體細胞免疫治療

1、中山大學腫瘤防治中心中山大學腫瘤防治中心 sun yat-sen university cancer center腫瘤的體細胞免疫治療腫瘤的體細胞免疫治療中山大學腫瘤防治中心中山大學腫瘤防治中心 sun yat-sen university cancer center生物治療概念生物治療概念 應用生物大分子（細胞、核酸、蛋白質(zhì)或多肽）應用生物大分子（細胞、核酸、蛋白質(zhì)或多肽）或調(diào)節(jié)生物反應的小分子化合物來治療腫瘤。生物治或調(diào)節(jié)生物反應的小分子化合物來治療腫瘤。生物治療的基本特點是腫瘤特異性，其機理是干擾腫瘤的生療的基本特點是腫瘤特異性，其機理是干擾腫瘤的生長、分化、凋亡、侵襲、轉(zhuǎn)移和血管生成，

2、調(diào)節(jié)人體長、分化、凋亡、侵襲、轉(zhuǎn)移和血管生成，調(diào)節(jié)人體的抗腫瘤免疫反應等。的抗腫瘤免疫反應等。 中山大學腫瘤防治中心中山大學腫瘤防治中心 sun yat-sen university cancer center 細胞因子治療：如干擾素、白細胞介素、腫瘤壞死因子等；細胞因子治療：如干擾素、白細胞介素、腫瘤壞死因子等； 非細胞毒性小分子化合物治療：如維甲酸、吉非替尼、索非細胞毒性小分子化合物治療：如維甲酸、吉非替尼、索拉非尼等；拉非尼等； 免疫效應細胞治療：如免疫效應細胞治療：如ctlctl細胞治療、細胞治療、cikcik細胞治療、細胞治療、nknk細細胞治療等；胞治療等； 單克隆抗體治療：如曲妥

3、珠單抗、利妥昔單抗、西妥昔單單克隆抗體治療：如曲妥珠單抗、利妥昔單抗、西妥昔單抗、貝伐單抗抗、貝伐單抗/ /等；等； 免疫刺激劑治療：如腫瘤細胞疫苗、樹突狀細胞疫苗、蛋免疫刺激劑治療：如腫瘤細胞疫苗、樹突狀細胞疫苗、蛋白質(zhì)疫苗、卡介苗等；白質(zhì)疫苗、卡介苗等； 基因治療；基因治療； 常用生物治療手段常用生物治療手段中山大學腫瘤防治中心中山大學腫瘤防治中心 sun yat-sen university cancer center體細胞免疫治療體細胞免疫治療 指向腫瘤患者體內(nèi)輸入具有抗腫瘤活性指向腫瘤患者體內(nèi)輸入具有抗腫瘤活性的免疫細胞，直接殺傷腫瘤或激發(fā)機體抗腫的免疫細胞，直接殺傷腫瘤或激發(fā)機體抗

4、腫瘤免疫效應，從而達到治療腫瘤的目的。瘤免疫效應，從而達到治療腫瘤的目的。中山大學腫瘤防治中心中山大學腫瘤防治中心 sun yat-sen university cancer center免疫效應細胞免疫治療，如腫瘤浸潤淋巴細胞免疫效應細胞免疫治療，如腫瘤浸潤淋巴細胞（tiltil）、細胞毒性）、細胞毒性t t淋巴細胞（淋巴細胞（ctlctl）、淋巴因子）、淋巴因子激活的殺傷細胞（激活的殺傷細胞（laklak）、細胞因子誘導的殺傷細）、細胞因子誘導的殺傷細胞（胞（cikcik）、自然殺傷細胞（）、自然殺傷細胞（nknk）等）等樹突狀細胞（樹突狀細胞（dcdc）免疫治療）免疫治療自體腫瘤抗原修飾

5、的體細胞治療自體腫瘤抗原修飾的體細胞治療體細胞免疫治療分類體細胞免疫治療分類中山大學腫瘤防治中心中山大學腫瘤防治中心 sun yat-sen university cancer center體細胞免疫治療適應癥體細胞免疫治療適應癥實體腫瘤：乳腺癌、肺癌、胃癌、肝癌、惡性淋巴瘤、食道癌、腎癌等實體腫瘤：乳腺癌、肺癌、胃癌、肝癌、惡性淋巴瘤、食道癌、腎癌等血液系統(tǒng)疾病：白血病、多發(fā)性骨髓瘤等血液系統(tǒng)疾?。喊籽?、多發(fā)性骨髓瘤等自體干細胞移植或放化療后微小病灶殘留患者自體干細胞移植或放化療后微小病灶殘留患者病毒性肝炎病毒性肝炎 體細胞免疫治療常作為根治性治療結(jié)束后的鞏固、維持治療；體細胞免疫治療常作

6、為根治性治療結(jié)束后的鞏固、維持治療；作為腫瘤綜合治療的組成部分，如在化療間隙期或在腫瘤局部放療作為腫瘤綜合治療的組成部分，如在化療間隙期或在腫瘤局部放療過程中同時聯(lián)合體細胞免疫治療；亦作可作為晚期腫瘤患者綜合治過程中同時聯(lián)合體細胞免疫治療；亦作可作為晚期腫瘤患者綜合治療的一部分。療的一部分。中山大學腫瘤防治中心中山大學腫瘤防治中心 sun yat-sen university cancer center適應癥：適應癥：1. 患者預期生存大于患者預期生存大于6 個月個月2. 重要生命器官功能正常重要生命器官功能正常3. 無嚴重病毒、細菌感染無嚴重病毒、細菌感染4. 非妊娠及哺乳期非妊娠及哺乳期5

7、. 無生物制品過敏史無生物制品過敏史中山大學腫瘤防治中心中山大學腫瘤防治中心 sun yat-sen university cancer center 1. 1. 嚴重的自身免疫性疾病患者嚴重的自身免疫性疾病患者 2. 2. 器官移植者器官移植者 3. 3. 細胞因子過敏細胞因子過敏 4. t4. t細胞淋巴瘤細胞淋巴瘤禁忌癥：禁忌癥：中山大學腫瘤防治中心中山大學腫瘤防治中心 sun yat-sen university cancer center不良反應：不良反應： 常見的不良不應為輕度發(fā)熱，多在細胞輸注后常見的不良不應為輕度發(fā)熱，多在細胞輸注后4 46 6 h h內(nèi)出現(xiàn)，體溫多在內(nèi)出現(xiàn)，體

8、溫多在37.537.538.538.5之間，發(fā)熱之間，發(fā)熱2 h2 h后后多數(shù)自動消退，少數(shù)可出現(xiàn)寒戰(zhàn)、高熱，一般經(jīng)過物多數(shù)自動消退，少數(shù)可出現(xiàn)寒戰(zhàn)、高熱，一般經(jīng)過物理降溫或在細胞輸注前常規(guī)使吲哚美辛等非甾體類抗理降溫或在細胞輸注前常規(guī)使吲哚美辛等非甾體類抗炎藥可以緩解，罕見的還有上呼吸道感染樣癥狀，一炎藥可以緩解，罕見的還有上呼吸道感染樣癥狀，一般可自行緩解，無需特殊處理。般可自行緩解，無需特殊處理。中山大學腫瘤防治中心中山大學腫瘤防治中心 sun yat-sen university cancer center我國體細胞免疫治療相關(guān)法規(guī)我國體細胞免疫治療相關(guān)法規(guī)醫(yī)療技術(shù)臨床應用管理辦法醫(yī)療

9、技術(shù)臨床應用管理辦法 （20092009年年3 3月月1616日）日） 首批允許臨床應用的第三類醫(yī)療技術(shù)目錄首批允許臨床應用的第三類醫(yī)療技術(shù)目錄（20092009年年6 6月月1111日）日）自體免疫細胞（自體免疫細胞（t t細胞、細胞、nknk細胞）治療技術(shù)管理規(guī)細胞）治療技術(shù)管理規(guī)范（征求意見稿）范（征求意見稿）（20092009年年6 6月月1111日）日）中山大學腫瘤防治中心中山大學腫瘤防治中心 sun yat-sen university cancer center 腫瘤體細胞免疫治療的臨床應用腫瘤體細胞免疫治療的臨床應用 大量研究表明，腫瘤患者的外周血中存在癌細胞，大量研究表明，腫

10、瘤患者的外周血中存在癌細胞，是引發(fā)腫瘤復發(fā)轉(zhuǎn)移、導致患者死亡的重要原因之一。是引發(fā)腫瘤復發(fā)轉(zhuǎn)移、導致患者死亡的重要原因之一。有效清除血循環(huán)中的癌細胞有效清除血循環(huán)中的癌細胞, ,對預防腫瘤復發(fā)、改善腫對預防腫瘤復發(fā)、改善腫瘤晚期患者的生存質(zhì)量具有重要的作用。瘤晚期患者的生存質(zhì)量具有重要的作用。中山大學腫瘤防治中心中山大學腫瘤防治中心 sun yat-sen university cancer center 樹突狀細胞（樹突狀細胞（dcdc）源自骨髓中的前體細胞，是）源自骨髓中的前體細胞，是已知機體內(nèi)抗原呈遞能力最強的細胞，它能在機體已知機體內(nèi)抗原呈遞能力最強的細胞，它能在機體內(nèi)外捕獲抗原后，將

11、信息傳遞給內(nèi)外捕獲抗原后，將信息傳遞給t t、b b淋巴細胞，從淋巴細胞，從而引發(fā)一系列的特異性免疫應答反應。但該種細胞而引發(fā)一系列的特異性免疫應答反應。但該種細胞在機體內(nèi)含量極低，占正常人外周血白細胞的在機體內(nèi)含量極低，占正常人外周血白細胞的1 1左左右。右。 近年來，體外培養(yǎng)近年來，體外培養(yǎng)dcdc獲得成功，為其功能及分獲得成功，為其功能及分化狀態(tài)的深入研究和在腫瘤生物治療領(lǐng)域中的應用化狀態(tài)的深入研究和在腫瘤生物治療領(lǐng)域中的應用創(chuàng)造了條件。因具有長長的樹突狀突起和星狀多形創(chuàng)造了條件。因具有長長的樹突狀突起和星狀多形性而得名。性而得名。中山大學腫瘤防治中心中山大學腫瘤防治中心 sun yat

12、-sen university cancer centerdendriticdendritic cells cellsimmature dendritic cell(periphery)mature dendritic cell(lymphoid)antigen capture and processing中山大學腫瘤防治中心中山大學腫瘤防治中心 sun yat-sen university cancer center人成熟人成熟dcdc的掃描電鏡圖的掃描電鏡圖中山大學腫瘤防治中心中山大學腫瘤防治中心 sun yat-sen university cancer center中山大學腫瘤防治中心

13、中山大學腫瘤防治中心 sun yat-sen university cancer centerdc腫瘤疫苗的腫瘤疫苗的制備制備中山大學腫瘤防治中心中山大學腫瘤防治中心 sun yat-sen university cancer center人成熟人成熟dcdc表型的流式細胞檢測表型的流式細胞檢測（可見（可見cd 80, cd 83cd 80, cd 83，cd86cd86高表達）高表達）中山大學腫瘤防治中心中山大學腫瘤防治中心 sun yat-sen university cancer centerdc腫瘤疫苗制備和臨床應用流腫瘤疫苗制備和臨床應用流程程如何獲得高純度的腫瘤抗原？如何獲得高純度

14、的腫瘤抗原？ tumor cell lysates 中山大學腫瘤防治中心中山大學腫瘤防治中心 sun yat-sen university cancer center國家發(fā)明專利國家發(fā)明專利- -人腫瘤細胞的人腫瘤細胞的分離純化方法分離純化方法中山大學腫瘤防治中心中山大學腫瘤防治中心 sun yat-sen university cancer center從術(shù)后腎癌組織中分離純化腎癌細胞從術(shù)后腎癌組織中分離純化腎癌細胞未純化的人腎癌細胞未純化的人腎癌細胞中山大學腫瘤防治中心中山大學腫瘤防治中心 sun yat-sen university cancer center從術(shù)后卵巢癌組織中分離純化卵

15、巢癌細胞從術(shù)后卵巢癌組織中分離純化卵巢癌細胞未純化的人卵巢癌細胞未純化的人卵巢癌細胞純化的人卵巢癌細胞純化的人卵巢癌細胞中山大學腫瘤防治中心中山大學腫瘤防治中心 sun yat-sen university cancer center從術(shù)后乳腺癌組織中分離純化乳腺癌細胞從術(shù)后乳腺癌組織中分離純化乳腺癌細胞未純化的人乳腺癌細胞未純化的人乳腺癌細胞純化的人乳腺癌細胞純化的人乳腺癌細胞中山大學腫瘤防治中心中山大學腫瘤防治中心 sun yat-sen university cancer center從術(shù)后結(jié)腸癌組織中分離純化結(jié)腸癌細胞從術(shù)后結(jié)腸癌組織中分離純化結(jié)腸癌細胞未純化的人結(jié)腸癌細胞未純化的人結(jié)

16、腸癌細胞純化的人結(jié)腸癌細胞純化的人結(jié)腸癌細胞中山大學腫瘤防治中心中山大學腫瘤防治中心 sun yat-sen university cancer center樹突狀細胞疫苗在實體瘤治療中的策略樹突狀細胞疫苗在實體瘤治療中的策略抽病人抽病人50ml-60ml外周血外周血 中山大學腫瘤防治中心中山大學腫瘤防治中心 sun yat-sen university cancer center 2. cikcik細胞細胞 “cik細胞細胞” 是將人的外周血單個核細胞在體外是將人的外周血單個核細胞在體外用多種細胞因子（如抗用多種細胞因子（如抗cd3mcab, il-2, ifn-, il-1等）共同培養(yǎng)一段

17、時間后獲得的一群異質(zhì)細胞，等）共同培養(yǎng)一段時間后獲得的一群異質(zhì)細胞，由于該種細胞同時表達由于該種細胞同時表達cd3和和cd56兩種膜蛋白分子，兩種膜蛋白分子，故又被稱為故又被稱為nk細胞樣細胞樣t淋巴細胞，兼具有淋巴細胞，兼具有t淋巴細淋巴細胞強大的抗腫瘤活性和胞強大的抗腫瘤活性和nk細胞的非細胞的非mhc限制性殺限制性殺瘤優(yōu)點。目前，瘤優(yōu)點。目前，cik細胞被認為是新一代抗腫瘤過細胞被認為是新一代抗腫瘤過繼免疫治療的方案之一繼免疫治療的方案之一. 中山大學腫瘤防治中心中山大學腫瘤防治中心 sun yat-sen university cancer centercikcik（培養(yǎng)第（培養(yǎng)第2

18、2天）天）中山大學腫瘤防治中心中山大學腫瘤防治中心 sun yat-sen university cancer centercikcik（培養(yǎng)第（培養(yǎng)第9 9天）天）中山大學腫瘤防治中心中山大學腫瘤防治中心 sun yat-sen university cancer center中山大學腫瘤防治中心中山大學腫瘤防治中心 sun yat-sen university cancer center自體自體cik細胞的治療策略細胞的治療策略抽腫瘤患者外周血抽腫瘤患者外周血(50ml)患者（至少患者（至少4次）次）回輸?shù)幕剌數(shù)腸ikcik細胞能提高機體免疫功能細胞能提高機體免疫功能殺傷殘留的腫瘤細胞，抑

19、制腫瘤的復發(fā)和轉(zhuǎn)移殺傷殘留的腫瘤細胞，抑制腫瘤的復發(fā)和轉(zhuǎn)移中山大學腫瘤防治中心中山大學腫瘤防治中心 sun yat-sen university cancer center3. 3. 自然殺傷細胞（自然殺傷細胞（nk cellsnk cells）中山大學腫瘤防治中心中山大學腫瘤防治中心 sun yat-sen university cancer centernk cellsnk cells制備流程制備流程培養(yǎng)培養(yǎng)12-14天天中山大學腫瘤防治中心中山大學腫瘤防治中心 sun yat-sen university cancer center自體自體nk細胞的治療策略細胞的治療策略抽腫瘤患者外周血

20、抽腫瘤患者外周血(50ml)患者（至少患者（至少4次）次）回輸?shù)幕剌數(shù)膎knk細胞能提高機體免疫功能細胞能提高機體免疫功能殺傷殘留的腫瘤細胞，抑制腫瘤的復發(fā)和轉(zhuǎn)移殺傷殘留的腫瘤細胞，抑制腫瘤的復發(fā)和轉(zhuǎn)移中山大學腫瘤防治中心中山大學腫瘤防治中心 sun yat-sen university cancer center4. 4. 自體自體dcdc細胞激活的細胞激活的cikcik細胞細胞 通過體外誘導有功能的自體通過體外誘導有功能的自體dcdc細胞，將這細胞，將這種有功能的自體種有功能的自體dcdc細胞激活自體細胞激活自體cikcik細胞，產(chǎn)生細胞，產(chǎn)生一種更強的抗腫瘤的效應細胞（一種更強的抗腫瘤的

21、效應細胞（dc-cikdc-cik細胞），細胞），從而發(fā)揮其抗腫瘤作用。實驗表明，從而發(fā)揮其抗腫瘤作用。實驗表明，dc-cikdc-cik細細胞能促進胞能促進il-12il-12和和inf-inf-的分泌，提高細胞毒性，的分泌，提高細胞毒性，增強對腫瘤細胞的殺傷作用增強對腫瘤細胞的殺傷作用. . 中山大學腫瘤防治中心中山大學腫瘤防治中心 sun yat-sen university cancer center自體自體dc-cik dc-cik 細胞的制備細胞的制備cik細胞細胞成熟成熟dc細胞細胞dcdc細胞刺激的細胞刺激的cikcik細胞（細胞（ ）共培養(yǎng)共培養(yǎng)中山大學腫瘤防治中心中山大學腫

22、瘤防治中心 sun yat-sen university cancer center自體自體dc-cik在惡性腫瘤治療中的策略在惡性腫瘤治療中的策略抽腫瘤患者外周血（抽腫瘤患者外周血（5060ml）患者患者(至少至少4次次)殺傷殘留的腫瘤細胞，抑制腫瘤的復發(fā)和轉(zhuǎn)移殺傷殘留的腫瘤細胞，抑制腫瘤的復發(fā)和轉(zhuǎn)移中山大學腫瘤防治中心中山大學腫瘤防治中心 sun yat-sen university cancer center5. 自體自體dc細胞激活的細胞激活的t淋巴細胞（淋巴細胞（dc-t）t淋巴細胞淋巴細胞成熟成熟dc細胞細胞dc細胞刺激的自體細胞刺激的自體t淋巴細胞（淋巴細胞（dc-t）腫瘤抗原腫

23、瘤抗原共培養(yǎng)共培養(yǎng)中山大學腫瘤防治中心中山大學腫瘤防治中心 sun yat-sen university cancer center自體自體dc-t淋巴細胞在惡性腫瘤治療中的策略淋巴細胞在惡性腫瘤治療中的策略腫瘤患者外周血（腫瘤患者外周血（80-100ml）患者患者特異性殺傷腫瘤細胞特異性殺傷腫瘤細胞抑制腫瘤的復發(fā)和轉(zhuǎn)移抑制腫瘤的復發(fā)和轉(zhuǎn)移中山大學腫瘤防治中心中山大學腫瘤防治中心 sun yat-sen university cancer center體細胞免疫治療在臨床腫瘤治療中的作用體細胞免疫治療在臨床腫瘤治療中的作用中山大學腫瘤防治中心中山大學腫瘤防治中心 sun yat-sen uni

24、versity cancer center臨床上如何來選擇細胞治療方案？臨床上如何來選擇細胞治療方案？39cikcikdc-dc-cikcik細胞制備容易，獲得的細胞數(shù)量多；細胞制備容易，獲得的細胞數(shù)量多；nknk細胞制備成本高，獲得的細胞數(shù)量較少；細胞制備成本高，獲得的細胞數(shù)量較少；dc-tdc-t需要有手術(shù)標本獲得自體腫瘤抗原需要有手術(shù)標本獲得自體腫瘤抗原1.1. 綜合治療后病情較穩(wěn)定的患者，可以選擇綜合治療后病情較穩(wěn)定的患者，可以選擇cikcik、dc-dc-cikcik交替使用，與交替使用，與內(nèi)分泌有關(guān)的腫瘤如乳腺癌、前列腺癌等，可選擇內(nèi)分泌有關(guān)的腫瘤如乳腺癌、前列腺癌等，可選擇nkn

25、k細胞治療；細胞治療；2.2. 有手術(shù)標本者可以選擇有手術(shù)標本者可以選擇dc-dc-cikcik、dc-tdc-t或或dcdc；3.3. 配合化、放療進行配合化、放療進行cikcik、dc-dc-cikcik治療，在化（放）療前抽血，間歇期治療，在化（放）療前抽血，間歇期回輸，下一療程化（放）療開始前再抽血；回輸，下一療程化（放）療開始前再抽血；4.4. 晚期廣泛轉(zhuǎn)移者不用細胞治療，除非患者堅持。晚期廣泛轉(zhuǎn)移者不用細胞治療，除非患者堅持。中山大學腫瘤防治中心中山大學腫瘤防治中心 sun yat-sen university cancer center40免疫效應細胞培養(yǎng)注意事項免疫效應細胞培養(yǎng)

26、注意事項（1 1）采血時段：）采血時段：以血常規(guī)檢測結(jié)果確定以血常規(guī)檢測結(jié)果確定白細胞總數(shù)：白細胞總數(shù)：達到達到3 310109 9/l/l以上以上淋巴細胞總數(shù)：淋巴細胞總數(shù)：達到達到0.60.610109 9/l/l以上以上凝血功能：凝血功能：凝血酶原活動度凝血酶原活動度(pta) 50%(pta) 50%，血小板（，血小板（pltplt） 50 5010109 9/l/l沒有明顯的貧血：沒有明顯的貧血：血紅蛋白血紅蛋白80g/l80g/l滿足已上基本條件采血可保證患者的安全和培養(yǎng)過程中細胞擴增的數(shù)量。滿足已上基本條件采血可保證患者的安全和培養(yǎng)過程中細胞擴增的數(shù)量。 中山大學腫瘤防治中心中山

27、大學腫瘤防治中心 sun yat-sen university cancer center41抽血量25ml50ml75ml0510152025cell numbers 109（2 2）采血量：）采血量： n25ml25ml：培養(yǎng)：培養(yǎng)cikcik、dc-cikdc-cik細胞平均細胞平均值為值為3.2-6.123.2-6.1210109 9n50ml50ml：培養(yǎng)：培養(yǎng)cikcik、dc-cikdc-cik細胞平均細胞平均值為值為0.81-1.320.81-1.3210101010n75ml75ml：培養(yǎng)：培養(yǎng)cikcik、dc-cikdc-cik細胞平均細胞平均值為值為1.21-1.921

28、.21-1.9210101010 可以看出，隨著采血量的增加，培養(yǎng)細胞的數(shù)目也增加。當抽血量為可以看出，隨著采血量的增加，培養(yǎng)細胞的數(shù)目也增加。當抽血量為50ml50ml時，培養(yǎng)的時，培養(yǎng)的cikcik、dc-cikdc-cik的數(shù)量可達到的數(shù)量可達到1 110101010以上。因此，綜合考慮細胞的數(shù)量以及抽血對患者的影以上。因此，綜合考慮細胞的數(shù)量以及抽血對患者的影響，建議以響，建議以50ml50ml的抽血量為適宜。的抽血量為適宜。中山大學腫瘤防治中心中山大學腫瘤防治中心 sun yat-sen university cancer center42（3 3）培養(yǎng)方法）培養(yǎng)方法cikcik細胞

29、培養(yǎng)：細胞培養(yǎng)：參考（參考（schmidtwolf, et al. j. exp. med., 1991, 174: schmidtwolf, et al. j. exp. med., 1991, 174: 139-149 139-149 ）的方法進行培養(yǎng)）的方法進行培養(yǎng)dc-cikdc-cik細胞培養(yǎng)：細胞培養(yǎng)：參考（參考（marten a., et al. haematologica,marten a., et al. haematologica, 2001; 2001; 86:1029-103786:1029-1037）的方法進行細胞培養(yǎng)）的方法進行細胞培養(yǎng)（4 4）細胞培養(yǎng)過程中培養(yǎng)液

30、的更換次數(shù)）細胞培養(yǎng)過程中培養(yǎng)液的更換次數(shù) 根據(jù)細胞密度保持在根據(jù)細胞密度保持在2 210106 6/ml/ml，如果培養(yǎng)到，如果培養(yǎng)到1 110101010總數(shù)，總共至少總數(shù)，總共至少需要需要3l3l無血清培養(yǎng)液。實際情況根據(jù)細胞的擴增速度以及擴增總數(shù)來確定無血清培養(yǎng)液。實際情況根據(jù)細胞的擴增速度以及擴增總數(shù)來確定更換培養(yǎng)液的量，更換培養(yǎng)液的量，一般情況下每一般情況下每2 2天就應補充一次培養(yǎng)液天就應補充一次培養(yǎng)液，但每天要觀察，但每天要觀察一次細胞生長的情況。一次細胞生長的情況。建議培養(yǎng)細胞所用的培養(yǎng)液在建議培養(yǎng)細胞所用的培養(yǎng)液在3l3l以上。以上。 中山大學腫瘤防治中心中山大學腫瘤防治中

31、心 sun yat-sen university cancer center43（5 5）免疫效應細胞在體外的培養(yǎng)天數(shù)）免疫效應細胞在體外的培養(yǎng)天數(shù)cikcik細胞數(shù)量變化（細胞數(shù)量變化（2020名腫瘤患者名腫瘤患者）dc-cikdc-cik細胞數(shù)量變化（細胞數(shù)量變化（2020名腫瘤患者）名腫瘤患者） 從上圖可以看出，隨著培養(yǎng)時間的增加，從上圖可以看出，隨著培養(yǎng)時間的增加，cikcik、dc-cikdc-cik的數(shù)量不斷增加，的數(shù)量不斷增加，1414天增殖速天增殖速率達到高峰。但是，超過率達到高峰。但是，超過1414天，從鏡下觀察發(fā)現(xiàn)細胞開始凋亡。超過天，從鏡下觀察發(fā)現(xiàn)細胞開始凋亡。超過212

32、1天后，從鏡下觀天后，從鏡下觀察可以發(fā)現(xiàn)已經(jīng)有大量細胞凋亡。因此，察可以發(fā)現(xiàn)已經(jīng)有大量細胞凋亡。因此，cikcik、dc-cikdc-cik培養(yǎng)時間以培養(yǎng)時間以14-2114-21天為宜。天為宜。中山大學腫瘤防治中心中山大學腫瘤防治中心 sun yat-sen university cancer center44 免疫效應細胞在不同培養(yǎng)天數(shù)免疫效應細胞在不同培養(yǎng)天數(shù)cd3cd3表型細胞數(shù)量變化表型細胞數(shù)量變化cikcik細胞細胞cd3cd3數(shù)量變化（數(shù)量變化（2020名腫瘤患者）名腫瘤患者） 從上圖可以看出，從上圖可以看出，cikcik、dc-cikdc-cik培養(yǎng)到第培養(yǎng)到第7 7天，天，c

33、d3cd3細胞的數(shù)量就達到高峰。超過細胞的數(shù)量就達到高峰。超過2121天后，細胞數(shù)量開始下降。天后，細胞數(shù)量開始下降。dc-cikdc-cik細胞細胞cd3cd3數(shù)量變化（數(shù)量變化（2020名腫瘤患者）名腫瘤患者）中山大學腫瘤防治中心中山大學腫瘤防治中心 sun yat-sen university cancer center45cikcik、dc-cikdc-cik細胞在不同培養(yǎng)天數(shù)細胞在不同培養(yǎng)天數(shù)cd3cd4cd3cd4表型細胞數(shù)量變化表型細胞數(shù)量變化cikcik細胞細胞cd3cd4cd3cd4數(shù)量變化（數(shù)量變化（2020名腫瘤患者）名腫瘤患者）dc-cikdc-cik細胞細胞cd3cd

34、4cd3cd4數(shù)量變化（數(shù)量變化（2020名腫瘤患者）名腫瘤患者） 從上圖可以看出，從上圖可以看出，cikcik細胞培養(yǎng)到第細胞培養(yǎng)到第7 7天，天，cd3cd4cd3cd4細胞數(shù)量達到高峰，隨后開細胞數(shù)量達到高峰，隨后開始下降。始下降。dc-cikdc-cik培養(yǎng)到第培養(yǎng)到第7 7天，天，cd3cd4cd3cd4細胞的數(shù)量達到高峰，細胞的數(shù)量達到高峰，1414天后細胞數(shù)量開始天后細胞數(shù)量開始下降。下降。中山大學腫瘤防治中心中山大學腫瘤防治中心 sun yat-sen university cancer center46cikcik、dc-cikdc-cik細胞在不同培養(yǎng)天數(shù)細胞在不同培養(yǎng)天數(shù)

35、cd3cd8cd3cd8表型細胞數(shù)量變化表型細胞數(shù)量變化cikcik細胞細胞cd3cd8cd3cd8數(shù)量變化（數(shù)量變化（2020名腫瘤患者）名腫瘤患者）dc-cikdc-cik細胞細胞cd3cd8cd3cd8數(shù)量變化（數(shù)量變化（2020名腫瘤患者）名腫瘤患者） 從上圖可以看出，從上圖可以看出，cikcik、dc-cikdc-cik培養(yǎng)到第培養(yǎng)到第1414天，天，cd3cd8cd3cd8細胞的數(shù)量達到高細胞的數(shù)量達到高峰，峰，2121天后細胞數(shù)量開始下降。天后細胞數(shù)量開始下降。中山大學腫瘤防治中心中山大學腫瘤防治中心 sun yat-sen university cancer center47c

36、ikcik、dc-cikdc-cik細胞在不同培養(yǎng)天數(shù)細胞在不同培養(yǎng)天數(shù)cd56cd56表型細胞數(shù)量變化表型細胞數(shù)量變化cikcik細胞細胞cd56cd56數(shù)量變化（數(shù)量變化（2020名腫瘤患者名腫瘤患者） 從上圖可以看出，從上圖可以看出，cikcik細胞培養(yǎng)到細胞培養(yǎng)到2121天，天，cd56cd56細胞數(shù)量達到高峰，隨后開細胞數(shù)量達到高峰，隨后開始下降。始下降。dc-cikdc-cik培養(yǎng)到第培養(yǎng)到第2828天，天，cd56cd56細胞的數(shù)量達到高峰。細胞的數(shù)量達到高峰。dc-cikdc-cik細胞細胞cd56cd56數(shù)量變化（數(shù)量變化（2020名腫瘤患者）名腫瘤患者）中山大學腫瘤防治中心

37、中山大學腫瘤防治中心 sun yat-sen university cancer center48cikcik、dc-cikdc-cik細胞在不同培養(yǎng)天數(shù)細胞在不同培養(yǎng)天數(shù)cd3cd56cd3cd56表型細胞數(shù)量變化表型細胞數(shù)量變化cikcik細胞細胞cd3cd56cd3cd56數(shù)量變化（數(shù)量變化（2020名腫瘤患者）名腫瘤患者）dc-cikdc-cik細胞細胞cd3cd56cd3cd56數(shù)量變化（數(shù)量變化（2020名腫瘤患者）名腫瘤患者） 從上圖可以看出，從上圖可以看出，cikcik細胞培養(yǎng)到細胞培養(yǎng)到14-2114-21天，天，cd3cd56cd3cd56細胞數(shù)量達到高峰，細胞數(shù)量達到高峰

38、，隨后開始下降。隨后開始下降。d dc-cikc-cik細胞培養(yǎng)到細胞培養(yǎng)到2828天，天，cd3cd56cd3cd56細胞數(shù)量達到高峰。細胞數(shù)量達到高峰。中山大學腫瘤防治中心中山大學腫瘤防治中心 sun yat-sen university cancer center491.1.cikcik、dc-cikdc-cik細胞培養(yǎng)到細胞培養(yǎng)到14-2114-21天時，細胞增殖速率達到高峰；天時，細胞增殖速率達到高峰；2.2.從表型上，從表型上，cikcik細胞培養(yǎng)到細胞培養(yǎng)到14-2114-21天，天，cd3cd8cd3cd8細胞比例達到細胞比例達到70%70%，cd56cd56達達到到19%19

39、%，cd3cd56cd3cd56達到達到15%15%；dc-cikdc-cik培養(yǎng)到培養(yǎng)到14-2114-21天，天，cd3cd8cd3cd8細胞比例達到細胞比例達到56%56%、cd56cd56達到達到30%30%、cd3cd56cd3cd56比例達到比例達到13%13%，此時細胞組成比較合理；，此時細胞組成比較合理；3.3.對腫瘤細胞殺傷上，對腫瘤細胞殺傷上，cikcik、dc-cikdc-cik培養(yǎng)到培養(yǎng)到1414天，對肝癌細胞系天，對肝癌細胞系hepg2hepg2、肺、肺癌細胞系癌細胞系a549a549、腎癌細胞系、腎癌細胞系achnachn殺傷活性最高，此后開始下降。殺傷活性最高，此

40、后開始下降。 綜合考慮綜合考慮cikcik、dc-cikdc-cik細胞增殖、表型及殺傷不同腫瘤靶細胞的活細胞增殖、表型及殺傷不同腫瘤靶細胞的活性等結(jié)果，建議在性等結(jié)果，建議在14-1614-16天時收集細胞進行回輸較為合理。天時收集細胞進行回輸較為合理。cikcik、dc-cikdc-cik細胞在不同培養(yǎng)天數(shù)其擴增數(shù)量、細胞表型和殺傷細胞在不同培養(yǎng)天數(shù)其擴增數(shù)量、細胞表型和殺傷活性的綜合分析活性的綜合分析中山大學腫瘤防治中心中山大學腫瘤防治中心 sun yat-sen university cancer center50cik細胞表型（細胞表型（cd3cd4、cd3cd8、cd3-cd56、

41、cd3cd56、cd56）cd4cd8cd3ss lincd3cd3cd5615.52cd5676.410.682.5511.94cd4cd8cd3ss lincd3cd3cd5615.52cd5676.410.682.5511.94此圖顯示一般患者的外周血淋巴細胞經(jīng)過常規(guī)培養(yǎng)擴增后此圖顯示一般患者的外周血淋巴細胞經(jīng)過常規(guī)培養(yǎng)擴增后cikcik細胞的亞群組成細胞的亞群組成中山大學腫瘤防治中心中山大學腫瘤防治中心 sun yat-sen university cancer center5115.364.331.235.2cd4cd8ss lincd3cd3cd3cd56cd56cik細胞表型（細

42、胞表型（cd3cd4、cd3cd8、cd3-cd56、cd3cd56、cd56）此圖顯示一般患者的外周血淋巴細胞經(jīng)過常規(guī)培養(yǎng)擴增后此圖顯示一般患者的外周血淋巴細胞經(jīng)過常規(guī)培養(yǎng)擴增后cikcik細胞的亞群組成細胞的亞群組成中山大學腫瘤防治中心中山大學腫瘤防治中心 sun yat-sen university cancer center52cik細胞表達細胞因子及細胞毒產(chǎn)物（細胞表達細胞因子及細胞毒產(chǎn)物（ifn、tnf、granzyme b、perforin）80.4857.96ss linifngranzyme btnfperforinss linss linss lin54.4468.1580

43、.4857.96ss linifngranzyme btnfperforinss linss linss lin54.4468.15此圖顯示一般患者的外周血淋巴細胞經(jīng)過常規(guī)培養(yǎng)擴增后此圖顯示一般患者的外周血淋巴細胞經(jīng)過常規(guī)培養(yǎng)擴增后cikcik細胞分泌細胞因細胞分泌細胞因子及細胞毒產(chǎn)物的情況子及細胞毒產(chǎn)物的情況中山大學腫瘤防治中心中山大學腫瘤防治中心 sun yat-sen university cancer center53dc-cik細胞表型（細胞表型（cd3cd4、cd3cd8、cd3-cd56、cd3cd56、cd56）cd3cd324.3265.51cd4cd8cd56cd5623.

44、064.8028.67cd3ss lincd3cd324.3265.51cd4cd8cd56cd5623.064.8028.67cd3ss lin此圖顯示一般患者的外周血淋巴細胞經(jīng)過常規(guī)培養(yǎng)擴增后此圖顯示一般患者的外周血淋巴細胞經(jīng)過常規(guī)培養(yǎng)擴增后dc-cikdc-cik細胞的亞群組成細胞的亞群組成中山大學腫瘤防治中心中山大學腫瘤防治中心 sun yat-sen university cancer center54dc-cik細胞表達細胞因子及細胞毒產(chǎn)物（細胞表達細胞因子及細胞毒產(chǎn)物（ifn、tnf、granzyme b、perforin）ifngranzyme b43.0448.38ss li

45、nss lin66.1940.13tnfperforinss linss linifngranzyme b43.0448.38ss linss lin66.1940.13tnfperforinss linss lin此圖顯示一般患者的外周血淋巴細胞經(jīng)過常規(guī)培養(yǎng)擴增后此圖顯示一般患者的外周血淋巴細胞經(jīng)過常規(guī)培養(yǎng)擴增后dc-cikdc-cik細胞分泌細胞因細胞分泌細胞因子及細胞毒產(chǎn)物的情況子及細胞毒產(chǎn)物的情況中山大學腫瘤防治中心中山大學腫瘤防治中心 sun yat-sen university cancer center55dc-cik細胞殺傷功能受相關(guān)指標的影響細胞殺傷功能受相關(guān)指標的影響 與與

46、cik細胞不同，由于細胞不同，由于dc細胞的加入，改變了細胞的加入，改變了cik細胞群的組成，對細胞群的組成，對于活化的于活化的cik細胞殺傷腫瘤細胞的特性也有所改變。細胞殺傷腫瘤細胞的特性也有所改變。1.從表型上看，從表型上看，cd56細胞對于肺癌細胞細胞對于肺癌細胞a549比較敏感，而比較敏感，而cd3cd8細細胞對于乳腺癌細胞胞對于乳腺癌細胞mcf7比較敏感。比較敏感。2.從細胞毒產(chǎn)物看，從細胞毒產(chǎn)物看，perforin表達量對于兩種腫瘤細胞的殺傷都具有較表達量對于兩種腫瘤細胞的殺傷都具有較大的影響。大的影響。 因此，對于因此，對于dc-cik細胞，可以細胞，可以perforin+細胞比

47、例作為評價細胞比例作為評價dc-cik細胞的功能。由于細胞的功能。由于perforin主要由主要由cd56細胞及細胞及cd3cd8細胞分泌，因細胞分泌，因此，對于此，對于dc-cik細胞，以細胞，以cd56和和cd3cd8細胞比例作為評價細胞比例作為評價dc-cik細胞的功能可能比較便利可靠。細胞的功能可能比較便利可靠。中山大學腫瘤防治中心中山大學腫瘤防治中心 sun yat-sen university cancer center56cik、dc-cik細胞功能評估環(huán)節(jié)研究小結(jié)細胞功能評估環(huán)節(jié)研究小結(jié) 在本環(huán)節(jié)中，我們研究了在本環(huán)節(jié)中，我們研究了cik細胞、細胞、dc-cik細胞的細胞的9個

48、參數(shù)變化對于個參數(shù)變化對于肺癌細胞肺癌細胞a549及乳腺癌細胞及乳腺癌細胞mcf7的殺傷影響。通過相關(guān)分析，我們認為：的殺傷影響。通過相關(guān)分析，我們認為：對于對于cik細胞：細胞： 可以總可以總cd56+細胞比例（包括細胞比例（包括cd3-cd56及及cd3cd56）作為評價指）作為評價指標。標。由于回輸細胞量在由于回輸細胞量在11010以上，我們認為總以上，我們認為總56+細胞比例越高，抗腫細胞比例越高，抗腫瘤活性越強。瘤活性越強。由于腫瘤患者高度的個體差異，建議總由于腫瘤患者高度的個體差異，建議總cd56+細胞比例超過細胞比例超過10%作為評價指標。作為評價指標。對于對于dc-cik細胞：

49、細胞： 可以可以cd3cd8和和cd56細胞比例作為評價指標。細胞比例作為評價指標。由于回輸細胞量在由于回輸細胞量在11010以上，我們認為以上，我們認為cd56細胞比例越高，抗腫瘤活性越強。此外，由細胞比例越高，抗腫瘤活性越強。此外，由于于dc-cik細胞中細胞中cd3cd8細胞也具有一定的抗腫瘤活性。細胞也具有一定的抗腫瘤活性。因此，可以考因此，可以考慮慮cd3cd8細胞加上細胞加上cd56細胞的比例超過細胞的比例超過80%作為評價指標。作為評價指標。中山大學腫瘤防治中心中山大學腫瘤防治中心 sun yat-sen university cancer center57（三）免疫效應細胞臨床

50、回輸環(huán)節(jié)（三）免疫效應細胞臨床回輸環(huán)節(jié)細胞質(zhì)控：細胞質(zhì)控：細胞培養(yǎng)細胞培養(yǎng)14天，回輸前兩天抽樣進行細菌、真菌、支原體以及內(nèi)毒素檢測，天，回輸前兩天抽樣進行細菌、真菌、支原體以及內(nèi)毒素檢測，符合無微生物污染及內(nèi)毒素超標標準。符合無微生物污染及內(nèi)毒素超標標準?；剌敺桨福夯剌敺桨福?. cik、dc-cik細胞數(shù)量不低于細胞數(shù)量不低于10102. 回輸最低次數(shù)為回輸最低次數(shù)為4次，即一個周期，時間間隔為次，即一個周期，時間間隔為1周周3.長期方案：長期方案：4+4+n。進行上一周期的治療后，如果疾病穩(wěn)定，則繼續(xù)第。進行上一周期的治療后，如果疾病穩(wěn)定，則繼續(xù)第二周期治療，時間間隔為二周期治療，時間間

51、隔為2周一次，周一次，4次為一個周期。此周期完畢后，如果次為一個周期。此周期完畢后，如果患者病情穩(wěn)定，可根據(jù)患者的需要，長期進行治療，時間間隔為患者病情穩(wěn)定，可根據(jù)患者的需要，長期進行治療，時間間隔為1次次/個月。個月。中山大學腫瘤防治中心中山大學腫瘤防治中心 sun yat-sen university cancer center58 生存質(zhì)量：生存質(zhì)量：由于患者均為術(shù)后患者，并已完成放化療。因此患者在進行由于患者均為術(shù)后患者，并已完成放化療。因此患者在進行cik、dc-cik細胞治療后均無不適反應，生活質(zhì)量良好。細胞治療后均無不適反應，生活質(zhì)量良好。 腫瘤復發(fā)及生存分析：腫瘤復發(fā)及生存分析

52、：免疫效應細胞臨床治療評估環(huán)節(jié)免疫效應細胞臨床治療評估環(huán)節(jié)中山大學腫瘤防治中心中山大學腫瘤防治中心 sun yat-sen university cancer center59單純單純cikcik、dc-cikdc-cik細胞回輸細胞回輸1-21-2周后患者外周血白細胞總數(shù)周后患者外周血白細胞總數(shù)從上圖可以看見，經(jīng)過從上圖可以看見，經(jīng)過cikcik、dc-cikdc-cik細胞回輸后，患者外周血白細胞總數(shù)變化不顯著細胞回輸后，患者外周血白細胞總數(shù)變化不顯著。cikcik回輸后白細胞總數(shù)變化（回輸后白細胞總數(shù)變化（2323名腫瘤患者）名腫瘤患者）d dc-cikc-cik回輸后白細胞總數(shù)變化（回

53、輸后白細胞總數(shù)變化（1 19 9名腫瘤患者）名腫瘤患者）中山大學腫瘤防治中心中山大學腫瘤防治中心 sun yat-sen university cancer center60cik、dc-cik細胞治療短期效應評估小結(jié)：細胞治療短期效應評估小結(jié)：1.從上述研究結(jié)果看，腫瘤患者經(jīng)過從上述研究結(jié)果看，腫瘤患者經(jīng)過4次以上的次以上的cik、dc-cik細胞治療后，部分細胞治療后，部分機體免疫學指標有所改善，機體免疫學指標有所改善，同時對術(shù)后抑制腫瘤的復發(fā)有一定作用同時對術(shù)后抑制腫瘤的復發(fā)有一定作用。2.由于觀察時間較短，目前在無疾病生存期由于觀察時間較短，目前在無疾病生存期dfs以及總生存期以及總生

54、存期os上還未能得到上還未能得到有效的評價。但目前入組隨訪的患者尚未發(fā)生腫瘤復發(fā)及疾病進展。有效的評價。但目前入組隨訪的患者尚未發(fā)生腫瘤復發(fā)及疾病進展。3.從初步的結(jié)果看，腫瘤患者在術(shù)后進行從初步的結(jié)果看，腫瘤患者在術(shù)后進行4+4+n的模式進行的模式進行cik、dc-cik細胞細胞治療效果比較明確，即開始治療效果比較明確，即開始4次強化治療為次強化治療為1次次/周，如果疾病穩(wěn)定則進行周，如果疾病穩(wěn)定則進行4次次加強治療，此時為加強治療，此時為1次次/2周，如果疾病繼續(xù)穩(wěn)定則進行長期鞏固治療，此時為周，如果疾病繼續(xù)穩(wěn)定則進行長期鞏固治療，此時為1次次/月。月。由于由于cik、dc-cik細胞治療

55、需要累積效應，因此建議如果患者在進細胞治療需要累積效應，因此建議如果患者在進行前行前8次的強化治療后疾病穩(wěn)定，可繼續(xù)后期的長期鞏固治療。次的強化治療后疾病穩(wěn)定，可繼續(xù)后期的長期鞏固治療。中山大學腫瘤防治中心中山大學腫瘤防治中心 sun yat-sen university cancer center612、cik細胞治療前瞻性研究細胞治療前瞻性研究gc化療聯(lián)合化療聯(lián)合cik細胞回輸治療細胞回輸治療晚期轉(zhuǎn)移性鼻咽癌研究晚期轉(zhuǎn)移性鼻咽癌研究病例入選標準：（1）所有患者初治時原發(fā)病灶均為未分化型非角化癌（who,1991標準）且影像學均無明確遠處轉(zhuǎn)移征象；（2）所有患者曾接受標準劑量放療，放療結(jié)束后

56、經(jīng)定期隨訪，影像學檢查發(fā)現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移病灶；（3）從放療結(jié)束至發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移間隔時間超過6個月，其預計生存期超過3個月；（4）所有病例影像學可見轉(zhuǎn)移灶數(shù)量均不超過10個；（5）體力狀況ecog- peformance status (eastern cooperative oncology group performance status ) 0-1；（6）骨髓功能基本正常（wbc4.0109/l, hb120g/l, plt100109/l）；（7）肝腎功能、心電圖檢查結(jié)果基本正常。病例排除標準： 伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移、不可控制感染、嚴重威脅生命的基礎(chǔ)疾病、患者處妊娠及哺乳期、ps2。 中山大學腫瘤防

57、治中心中山大學腫瘤防治中心 sun yat-sen university cancer center62實驗方案：實驗方案：病例數(shù)：60例，隨機分組30例：單純gc化療（吉西他濱+順鉑），4周方案，共4次。30例：gc化療聯(lián)合cik細胞回輸治療，gc化療方案同上，cik細胞回輸在化療兩周后進行，總共進行4次回輸。試驗示意圖：化療前化療前1天抽血天抽血，制備，制備cik細胞細胞第一次化療開始第一次化療開始化療前化療前1天抽血天抽血，制備，制備cik細胞細胞第一周第一周第二周第二周第三、四周第三、四周第一次第一次cik細胞回輸細胞回輸?shù)诙位熼_始第二次化療開始.化療前化療前1天抽血天抽血，制備，

58、制備cik細胞細胞第一次化療開始第一次化療開始化療前化療前1天抽血天抽血，制備，制備cik細胞細胞第一周第一周第二周第二周第三、四周第三、四周第一次第一次cik細胞回輸細胞回輸?shù)诙位熼_始第二次化療開始.中山大學腫瘤防治中心中山大學腫瘤防治中心 sun yat-sen university cancer center63不良反應：不良反應：gc化療：過敏（16/60），用地塞米松10mg靜脈推注后癥狀消失 血小板下降（43/60），經(jīng)il-11治療后好轉(zhuǎn)白細胞下降（35/60），經(jīng)營養(yǎng)支持及g-csf治療后恢復正常 gc化療聯(lián)合cik細胞治療：寒戰(zhàn)、發(fā)熱（6/30），對癥治療恢復正常中山大學

59、腫瘤防治中心中山大學腫瘤防治中心 sun yat-sen university cancer center64療效評價：療效評價：近期療效：中山大學腫瘤防治中心中山大學腫瘤防治中心 sun yat-sen university cancer center65遠期療效：遠期療效：總生存期（總生存期（os）無疾病進展生存期（無疾病進展生存期（pfs）gc化療聯(lián)合化療聯(lián)合cik細胞治療總生存期高于單純細胞治療總生存期高于單純gc化療，但二者差異不顯著，可能是隨訪時間不足化療，但二者差異不顯著，可能是隨訪時間不足gc化療聯(lián)合化療聯(lián)合cik細胞治療無疾病進展生存期顯著高于單純細胞治療無疾病進展生存期顯著高于單純gc化療?；?。中山大學腫瘤防治中心中山大學腫瘤防治中心 sun yat-sen university cancer center661. cik細胞治療可與化療有機結(jié)合，對晚期腫瘤患者具有增效作用；2. 化療聯(lián)合cik細胞治療安全性高，沒有嚴重的副作用；3. 化療聯(lián)合cik細胞治療具有較好的近期療效，更好的控制疾