcoohh h2 2n n zn zn2 2調(diào)節(jié)區(qū)調(diào)節(jié)區(qū)，活化基因轉(zhuǎn)錄活化基因轉(zhuǎn)錄dnadna結(jié)合區(qū)結(jié)合區(qū)鉸鏈區(qū)鉸鏈區(qū)，與，與進(jìn)入核內(nèi)，進(jìn)入核內(nèi)，活化轉(zhuǎn)錄基活化轉(zhuǎn)錄基因，形成二因，形成二聚體有關(guān)。聚體有關(guān)。激素結(jié)合區(qū)激素結(jié)合區(qū)，與進(jìn)，與進(jìn)入核內(nèi)，形成二聚入核內(nèi)，形成二聚體有關(guān)。體有關(guān)。糖皮質(zhì)激素受體示意圖糖皮質(zhì)激素受體示意圖35mrnamrnamrnamrnagregregregre細(xì)胞因子合細(xì)胞因子合成減少成減少 炎癥炎癥脂皮素脂皮素1 1合合成增加成增加抑制磷脂酶抑制磷脂酶a a2 2

15、gcsgcsgrgrhsp90hsp9036glucocorticoidsglucocorticoids, gc, gc37glucocorticoidsglucocorticoids, gc, gc1.替代療法（皮質(zhì)功能不全）； 2.嚴(yán)重感染或炎癥：中毒性菌痢，暴發(fā)性流腦等； 目的：緩解癥狀，消除有害反應(yīng)； 注意：合用足量抗生素，病毒感染不用。 3.自身免疫性疾病：風(fēng)濕、類風(fēng)濕，紅斑狼瘡，腎病綜合癥； 過敏性疾?。貉宀。瑒兠撔云ぱ?，頑固哮喘，血管神經(jīng)性水腫； 異體器官移植術(shù)后排斥（與免疫抑制劑合用）。38glucocorticoidsglucocorticoids, gc, gcq&

16、;a: 中毒性感染用糖皮質(zhì)激素作輔助治療時(shí)必須合用什么?停藥時(shí)先停什么藥后停什么藥? 用糖皮質(zhì)激素作輔助治療，利用其抗炎、抗毒、抗休克作用，迅速緩解癥狀，有助于病人渡過危險(xiǎn)期。但必須合用有效而足量的抗生素，以免感染病灶擴(kuò)散。癥狀好轉(zhuǎn)后，先停用糖皮質(zhì)激素，直至感染完全控制，再停用抗生素。39glucocorticoidsglucocorticoids, gc, gc4.休克：各種休克，幫助度過危險(xiǎn)期。 感染性(合用抗生素)；過敏性(次選)； 心源性(結(jié)合病因)；低血容量性(補(bǔ)足血容量)5.血液?。杭绷埽僬?，粒細(xì)胞減少，血小板減少，停藥易復(fù)發(fā)。 6.局部用：接觸性皮炎，濕疹、結(jié)膜炎、角膜炎等。4

17、0glucocorticoidsglucocorticoids, gc, gc二大類：久用所致，停藥所致。 （一）長(zhǎng)期大量用： 1、醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)（代謝紊亂）： 肌無力、滿月臉、水腫、高血壓、低血鉀、糖尿；嚴(yán)重時(shí)，自發(fā)性骨折、缺血性骨壞死，應(yīng)補(bǔ)充鈣及維生素d。 禁用于：高血壓，動(dòng)脈硬化，水腫，心、腎功能不全，糖尿病患者。41glucocorticoidsglucocorticoids, gc, gc （一）長(zhǎng)期大量用： 2、誘發(fā)、加重感染（抵抗力下降）； 3、誘發(fā)、加重潰瘍，甚至出血、穿孔； 4、其他：欣快、失眠（精神病，癲癇病禁用或慎用）。滿月臉滿月臉?biāo)１乘１诚蛐男苑逝窒蛐男苑?/p>

18、胖皮膚變薄皮膚變薄高血壓高血壓( (有時(shí)有有時(shí)有) )上下肢消瘦上下肢消瘦 欣快欣快 ( (有時(shí)出現(xiàn)抑郁或情緒不有時(shí)出現(xiàn)抑郁或情緒不穩(wěn)定及其它精神癥狀穩(wěn)定及其它精神癥狀) )易于感染易于感染創(chuàng)傷不易愈合創(chuàng)傷不易愈合還有：負(fù)氮平衡還有：負(fù)氮平衡, ,骨質(zhì)疏松骨質(zhì)疏松, ,食欲增食欲增加加, ,低血鉀低血鉀, ,高血高血壓傾向壓傾向, ,消化性潰消化性潰瘍瘍43glucocorticoidsglucocorticoids, gc, gc （二）停藥反應(yīng)： 1、醫(yī)源性皮質(zhì)功能不全：負(fù)反饋，acth 皮質(zhì)萎縮，惡心，嘔吐，低血糖，低血壓等。 （1）勿突停（2）維持量或隔日療法（3）應(yīng)及時(shí)補(bǔ)足。 2、反跳、停藥癥狀：久用減量太快或突停：原癥狀加重；發(fā)熱，肌痛，關(guān)節(jié)痛等。44glucocorticoidsglucocorticoids, gc, gc 1、大劑量突擊療法： 危重者，氫可：200300mg/人/次 每日1g 不超過35天。 2、一般劑量長(zhǎng)期療法： 慢性病，潑尼松1020mg，漸減。 3、隔日療法：一日或二日量隔日晨服。 4、小劑量替代：補(bǔ)充療法 氫可1020mg 5、