B2無(wú)菌制劑生產(chǎn)管理

1、1無(wú)菌制劑生產(chǎn)管理吳 軍主題一：無(wú)菌生產(chǎn)工藝介紹主題一：無(wú)菌生產(chǎn)工藝介紹主題二：無(wú)菌生產(chǎn)管理主題二：無(wú)菌生產(chǎn)管理主題三：主題三：如何迎接如何迎接GMP認(rèn)證檢查？認(rèn)證檢查？2內(nèi)容：主題一：無(wú)菌生產(chǎn)工藝介紹主題一：無(wú)菌生產(chǎn)工藝介紹4無(wú)菌制劑產(chǎn)品的屬性無(wú)菌制劑產(chǎn)品的屬性n液體，粉末，膏體液體，粉末，膏體n吸濕性吸濕性n溫度敏感性溫度敏感性n氧氣敏感性氧氣敏感性n光敏感性光敏感性n對(duì)微生物污染的特別敏感性對(duì)微生物污染的特別敏感性n混合過(guò)程中對(duì)剪切力的敏感性混合過(guò)程中對(duì)剪切力的敏感性5無(wú)菌凍干粉針劑生產(chǎn)工藝流程無(wú)菌凍干粉針劑生產(chǎn)工藝流程配料配料原料，輔料，配料器具，環(huán)境，人員操作容器，WFI，配液器具，

2、環(huán)境，操作膠塞，過(guò)濾器，灌裝部件，清潔工具，滅菌釜，清潔及滅菌過(guò)程西林瓶，WFI，洗瓶機(jī)，干熱滅菌設(shè)備氣體，容器管道過(guò)濾器及安裝操作，過(guò)濾前溶液含菌量環(huán)境，人員操作，轉(zhuǎn)移凍干機(jī)密閉性壓蓋前儲(chǔ)存時(shí)間，轉(zhuǎn)移，膠塞密閉性，壓蓋后的密閉性6最終滅菌產(chǎn)品最終滅菌產(chǎn)品CFED膠塞膠塞瓶瓶料料料料混合混合清洗清洗(DM, AP)清洗清洗(DM, AP)清洗清洗(DM, AP)消毒消毒淋洗淋洗(注射用水注射用水)淋洗淋洗(注射用水注射用水)淋洗淋洗(注射用水注射用水)去去熱熱源源隧道隧道膠塞膠塞滅滅菌菌滅滅菌釜菌釜Ch. parts活性成分活性成分 輔輔料料取取樣樣返回返回過(guò)濾過(guò)濾灌裝灌裝/加塞加塞輸輸出出倉(cāng)

3、庫(kù)倉(cāng)庫(kù)倉(cāng)庫(kù)倉(cāng)庫(kù)來(lái)料接收來(lái)料接收凈凈化服化服膠塞膠塞瓶瓶輔輔料料活性活性成分成分你你 瓶蓋瓶蓋 包裝包裝洗衣洗衣過(guò)過(guò)程程/ 介介質(zhì)質(zhì)AP, WFI, N2,等等 待待檢檢/檢驗(yàn)檢驗(yàn)To/ FromPlantTo/ FromPlant組組裝裝/貼簽貼簽/包裝包裝燈燈檢檢滅滅菌菌包包 裝裝 分段運(yùn)分段運(yùn)輸輸軋軋蓋蓋/卷卷邊邊 7無(wú)菌生產(chǎn)工藝生產(chǎn)的產(chǎn)品無(wú)菌生產(chǎn)工藝生產(chǎn)的產(chǎn)品 ：無(wú)菌過(guò)濾無(wú)菌過(guò)濾輸輸出出倉(cāng)庫(kù)倉(cāng)庫(kù)倉(cāng)庫(kù)倉(cāng)庫(kù)來(lái)料接受來(lái)料接受GowningStoppersVials ExcipientsAPIs Caps Packaging洗衣洗衣過(guò)過(guò)程程 /介介質(zhì)質(zhì) AP, WFI, N2,等等.待待檢檢/檢

4、驗(yàn)檢驗(yàn)To/ FromPlantTo/ FromPlant組組合合/貼簽貼簽/包裝包裝燈燈檢檢包裝包裝取取樣樣膠塞膠塞瓶瓶備備料料/混合混合Depyro隧道隧道 膠塞膠塞滅滅菌菌滅滅菌釜菌釜Ch. Parts淋洗淋洗(注射用水注射用水)淋洗淋洗(注射用水）注射用水）淋洗淋洗(注射用水注射用水)活性成分活性成分 輔輔料料返回返回?zé)o菌無(wú)菌過(guò)濾過(guò)濾灌裝灌裝加塞加塞清洗清洗(DM, AP)清洗清洗(DM, AP)清洗清洗(DM, AP)消毒消毒 分段運(yùn)分段運(yùn)輸輸軋軋蓋蓋/卷卷邊邊CFEDBA工藝步驟一：備料與稱(chēng)量工藝步驟一：備料與稱(chēng)量工藝目標(biāo)：工藝目標(biāo)：批生產(chǎn)起始物料的準(zhǔn)備與精確稱(chēng)量，確保起始物料的1

5、00投料主要風(fēng)險(xiǎn)：差錯(cuò)、交叉污染、污染工藝實(shí)現(xiàn)方式：潔凈級(jí)別：C或D集中式：適用于固體成分和輔料，易管理。分散式：適用于在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)液體原料的配置，適用單一產(chǎn)品生產(chǎn)。設(shè)計(jì)要點(diǎn)：計(jì)量的方式的選擇房間布局與局部工藝環(huán)境保護(hù)設(shè)置工藝分區(qū)與HVAC系統(tǒng)設(shè)置稱(chēng)量程序與清潔程序設(shè)計(jì)工藝步驟一：備料與稱(chēng)量工藝步驟一：備料與稱(chēng)量工藝選擇要素：工藝選擇要素：產(chǎn)量性能功能建筑儀表天平稱(chēng)量裝置量程天平托盤(pán)尺寸批次內(nèi)的重復(fù)性信息打印便于操作天平便于清潔校準(zhǔn)評(píng)估“反彈”的影響液體配液采用集成流量計(jì)稱(chēng)量時(shí)采用重量方式進(jìn)行再確認(rèn)工藝布置方式：大包裝區(qū)域方式，易擴(kuò)展和柔性公用設(shè)施：粉塵排放、電的負(fù)荷工藝步驟二：配液工藝步驟二：

6、配液工藝目標(biāo)：工藝目標(biāo)：將起始物料按配方混合后供灌裝使用主要風(fēng)險(xiǎn)：質(zhì)量的均一性、污染與交叉污染工藝實(shí)現(xiàn)方式：潔凈級(jí)別：C或D，特殊時(shí)B固體式：使用大批料。移動(dòng)式：適用于單元式灌裝生產(chǎn)方式，或批料較少時(shí)。設(shè)計(jì)要點(diǎn)：局部的工藝保護(hù)設(shè)計(jì)粉塵的擴(kuò)散與排放密閉系統(tǒng)配液系統(tǒng)的CIP與SIP系統(tǒng)設(shè)計(jì)、運(yùn)行與監(jiān)控管道的連接與差錯(cuò)預(yù)防方法工藝步驟二：配液工藝步驟二：配液工藝選擇要素：工藝選擇要素：產(chǎn)量性能功能建筑儀表配液罐容量混合時(shí)間單位時(shí)間混合效率配液罐溫度控制準(zhǔn)確度產(chǎn)品的溶解度高活性產(chǎn)品的隔離安全的上料方式攪拌速度功率混合時(shí)間批溫度配液罐壓力工藝布置方式：垂直布置與平面布置公用設(shè)施：電的負(fù)荷工藝步驟三：除菌

7、過(guò)濾工藝步驟三：除菌過(guò)濾工藝目標(biāo)：工藝目標(biāo)：溶液不能耐受加熱處理滅菌時(shí)所采取的一種滅菌方式。主要風(fēng)險(xiǎn)：差錯(cuò)、交叉污染、污染工藝實(shí)現(xiàn)方式：潔凈級(jí)別：C或B無(wú)菌組裝系統(tǒng)：常用于小規(guī)模操作。在線(xiàn)蒸汽滅菌：適用于大規(guī)模生產(chǎn)。設(shè)計(jì)要點(diǎn)：產(chǎn)品特性與過(guò)濾器的研究過(guò)濾器的驗(yàn)證（相容性、析出物、工藝條件，如最大批量、最長(zhǎng)過(guò)濾時(shí)間、最大壓差或最大流速、細(xì)菌截留能力）過(guò)濾器使用前后的完整性測(cè)試。管路系統(tǒng)與過(guò)濾器的連接設(shè)計(jì)與安裝管路系統(tǒng)的密封性監(jiān)測(cè)管路系統(tǒng)和排水管路相連時(shí)，應(yīng)設(shè)置空氣阻斷裝置，放置倒灌風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生。工藝步驟三：除菌過(guò)濾工藝步驟三：除菌過(guò)濾工藝選擇要素：工藝選擇要素：產(chǎn)量性能功能建筑儀表膜濾器面積濾器壓差藥

8、液粘稠度產(chǎn)品吸附損失在規(guī)定范圍應(yīng)對(duì)關(guān)鍵參數(shù)設(shè)置極限值并驗(yàn)證，如PH、壓力等完整性測(cè)試標(biāo)準(zhǔn)不高于安全壓力差維持壓力，壓力降低不超過(guò)允許值無(wú)菌過(guò)濾器的完整性測(cè)試水容性用親水性濾器有機(jī)試劑適用疏水性過(guò)濾器過(guò)濾器使用前應(yīng)排放濾器內(nèi)空氣定義“可容出物”的范圍完整性測(cè)試儀使用前的校準(zhǔn)正向流量計(jì)計(jì)壓力衰減測(cè)量超壓氮?dú)猓刂婆^(guò)濾時(shí)間）工藝布置方式：使用二級(jí)無(wú)菌過(guò)濾器，最終放置在灌裝點(diǎn)公用設(shè)施：超壓氮?dú)夂蛪嚎s空氣工藝步驟四：容器準(zhǔn)備工藝步驟四：容器準(zhǔn)備工藝目標(biāo)：工藝目標(biāo)：對(duì)產(chǎn)品容器的清洗滅菌和除熱源主要風(fēng)險(xiǎn)：污染工藝實(shí)現(xiàn)方式：潔凈級(jí)別：D和B（隧道烘箱）通過(guò)清洗與淋洗除去外來(lái)微粒和化學(xué)物質(zhì)，然后通過(guò)干熱去除熱

9、原實(shí)現(xiàn)生物負(fù)荷和內(nèi)毒素降解，采用自動(dòng)傳送方式滅菌方式：隧道式或箱體式設(shè)計(jì)要點(diǎn)：滅菌去除熱原的溫度和時(shí)間與被滅菌容器的大小、材質(zhì)、數(shù)量和轉(zhuǎn)載方式有關(guān)清洗水的選擇清洗機(jī)應(yīng)有低壓、低溫的報(bào)警設(shè)備和管道應(yīng)設(shè)置適當(dāng)?shù)钠露群团潘?，便于設(shè)備和管路的排盡、清洗和干燥適度的潔凈空氣保護(hù)除熱原隧道的設(shè)計(jì)應(yīng)能平衡灌裝區(qū)與清洗區(qū)之間的壓差隧道烘箱設(shè)計(jì)耐受高溫時(shí)濾器的質(zhì)量和密封材料的可靠性隧道烘箱的關(guān)鍵參數(shù)的報(bào)警和記錄房間溫度與濕度的負(fù)荷工藝步驟四：容器準(zhǔn)備工藝步驟四：容器準(zhǔn)備工藝選擇要素：工藝選擇要素：產(chǎn)量性能功能建筑儀表容器數(shù)量小時(shí)有效去除微粒有效控制微生物負(fù)荷在清洗過(guò)程中，采用超聲波進(jìn)行清洗的效率每個(gè)容器的熱容

10、量批次時(shí)間（裝載、排空時(shí)間烘箱的容量和烘干周期采用控制內(nèi)毒素的純化水進(jìn)行清洗最后一次淋洗在單向流小保護(hù)進(jìn)行清洗裝置不使用時(shí)的排干注射水的淋洗設(shè)計(jì)烘箱運(yùn)行、準(zhǔn)備和停止條件用于維持生產(chǎn)空氣質(zhì)量壓力范圍所有管道向最低點(diǎn)排水閥傾斜排放點(diǎn)應(yīng)有空氣阻斷控制隧道及烘箱內(nèi)HEPA在特定溫度下，無(wú)脫落物和保持完整WFI溫度超聲波強(qiáng)度清洗液體流速壓力停歇時(shí)間冷卻時(shí)間加熱區(qū)和冷卻區(qū)的壓差工藝布置方式：公用設(shè)施：純化水、注射用水、泵的功率、壓縮空氣、加熱器的電功率工藝步驟五：膠塞準(zhǔn)備工藝步驟五：膠塞準(zhǔn)備工藝目標(biāo)：工藝目標(biāo)：保證膠塞時(shí)無(wú)菌的質(zhì)量水平，并不含內(nèi)毒素和污染物主要風(fēng)險(xiǎn)：污染工藝實(shí)現(xiàn)方式：潔凈級(jí)別：D免洗清洗滅

11、菌設(shè)計(jì)要點(diǎn)：根據(jù)采購(gòu)的膠塞的污染物的性質(zhì)和受污染的程度，設(shè)計(jì)可靠的處理工藝?yán)盟蛘邫C(jī)械攪拌方式去除附著的顆粒清洗后立即滅菌和干燥，盡可能縮短膠塞在潮濕條件下的時(shí)間。設(shè)計(jì)時(shí)，應(yīng)考慮膠塞的處理、儲(chǔ)存及運(yùn)輸方式可采用免洗膠塞，減少設(shè)施設(shè)計(jì)的復(fù)雜性工藝步驟五：膠塞準(zhǔn)備工藝步驟五：膠塞準(zhǔn)備工藝選擇要素：工藝選擇要素：產(chǎn)量性能功能建筑儀表膠塞的處理周期去除顆粒效果膠塞表面硅化效果微生物負(fù)荷水平膠塞清洗滅菌空載和滿(mǎn)載的溫度分布真空度確定內(nèi)毒素除去能力避免過(guò)渡干燥單向流保護(hù)采用雙扉設(shè)計(jì)采用互瑣裝置在清洗機(jī)入口和出口上風(fēng)設(shè)置單向氣流保護(hù)設(shè)計(jì)清洗過(guò)程產(chǎn)生的粉塵和內(nèi)毒素監(jiān)控膠塞處理劑（氣息劑、硅化劑）膠塞處理周

12、期腔體內(nèi)排水管溫度腔體內(nèi)溫度腔體內(nèi)壓力腔體內(nèi)密封性工藝布置方式：公用設(shè)施：純化水、注射水、純蒸汽、冷凝水工藝步驟六：灌裝和加塞工藝步驟六：灌裝和加塞工藝目標(biāo)：工藝目標(biāo)：將無(wú)菌過(guò)濾產(chǎn)品裝入經(jīng)清洗、滅菌、除熱原的無(wú)菌容器中主要風(fēng)險(xiǎn)：污染工藝實(shí)現(xiàn)方式：潔凈級(jí)別：B灌裝聯(lián)動(dòng)線(xiàn)烘箱單分批進(jìn)行滅菌后生產(chǎn)設(shè)計(jì)要點(diǎn)：縮短產(chǎn)品的暴露時(shí)間灌裝機(jī)上瓶和輸送采用自動(dòng)裝置，如人工方式采用轉(zhuǎn)運(yùn)小車(chē)無(wú)菌工藝操作與設(shè)計(jì)工藝設(shè)備的匹配灌裝精度的控制定量柱塞泵時(shí)間壓力系統(tǒng)蠕動(dòng)泵灌裝設(shè)計(jì)的材質(zhì)、結(jié)構(gòu)便于清潔、消毒氣流保護(hù)的實(shí)現(xiàn)部件的滅菌工藝步驟六：灌裝與加塞工藝步驟六：灌裝與加塞工藝選擇要素：工藝選擇要素：產(chǎn)量性能功能建筑儀表生產(chǎn)

13、線(xiàn)速度灌裝精度灌裝的可靠性灌裝前后的充氣速率工藝要求的真空度取樣時(shí)的人員干擾的避免空瓶檢測(cè)未灌裝和未壓塞產(chǎn)品的控制盡可能減少灌裝臺(tái)上方的可移動(dòng)部件用于更換的零部件設(shè)計(jì)盡可能采用快速安裝方式在線(xiàn)或非在線(xiàn)重量檢測(cè)已灌裝數(shù)量計(jì)數(shù)壓塞后狀態(tài)的檢測(cè)工藝布置方式：U型布置或直線(xiàn)型公用設(shè)施：氮?dú)?、廢氣排放工藝步驟七：扎蓋工藝步驟七：扎蓋工藝目標(biāo)：工藝目標(biāo)：確保膠塞裝入西林瓶，保證產(chǎn)品的密閉性主要風(fēng)險(xiǎn)：污染工藝實(shí)現(xiàn)方式：潔凈級(jí)別：B、C、D彈性扎蓋固體扎蓋強(qiáng)制配合設(shè)計(jì)要點(diǎn)：扎蓋機(jī)與包裝材料公差允許范圍扎蓋機(jī)本身產(chǎn)生的金屬顆粒的污染的控制，可采用獨(dú)立工作臺(tái)和壓差梯度控制設(shè)備本身震動(dòng)產(chǎn)生的噪音控制扎蓋的監(jiān)測(cè)未壓實(shí)

14、或錯(cuò)位的監(jiān)測(cè)工藝步驟七：扎蓋工藝步驟七：扎蓋工藝選擇要素：工藝選擇要素：產(chǎn)量性能功能建筑儀表設(shè)備速度沖壓力沖壓力的重現(xiàn)性膠塞的檢測(cè)金屬粒子的除去計(jì)數(shù)器卷曲度、瓶塞和完整性檢測(cè)沖壓力的檢測(cè)工藝布置方式：U型布置或直線(xiàn)型公用設(shè)施：氮?dú)?、廢氣排放熱點(diǎn)問(wèn)題分析：關(guān)于扎蓋區(qū)域的設(shè)置？熱點(diǎn)問(wèn)題分析：關(guān)于扎蓋區(qū)域的設(shè)置？n扎蓋工藝的選擇與潔凈級(jí)別的選擇扎蓋工藝的選擇與潔凈級(jí)別的選擇n扎蓋前的保護(hù)措施防止產(chǎn)品受到污染扎蓋前的保護(hù)措施防止產(chǎn)品受到污染n已壓塞的密封性、扎蓋設(shè)備的設(shè)計(jì)、鋁蓋的特性等因已壓塞的密封性、扎蓋設(shè)備的設(shè)計(jì)、鋁蓋的特性等因素進(jìn)行選擇素進(jìn)行選擇nA級(jí)送風(fēng)要求符合級(jí)送風(fēng)要求符合A級(jí)區(qū)的靜態(tài)要求級(jí)

15、區(qū)的靜態(tài)要求n扎蓋間的單獨(dú)區(qū)域設(shè)置？扎蓋間的單獨(dú)區(qū)域設(shè)置？n可以采用驗(yàn)證的方式證明可以采用驗(yàn)證的方式證明n氣流組織的研究氣流組織的研究23理解：理解：關(guān)于扎蓋工序：關(guān)于扎蓋工序：1 1）軋蓋前產(chǎn)品視為處于未完全密封狀態(tài)。）軋蓋前產(chǎn)品視為處于未完全密封狀態(tài)。2 2）根據(jù)已壓塞產(chǎn)品的密封性、軋蓋設(shè)備的設(shè)計(jì)、鋁蓋的）根據(jù)已壓塞產(chǎn)品的密封性、軋蓋設(shè)備的設(shè)計(jì)、鋁蓋的特性等因素，軋蓋操作可選擇在特性等因素，軋蓋操作可選擇在C C級(jí)或級(jí)或D D級(jí)背景下的級(jí)背景下的A A級(jí)送風(fēng)環(huán)境中進(jìn)行。級(jí)送風(fēng)環(huán)境中進(jìn)行。A A級(jí)送風(fēng)環(huán)境應(yīng)至少符合級(jí)送風(fēng)環(huán)境應(yīng)至少符合A A級(jí)級(jí)區(qū)的靜態(tài)要求區(qū)的靜態(tài)要求 。第三十五條第三十五條

16、軋蓋會(huì)產(chǎn)生大量微粒，應(yīng)設(shè)置單獨(dú)的軋蓋區(qū)軋蓋會(huì)產(chǎn)生大量微粒，應(yīng)設(shè)置單獨(dú)的軋蓋區(qū)域并安裝適當(dāng)?shù)某轱L(fēng)裝置。不單獨(dú)設(shè)置軋蓋區(qū)域的，域并安裝適當(dāng)?shù)某轱L(fēng)裝置。不單獨(dú)設(shè)置軋蓋區(qū)域的，應(yīng)能證明軋蓋操作對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量沒(méi)有不利影響。應(yīng)能證明軋蓋操作對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量沒(méi)有不利影響。第七十六條第七十六條 小瓶壓塞后應(yīng)盡快完成軋蓋，軋蓋前離開(kāi)無(wú)小瓶壓塞后應(yīng)盡快完成軋蓋，軋蓋前離開(kāi)無(wú)菌操作區(qū)或房間的，應(yīng)采取適當(dāng)措施防止產(chǎn)品受到菌操作區(qū)或房間的，應(yīng)采取適當(dāng)措施防止產(chǎn)品受到污染。污染。24理解：理解：歐盟要求：歐盟要求：118. 118. 在已加塞小瓶的鋁蓋完成軋蓋以前，無(wú)菌灌裝小瓶在已加塞小瓶的鋁蓋完成軋蓋以前，無(wú)菌灌裝小瓶的密封系統(tǒng)

17、是不完整的，因此應(yīng)當(dāng)在壓塞后盡快完成的密封系統(tǒng)是不完整的，因此應(yīng)當(dāng)在壓塞后盡快完成軋蓋。軋蓋。119. 119. 由于軋蓋設(shè)備在軋蓋過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生大量的非活性微由于軋蓋設(shè)備在軋蓋過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生大量的非活性微粒，此類(lèi)設(shè)備應(yīng)當(dāng)置于單獨(dú)的工作臺(tái)并配置適當(dāng)?shù)呐帕?，此?lèi)設(shè)備應(yīng)當(dāng)置于單獨(dú)的工作臺(tái)并配置適當(dāng)?shù)呐棚L(fēng)裝置。風(fēng)裝置。120.120.小瓶的軋蓋可以采用經(jīng)滅菌的蓋以無(wú)菌操作形式完小瓶的軋蓋可以采用經(jīng)滅菌的蓋以無(wú)菌操作形式完成，也可以在無(wú)菌區(qū)外以潔凈的方式完成。如果采用成，也可以在無(wú)菌區(qū)外以潔凈的方式完成。如果采用后一種方法，小瓶應(yīng)在后一種方法，小瓶應(yīng)在A(yíng) A級(jí)環(huán)境保護(hù)下，直到離開(kāi)無(wú)菌級(jí)環(huán)境保護(hù)下，直到離開(kāi)

18、無(wú)菌操作區(qū)，加塞的瓶子應(yīng)該處在操作區(qū)，加塞的瓶子應(yīng)該處在A(yíng) A級(jí)空氣保護(hù)下直到軋蓋級(jí)空氣保護(hù)下直到軋蓋工作完成。工作完成。25理解：理解：121. 121. 缺塞或加塞出現(xiàn)移位的小瓶在軋蓋前即作報(bào)廢處理。缺塞或加塞出現(xiàn)移位的小瓶在軋蓋前即作報(bào)廢處理。當(dāng)軋蓋操作臺(tái)需要人為干預(yù)時(shí)，應(yīng)有適當(dāng)措施阻止直接接當(dāng)軋蓋操作臺(tái)需要人為干預(yù)時(shí)，應(yīng)有適當(dāng)措施阻止直接接觸小瓶，以最大限度的降低微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)。觸小瓶，以最大限度的降低微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)。122. 122. 限制進(jìn)出隔離系統(tǒng)和隔離操作器可能有利于實(shí)現(xiàn)所需限制進(jìn)出隔離系統(tǒng)和隔離操作器可能有利于實(shí)現(xiàn)所需的條件和降低對(duì)軋蓋操作的人為干擾。的條件和降低對(duì)軋蓋操

19、作的人為干擾。26理解：理解：FDAFDA要求：要求： 如果加塞瓶子的是在軋蓋前離開(kāi)無(wú)菌操作區(qū)或房間，如果加塞瓶子的是在軋蓋前離開(kāi)無(wú)菌操作區(qū)或房間，應(yīng)該有適當(dāng)?shù)拇胧┮员ＷC產(chǎn)品的安全性，例如采用臨時(shí)保應(yīng)該有適當(dāng)?shù)拇胧┮员ＷC產(chǎn)品的安全性，例如采用臨時(shí)保護(hù)直到軋蓋步驟完成。用在線(xiàn)檢測(cè)儀器檢測(cè)加塞失敗可以護(hù)直到軋蓋步驟完成。用在線(xiàn)檢測(cè)儀器檢測(cè)加塞失敗可以提供進(jìn)一步的保證。提供進(jìn)一步的保證。27理解理解n關(guān)于無(wú)菌灌裝軋蓋操作關(guān)于無(wú)菌灌裝軋蓋操作n歐盟的要求是：歐盟的要求是：n對(duì)容器的密封應(yīng)采用經(jīng)驗(yàn)證的方法。熔封性容器，如玻璃或塑料安瓿，應(yīng)進(jìn)行100%的完好性檢查。應(yīng)根據(jù)適當(dāng)?shù)姆椒▽?duì)其它容器的樣品進(jìn)行密封

20、完好性檢查。n半壓塞凍干的小瓶，從半壓塞開(kāi)始至軋蓋應(yīng)始終處在A(yíng)級(jí)的保護(hù)之下。WHO無(wú)菌灌裝小瓶的軋蓋無(wú)百級(jí)保護(hù)的要求。n新新GMP提出的要求接近提出的要求接近WHO。根據(jù)反饋意見(jiàn)，軋蓋間。根據(jù)反饋意見(jiàn)，軋蓋間的環(huán)境保護(hù)級(jí)別為的環(huán)境保護(hù)級(jí)別為C、D級(jí)做背景的局部級(jí)做背景的局部A級(jí)層流保護(hù)。級(jí)層流保護(hù)。但需明確一個(gè)概念：但需明確一個(gè)概念：軋蓋前的產(chǎn)品事實(shí)上處于密封系統(tǒng)尚未最終完成的狀態(tài)。28理解：理解：n實(shí)現(xiàn)的兩種基本方法實(shí)現(xiàn)的兩種基本方法n（1 1）無(wú)菌生產(chǎn)）無(wú)菌生產(chǎn)n（2 2）有潔凈空氣保護(hù)的潔凈工藝）有潔凈空氣保護(hù)的潔凈工藝n對(duì)于方法（對(duì)于方法（2 2），對(duì)周?chē)沫h(huán)境沒(méi)有具體的規(guī)定），對(duì)周?chē)?/p>

21、的環(huán)境沒(méi)有具體的規(guī)定nA A級(jí)空氣氣流保護(hù)與級(jí)空氣氣流保護(hù)與A A級(jí)區(qū)域是不同的。級(jí)區(qū)域是不同的。典型的無(wú)菌軋蓋生產(chǎn)線(xiàn)典型的無(wú)菌軋蓋生產(chǎn)線(xiàn)非單向流的D級(jí)或C級(jí)非單向流的B級(jí)非單向流的CNC或D級(jí)除熱原隧道A級(jí)加熱區(qū)A級(jí)冷卻區(qū)A級(jí)膠塞A級(jí)軋蓋高效濾器高效濾器高效濾器高效濾器高效濾器灌裝A級(jí)收集區(qū)典型的清潔軋蓋生產(chǎn)線(xiàn)典型的清潔軋蓋生產(chǎn)線(xiàn)非單向流的D級(jí)或C級(jí)非單向流的B級(jí)非單向流的D級(jí)或CNC除熱原隧道A級(jí)加熱區(qū)A級(jí)冷卻區(qū)高效濾器高效濾器高效濾器高效濾器高效濾器A級(jí)膠塞灌裝A級(jí)高效濾器A級(jí)送風(fēng)軋蓋A級(jí)收集區(qū)31設(shè)置區(qū)域設(shè)置區(qū)域優(yōu)點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)缺點(diǎn)工藝開(kāi)展要工藝開(kāi)展要求求環(huán)境控制要環(huán)境控制要求求包裝材料要

22、包裝材料要求求AB潔凈區(qū)潔凈區(qū)簡(jiǎn)單可以人工返工鋁蓋需要滅菌無(wú)菌控制區(qū)大無(wú)菌操作工藝要求無(wú)菌工藝要求需滅菌AC無(wú)菌控制區(qū)面積小便于生產(chǎn)車(chē)間優(yōu)化設(shè)計(jì)無(wú)法返工車(chē)間布局設(shè)計(jì)復(fù)雜需要對(duì)膠塞狀態(tài)進(jìn)行100檢測(cè)非無(wú)菌工藝要求不需要滅菌ADB與C區(qū)域面積減少密閉性去檢測(cè)需要對(duì)灌裝后容器進(jìn)行100密閉性檢測(cè)非無(wú)菌工藝要求不需要處理扎蓋設(shè)置不同區(qū)域的分析：總結(jié)總結(jié)工藝選擇要素：工藝選擇要素：產(chǎn)量性能功能建筑儀表年產(chǎn)量批產(chǎn)量每周批次每年生產(chǎn)周數(shù)平均生產(chǎn)設(shè)施李y力平均生產(chǎn)設(shè)備利用率全部生產(chǎn)產(chǎn)品品種數(shù)量、產(chǎn)量驗(yàn)證與確認(rèn)需求保持設(shè)備內(nèi)外動(dòng)態(tài)的潔凈度保持設(shè)備周?chē)奶囟▔翰钤O(shè)備可靠性通過(guò)受控方式對(duì)生產(chǎn)關(guān)鍵參數(shù)設(shè)置聯(lián)動(dòng)生產(chǎn)線(xiàn)的

23、單機(jī)與聯(lián)動(dòng)運(yùn)行控制儀表及邏輯控制設(shè)計(jì)需考慮故障控制記錄工藝過(guò)程材質(zhì)關(guān)鍵部件的清洗、消毒和滅菌易觀(guān)察盡可能減少數(shù)量必須記錄的關(guān)鍵工藝參數(shù)儀表的安裝位置需有代表性?xún)x表便于可拆卸儀表傳感器有足夠的長(zhǎng)度便于校準(zhǔn)討論：討論：n 在進(jìn)行無(wú)菌制劑生產(chǎn)車(chē)間布局設(shè)計(jì)時(shí)，首先要在進(jìn)行無(wú)菌制劑生產(chǎn)車(chē)間布局設(shè)計(jì)時(shí)，首先要進(jìn)行那些基礎(chǔ)信息研究？進(jìn)行那些基礎(chǔ)信息研究？n在進(jìn)行無(wú)菌工藝設(shè)備選型時(shí)，需要關(guān)注那些技在進(jìn)行無(wú)菌工藝設(shè)備選型時(shí)，需要關(guān)注那些技術(shù)環(huán)節(jié)？術(shù)環(huán)節(jié)？主題二：無(wú)菌生產(chǎn)管理主題二：無(wú)菌生產(chǎn)管理3435無(wú)菌制劑無(wú)菌制劑GMP檢查范圍檢查范圍n注射劑產(chǎn)品工藝研發(fā)、設(shè)計(jì)和轉(zhuǎn)移注射劑產(chǎn)品工藝研發(fā)、設(shè)計(jì)和轉(zhuǎn)移 n注射劑溶

24、液配制操作注射劑溶液配制操作 n注射劑溶液除菌過(guò)濾注射劑溶液除菌過(guò)濾 n注射劑培養(yǎng)基灌裝注射劑培養(yǎng)基灌裝 n濕熱滅菌操作與控制濕熱滅菌操作與控制 n干熱滅菌柜和除熱源操作干熱滅菌柜和除熱源操作 n干熱隧道滅菌和除熱源操作干熱隧道滅菌和除熱源操作 n無(wú)菌操作區(qū)域更衣無(wú)菌操作區(qū)域更衣 n注射劑包裝容器灌裝與密閉操作注射劑包裝容器灌裝與密閉操作n凍干注射劑產(chǎn)品操作凍干注射劑產(chǎn)品操作 n注射劑檢驗(yàn)和取樣操作注射劑檢驗(yàn)和取樣操作36如何制造出高質(zhì)量的無(wú)菌藥品？如何制造出高質(zhì)量的無(wú)菌藥品？n對(duì)生產(chǎn)工藝的深刻理解n識(shí)別、評(píng)估各工藝步驟對(duì)無(wú)菌性，熱原，微粒等質(zhì)量因素及其影響程度n在工藝過(guò)程中采取有效控制手段n

25、對(duì)這些手段的有效性進(jìn)行驗(yàn)證n遵循相關(guān)法規(guī)的要求37生產(chǎn)過(guò)程中質(zhì)量控制要點(diǎn)：事前控制n生產(chǎn)過(guò)程的風(fēng)險(xiǎn)分析與評(píng)估n過(guò)程設(shè)計(jì)n處方設(shè)計(jì)n滅菌工藝設(shè)計(jì)n工藝設(shè)計(jì)n工藝審查n檢驗(yàn)方法n設(shè)計(jì)n實(shí)驗(yàn)室控制n設(shè)施、設(shè)備設(shè)計(jì)、安裝與驗(yàn)證n潔凈等級(jí)n在線(xiàn)清潔與滅菌裝置n工藝驗(yàn)證（公用系統(tǒng)、無(wú)菌工藝、檢驗(yàn)方法）38生產(chǎn)過(guò)程中質(zhì)量控制要點(diǎn)：事中控制n環(huán)境的潔凈度和衛(wèi)生管理n清潔n人員培訓(xùn)n環(huán)境監(jiān)控n原材料的質(zhì)量n質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定n取樣n質(zhì)量檢測(cè)n質(zhì)量控制與記錄n清潔SOPn在線(xiàn)滅菌n電子記錄n包裝、儲(chǔ)存和運(yùn)輸n適宜的存儲(chǔ)條件案例研究：人員案例研究：人員 與無(wú)菌生產(chǎn)與無(wú)菌生產(chǎn)n以下健康問(wèn)題禁止進(jìn)入無(wú)菌區(qū)域n大面積開(kāi)口的損

26、傷或燒傷n（傷風(fēng)發(fā)熱時(shí)的）唇皰疹n嚴(yán)重的頭皮屑n皮炎, 濕疹n曬傷 (起皮)n痤瘡n真菌/細(xì)菌感染n咳嗽n流鼻涕或者打噴嚏n結(jié)膜炎污染源污染源n在無(wú)菌藥品生產(chǎn)中人員帶來(lái)的污染是最大在無(wú)菌藥品生產(chǎn)中人員帶來(lái)的污染是最大的污染源的污染源n人員污染占潔凈室中空氣傳播污染的人員污染占潔凈室中空氣傳播污染的80%，其通過(guò)皮屑，身體產(chǎn)生的油脂及液體等分其通過(guò)皮屑，身體產(chǎn)生的油脂及液體等分散在大氣中散在大氣中n微生物（病毒和細(xì)菌）微生物（病毒和細(xì)菌）n粒子（衣料，皮膚和頭發(fā)）粒子（衣料，皮膚和頭發(fā)）典型的污染：人員典型的污染：人員n產(chǎn)品生產(chǎn)活動(dòng)產(chǎn)品生產(chǎn)活動(dòng)n環(huán)境取樣環(huán)境取樣n緊急修理工作緊急修理工作n清洗清

27、洗n持續(xù)的維護(hù)活動(dòng)持續(xù)的維護(hù)活動(dòng)n施工活動(dòng)施工活動(dòng)人員污染控制方法人員污染控制方法n在人員衛(wèi)生上實(shí)行最高的標(biāo)準(zhǔn)在人員衛(wèi)生上實(shí)行最高的標(biāo)準(zhǔn)n穿著專(zhuān)門(mén)的潔凈服以在人員和環(huán)境之間提穿著專(zhuān)門(mén)的潔凈服以在人員和環(huán)境之間提供屏障供屏障n遵循潔凈室清洗和更衣程序遵循潔凈室清洗和更衣程序n實(shí)施無(wú)菌操作技術(shù)實(shí)施無(wú)菌操作技術(shù)無(wú)菌工藝操作與無(wú)菌工藝操作與AB的級(jí)別要求的級(jí)別要求n單向氣流的保護(hù)單向氣流的保護(hù)n無(wú)菌工藝的實(shí)現(xiàn)無(wú)菌工藝的實(shí)現(xiàn)n物品物品n器具器具n人員無(wú)菌工藝操作人員人員無(wú)菌工藝操作人員n微生物知識(shí)的培訓(xùn)微生物知識(shí)的培訓(xùn)n更衣更衣nBA區(qū)域的無(wú)菌操作行為的規(guī)范區(qū)域的無(wú)菌操作行為的規(guī)范n包括站立的姿勢(shì),手的

28、位置,行走的規(guī)定, 開(kāi)門(mén)的方式,手套的消毒 無(wú)菌工藝操作無(wú)菌工藝操作原則：原則：n減少接觸性污染減少接觸性污染n暴露工藝操作需在氣流保護(hù)下進(jìn)行暴露工藝操作需在氣流保護(hù)下進(jìn)行n減少對(duì)關(guān)鍵區(qū)域的氣流干擾減少對(duì)關(guān)鍵區(qū)域的氣流干擾案例研究：人員與無(wú)菌生產(chǎn)案例研究：人員與無(wú)菌生產(chǎn)n動(dòng)作 - “在無(wú)菌區(qū)域特殊的工作方式”n著裝著裝正確的衣服尺寸正確的衣服尺寸n不能混淆衣服類(lèi)別不能混淆衣服類(lèi)別 (一次性與非一次性一次性與非一次性)n穿戴未損壞的衣服穿戴未損壞的衣服n不能戴珠寶不能戴珠寶 (包括結(jié)婚戒指包括結(jié)婚戒指)n不能化妝不能化妝n不涂指甲油不涂指甲油 (包括假指甲包括假指甲)n不戴手表不戴手表案例研究：

29、人員與無(wú)菌生產(chǎn)案例研究：人員與無(wú)菌生產(chǎn)l手套n用用70% 70% 異丙醇有規(guī)律的噴洗手異丙醇有規(guī)律的噴洗手n在碰到任何物體前和后都需要噴洗在碰到任何物體前和后都需要噴洗n在繼續(xù)進(jìn)行操作前使雙手干燥在繼續(xù)進(jìn)行操作前使雙手干燥( (約約1010秒秒) )n在進(jìn)行手指微生物監(jiān)測(cè)前不要對(duì)手套進(jìn)行消毒在進(jìn)行手指微生物監(jiān)測(cè)前不要對(duì)手套進(jìn)行消毒n損壞的手套必須在無(wú)菌區(qū)域外立即替換損壞的手套必須在無(wú)菌區(qū)域外立即替換n眼睛保護(hù)n在無(wú)菌區(qū)域幾乎所有時(shí)間都需要配戴護(hù)目鏡，不能戴在在無(wú)菌區(qū)域幾乎所有時(shí)間都需要配戴護(hù)目鏡，不能戴在頭部，配戴時(shí)不能有角度。頭部，配戴時(shí)不能有角度。n在更衣室用異丙醇擦拭來(lái)對(duì)護(hù)目鏡進(jìn)行除霧在

30、更衣室用異丙醇擦拭來(lái)對(duì)護(hù)目鏡進(jìn)行除霧n允許在護(hù)目鏡下配戴近視允許在護(hù)目鏡下配戴近視/ /遠(yuǎn)視鏡遠(yuǎn)視鏡案例研究：人員與無(wú)菌生產(chǎn)案例研究：人員與無(wú)菌生產(chǎn)l姿勢(shì)n不能靠在表面上不能靠在表面上n不要擠壓工作服不要擠壓工作服n使身體遠(yuǎn)離產(chǎn)品使身體遠(yuǎn)離產(chǎn)品n身體站直以最小化破壞氣流身體站直以最小化破壞氣流n保持手臂在腰線(xiàn)或以上保持手臂在腰線(xiàn)或以上l動(dòng)作n深思熟慮的的深思熟慮的的, , 緩慢的，平滑的緩慢的，平滑的n不能奔跑不能奔跑n避免不必要的動(dòng)作避免不必要的動(dòng)作n當(dāng)不參與工藝操作時(shí)，操作者應(yīng)站或坐當(dāng)不參與工藝操作時(shí)，操作者應(yīng)站或坐案例研究：人員與無(wú)菌生產(chǎn)案例研究：人員與無(wú)菌生產(chǎn)l講話(huà)n無(wú)不必要的談話(huà)無(wú)不

31、必要的談話(huà)n不能大聲呼喊除非確實(shí)需要不能大聲呼喊除非確實(shí)需要n不能通過(guò)洞口，進(jìn)出口不能通過(guò)洞口，進(jìn)出口 或氣閘進(jìn)行交流或氣閘進(jìn)行交流n如果打噴嚏遠(yuǎn)離產(chǎn)品如果打噴嚏遠(yuǎn)離產(chǎn)品l行為n不能觸摸地板。當(dāng)有物品跌落，如果不會(huì)產(chǎn)生不能觸摸地板。當(dāng)有物品跌落，如果不會(huì)產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn)的話(huà)可以在日清潔結(jié)束時(shí)去除。風(fēng)險(xiǎn)的話(huà)可以在日清潔結(jié)束時(shí)去除。n關(guān)鍵區(qū)域設(shè)備在離開(kāi)該區(qū)域后，在重新進(jìn)入生關(guān)鍵區(qū)域設(shè)備在離開(kāi)該區(qū)域后，在重新進(jìn)入生產(chǎn)狀態(tài)時(shí)需要再滅菌或再清潔，如有需要。產(chǎn)狀態(tài)時(shí)需要再滅菌或再清潔，如有需要。n如有需要使用滅菌的工具。如有需要使用滅菌的工具。無(wú)無(wú)菌更衣菌更衣n人員培訓(xùn)與定期考核人員培訓(xùn)與定期考核n更衣程序考核更

32、衣程序考核n環(huán)境監(jiān)測(cè)的評(píng)估環(huán)境監(jiān)測(cè)的評(píng)估n模擬分裝驗(yàn)證的實(shí)施模擬分裝驗(yàn)證的實(shí)施n更衣程序更衣程序n無(wú)菌潔凈服的設(shè)計(jì)無(wú)菌潔凈服的設(shè)計(jì)n無(wú)菌潔凈服的材質(zhì)與使用壽命的控制無(wú)菌潔凈服的材質(zhì)與使用壽命的控制n無(wú)菌潔凈服的包裝與滅菌無(wú)菌潔凈服的包裝與滅菌n無(wú)菌潔凈服的更衣流程無(wú)菌潔凈服的更衣流程n更衣地點(diǎn)n更衣流程n更衣控制要求n無(wú)菌更衣室的設(shè)計(jì)與監(jiān)控?zé)o菌更衣室的設(shè)計(jì)與監(jiān)控n功能的實(shí)現(xiàn)功能的實(shí)現(xiàn)n區(qū)域的劃分區(qū)域的劃分無(wú)菌更衣室無(wú)菌更衣室更衣是關(guān)鍵步驟更衣是關(guān)鍵步驟1.脫下普通工作鞋（放入更衣柜）脫下普通工作鞋（放入更衣柜）2.脫下普通工作服（放入更衣柜）脫下普通工作服（放入更衣柜）3.坐在凳子上，拿出鞋套

33、和頭套坐在凳子上，拿出鞋套和頭套4.穿上鞋套和頭套穿上鞋套和頭套5.洗手消毒洗手消毒6.拿出潔凈鞋拿出潔凈鞋7.脫掉鞋套，丟進(jìn)垃圾桶，穿上潔脫掉鞋套，丟進(jìn)垃圾桶，穿上潔凈鞋凈鞋8.消毒手消毒手9.拿出乳膠手套（拿出乳膠手套（1）戴好，再消毒）戴好，再消毒10.拿出無(wú)菌工作區(qū)工作服，放在凳拿出無(wú)菌工作區(qū)工作服，放在凳子上子上11.消毒戴手套的手消毒戴手套的手12.摘掉頭套，丟進(jìn)垃圾桶，戴上潔摘掉頭套，丟進(jìn)垃圾桶，戴上潔凈工作帽凈工作帽13.消毒戴手套的手消毒戴手套的手14.打開(kāi)包裝穿上無(wú)菌工作區(qū)潔凈服打開(kāi)包裝穿上無(wú)菌工作區(qū)潔凈服（廢物丟進(jìn)垃圾桶）（廢物丟進(jìn)垃圾桶）15.消毒戴手套的手消毒戴手套的

34、手16.打開(kāi)包裝并穿上潔凈工作靴（廢物打開(kāi)包裝并穿上潔凈工作靴（廢物丟進(jìn)垃圾桶）丟進(jìn)垃圾桶）17.消毒戴手套的手消毒戴手套的手18.轉(zhuǎn)開(kāi)凳子站起來(lái)轉(zhuǎn)開(kāi)凳子站起來(lái)19.對(duì)鏡子檢查著裝對(duì)鏡子檢查著裝20.摘掉乳膠手套（摘掉乳膠手套（1）丟進(jìn)垃圾桶，）丟進(jìn)垃圾桶，穿上乳膠手套（穿上乳膠手套（2）21.消毒戴手套的手消毒戴手套的手22.進(jìn)入無(wú)菌操作區(qū)進(jìn)入無(wú)菌操作區(qū)23.離開(kāi)無(wú)菌操作區(qū)離開(kāi)無(wú)菌操作區(qū)24.脫掉潔凈服脫掉潔凈服25.脫掉潔凈鞋并放進(jìn)更衣箱脫掉潔凈鞋并放進(jìn)更衣箱26.把不能重復(fù)使用的服裝放進(jìn)籃子以把不能重復(fù)使用的服裝放進(jìn)籃子以備洗滌備洗滌27.準(zhǔn)備收集丟棄不用的服裝的箱準(zhǔn)備收集丟棄不用的服裝

35、的箱28.準(zhǔn)備收集丟棄不用的服裝的箱準(zhǔn)備收集丟棄不用的服裝的箱29.穿上普通工作服穿上普通工作服30.穿上普通工作鞋穿上普通工作鞋31.返回普通工作區(qū)返回普通工作區(qū)52案例研究：消毒劑使用案例研究：消毒劑使用n所有產(chǎn)品接觸部分必須清潔，干燥然后消毒或所有產(chǎn)品接觸部分必須清潔，干燥然后消毒或滅菌滅菌nCIP & SIP (CIP & SIP (在線(xiàn)清潔在線(xiàn)清潔 & & 在線(xiàn)滅菌在線(xiàn)滅菌) )n狀態(tài)標(biāo)識(shí)狀態(tài)標(biāo)識(shí)n避免已清潔和未清潔物品的潛在混淆避免已清潔和未清潔物品的潛在混淆n所有的員工都必須時(shí)刻按照所有的員工都必須時(shí)刻按照SOPSOP定義的程序進(jìn)定義的程序進(jìn)行操作

36、行操作53案例研究：消毒劑使用案例研究：消毒劑使用n消毒劑消毒劑n正確使用時(shí)可以使細(xì)菌量減少正確使用時(shí)可以使細(xì)菌量減少99.9%.n殺菌劑殺菌劑n正確使用可以殺死無(wú)性生殖細(xì)菌、目標(biāo)病毒和目標(biāo)正確使用可以殺死無(wú)性生殖細(xì)菌、目標(biāo)病毒和目標(biāo)真菌真菌n滅菌劑滅菌劑n正確使用可正確使用可100殺死所有微生物，包括孢子（枯殺死所有微生物，包括孢子（枯草桿菌、生孢梭菌）草桿菌、生孢梭菌）54使用條件使用條件n濃度濃度n時(shí)間時(shí)間n溫度溫度n表面表面n生物負(fù)荷生物負(fù)荷n水的硬度水的硬度55主要的環(huán)境控制用清潔劑、消毒劑主要的環(huán)境控制用清潔劑、消毒劑n酚類(lèi)酚類(lèi)n季安鹽類(lèi)季安鹽類(lèi)n次氯酸鈉次氯酸鈉n二氧化氫二氧化氫

37、n過(guò)氧化氫過(guò)氧化氫n過(guò)乙酸過(guò)乙酸n過(guò)乙酸過(guò)乙酸/過(guò)氧化氫混合物過(guò)氧化氫混合物n戊二醛戊二醛/甲醛甲醛n醇類(lèi)醇類(lèi)56理想的生物消毒劑理想的生物消毒劑n可殺死廣泛的微生物n對(duì)人類(lèi)無(wú)毒害n不會(huì)腐蝕或沾污設(shè)備n具有清潔劑作用n穩(wěn)定n起效快n不會(huì)被有機(jī)物滅活n極小的殘留n價(jià)格合理57殺菌劑的成分殺菌劑的成分成分：成分：水水 溶劑溶劑溶劑溶劑 增溶和穩(wěn)定增溶和穩(wěn)定抗微生物劑抗微生物劑 殺死、減少微生物殺死、減少微生物氧化劑氧化劑 氧化、殺死微生物氧化、殺死微生物螯合劑螯合劑 連接鈣、鐵、穩(wěn)定氧化劑、加連接鈣、鐵、穩(wěn)定氧化劑、加 強(qiáng)抗微生物劑的作用強(qiáng)抗微生物劑的作用堿堿 提供堿性提供堿性酸酸 提供酸性提供酸

38、性表面活性劑表面活性劑 潤(rùn)濕潤(rùn)濕58關(guān)鍵的環(huán)境產(chǎn)品關(guān)鍵的環(huán)境產(chǎn)品消毒劑70 IPA產(chǎn)品接觸表面殺菌劑酚類(lèi)和醛類(lèi)地板、墻體、設(shè)備滅菌劑H2O2/PAA,NaOC地板、墻體、設(shè)備l效力頻率59對(duì)細(xì)菌及真菌有效的生物消毒劑n酒精n四氨化物n苯酚n兩性表面活性劑以上消毒劑均無(wú)殺孢子效能60液體消毒劑技術(shù)驗(yàn)證%減少的個(gè)體減少的個(gè)體噴霧噴霧70%變性變性酒精酒精抹擦抹擦70%異丙醇異丙醇噴霧兼抹擦噴霧兼抹擦金黃色葡萄球菌金黃色葡萄球菌99.899.6100.0枯草芽孢桿菌枯草芽孢桿菌27.680.693.9數(shù)據(jù)來(lái)源：VIA公司61殺孢子劑n乙醛 n次氯酸鹽n雙氧水 / 過(guò)乙酸 n專(zhuān)有配方62部分殺孢子劑的

39、屬性乙醛時(shí)間接觸以殺滅孢子具有毒性、刺激性，可引起呼吸困難通常不被健康與安全部門(mén)管理者采用次氯酸鹽刺激性、腐蝕性可能有微粒殘留通常因設(shè)備耗損而不被采用雙氧水及過(guò)乙酸具有毒性、刺激性、腐蝕性保存期短通常因操作者的不滿(mǎn)而不被采用63消毒劑的消毒劑的SOP使用頻率 交替使用接觸時(shí)間適當(dāng)稀釋清潔方法使用期限無(wú)菌狀態(tài)64潔凈頻率潔凈頻率n應(yīng)根據(jù)需要而定應(yīng)根據(jù)需要而定n產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)n區(qū)域的活性等級(jí)區(qū)域的活性等級(jí)n潔凈周期的驗(yàn)證結(jié)論潔凈周期的驗(yàn)證結(jié)論65潔凈頻率潔凈頻率10萬(wàn)級(jí)萬(wàn)級(jí)萬(wàn)級(jí)萬(wàn)級(jí)百級(jí)百級(jí)地板地板每天每天每天一次或多每天一次或多次次每天一次或交每天一次或交接之時(shí)接之時(shí)墻、天花板墻、天花板每月

40、每月至少每月一次至少每月一次每天一次或交每天一次或交接之時(shí)接之時(shí)設(shè)備設(shè)備每天每天使用前后使用前后每天、使用前每天、使用前后后工作表面工作表面每天每天使用前后使用前后每天、二次使每天、二次使用之間用之間66傳統(tǒng)單桶系統(tǒng)2nd Bucket3rd BucketBiocideClean WaterWaste Water三桶系統(tǒng)1st Bucket消毒劑消毒劑消毒劑消毒劑廢棄物廢棄物e 水水r雙桶操作67輪換輪換n抗微生物活性的交替使用抗微生物活性的交替使用n兩種殺菌劑依次使用，定期輪換，如需要可兩種殺菌劑依次使用，定期輪換，如需要可添加滅菌劑添加滅菌劑n殺菌劑一天一次殺菌劑一天一次n滅菌劑每周一次或

41、每月一次滅菌劑每周一次或每月一次68消毒劑的使用無(wú)菌保護(hù)噴霧器杜絕空氣污染浸漬抹布含酒精或生物消毒劑標(biāo)準(zhǔn)單位計(jì)量濃縮液適用于大面積區(qū) 域、墻壁、地面及天花板69無(wú)菌保護(hù)噴釋系統(tǒng)n無(wú)塵室消毒用專(zhuān)利噴霧器n防止空氣“回吸”n扳機(jī)式噴霧器優(yōu)點(diǎn)n無(wú)孢子酒精70案例研究：環(huán)境監(jiān)測(cè)案例研究：環(huán)境監(jiān)測(cè) 在無(wú)菌工藝中，產(chǎn)品、容器和密封件分在無(wú)菌工藝中，產(chǎn)品、容器和密封件分別經(jīng)過(guò)滅菌后再進(jìn)行灌封。由于產(chǎn)品裝別經(jīng)過(guò)滅菌后再進(jìn)行灌封。由于產(chǎn)品裝入最終容器后不再作進(jìn)一步滅菌處理，入最終容器后不再作進(jìn)一步滅菌處理，容器在極高潔凈環(huán)境下進(jìn)行灌封是至關(guān)容器在極高潔凈環(huán)境下進(jìn)行灌封是至關(guān)重要的。重要的。 FDA無(wú)菌生產(chǎn)工藝指

42、南無(wú)菌生產(chǎn)工藝指南第五頁(yè)第五頁(yè)71制訂環(huán)境監(jiān)控方案的原則制訂環(huán)境監(jiān)控方案的原則n明確監(jiān)控的關(guān)鍵控制點(diǎn)n給產(chǎn)品構(gòu)成最大風(fēng)險(xiǎn)的位置，如產(chǎn)品暴露位置、直接接觸表面n人員n科學(xué)建立控制標(biāo)準(zhǔn)和方案n標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)滿(mǎn)足無(wú)菌生產(chǎn)微生物控制要求，并結(jié)合取樣點(diǎn)位置和生產(chǎn)操作的相互關(guān)系n建立警戒和糾偏標(biāo)準(zhǔn)n進(jìn)行數(shù)據(jù)分析n全面監(jiān)控、動(dòng)態(tài)監(jiān)控n定期的環(huán)境再驗(yàn)證72無(wú)菌灌裝區(qū)環(huán)境監(jiān)控頻率無(wú)菌灌裝區(qū)環(huán)境監(jiān)控頻率潔凈室潔凈室測(cè)試項(xiàng)目測(cè)試項(xiàng)目監(jiān)測(cè)頻率監(jiān)測(cè)頻率無(wú)菌灌裝間無(wú)菌灌裝間產(chǎn)品轉(zhuǎn)移間產(chǎn)品轉(zhuǎn)移間滅菌釜卸載間滅菌釜卸載間更衣間更衣間空氣懸浮粒子空氣懸浮粒子空氣浮游菌空氣浮游菌表面微生物表面微生物沉降菌沉降菌操作人員操作人員每批一次每

43、批一次或無(wú)生產(chǎn)時(shí)每周或無(wú)生產(chǎn)時(shí)每周一次一次產(chǎn)品轉(zhuǎn)移間產(chǎn)品轉(zhuǎn)移間清潔間清潔間物流緩沖間物流緩沖間更衣間更衣間 空氣懸浮粒子空氣懸浮粒子空氣浮游菌空氣浮游菌表面微生物表面微生物每周一次每周一次73物料準(zhǔn)備區(qū)環(huán)境監(jiān)控頻率物料準(zhǔn)備區(qū)環(huán)境監(jiān)控頻率潔凈室潔凈室測(cè)試項(xiàng)目測(cè)試項(xiàng)目監(jiān)測(cè)頻率監(jiān)測(cè)頻率配液間配液間壓蓋間壓蓋間空氣懸浮粒子空氣懸浮粒子*空氣浮游菌空氣浮游菌表面微生物表面微生物沉降菌沉降菌每周一次每周一次（* 每月一次）每月一次）更衣間更衣間清潔清潔/滅菌間滅菌間空氣懸浮粒子空氣懸浮粒子*空氣浮游菌空氣浮游菌表面微生物表面微生物每周一次每周一次（* 每月一次）每月一次）其他其他C級(jí)區(qū)房間級(jí)區(qū)房間空氣懸浮

44、粒子空氣懸浮粒子空氣浮游菌空氣浮游菌表面微生物表面微生物每月一次每月一次74輔助區(qū)環(huán)境監(jiān)測(cè)頻率輔助區(qū)環(huán)境監(jiān)測(cè)頻率潔凈室潔凈室測(cè)試項(xiàng)目測(cè)試項(xiàng)目監(jiān)測(cè)頻率監(jiān)測(cè)頻率輔助區(qū)所有房間輔助區(qū)所有房間 空氣懸浮粒子空氣懸浮粒子空氣浮游菌空氣浮游菌表面微生物表面微生物每三個(gè)月一次每三個(gè)月一次75微生物檢測(cè)方法的特點(diǎn)微生物檢測(cè)方法的特點(diǎn)n空氣浮游菌空氣浮游菌n定量、準(zhǔn)確、取樣量大，但易干擾氣流定量、準(zhǔn)確、取樣量大，但易干擾氣流n沉降菌沉降菌n取樣時(shí)間長(zhǎng)，不干擾氣流，但非定量、檢出取樣時(shí)間長(zhǎng)，不干擾氣流，但非定量、檢出率低率低n接觸碟接觸碟n光滑表面，方便，但需特殊的培養(yǎng)碟光滑表面，方便，但需特殊的培養(yǎng)碟n棉簽法棉

45、簽法n不規(guī)則表面，操作稍復(fù)雜不規(guī)則表面，操作稍復(fù)雜76監(jiān)測(cè)的實(shí)施監(jiān)測(cè)的實(shí)施 n在生產(chǎn)過(guò)程中，無(wú)菌灌裝線(xiàn)上沉降碟的放置應(yīng)在所有操作開(kāi)始前完成n空氣浮游菌的測(cè)試應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)情況開(kāi)空氣取樣儀n灌裝線(xiàn)上的表面微生物測(cè)試應(yīng)在灌裝結(jié)束后進(jìn)行n監(jiān)測(cè)人員根據(jù)生產(chǎn)和人員操作的情況，可隨時(shí)要求進(jìn)行操作人員手套的微生物測(cè)試，操作人員在測(cè)試前不應(yīng)噴灑無(wú)菌酒精，在測(cè)試后應(yīng)更換手套。對(duì)于無(wú)菌服的微生物測(cè)試一般在操作人員退出B級(jí)區(qū)之前進(jìn)行。n所有的樣品在測(cè)試后都應(yīng)裝入滅菌袋中適當(dāng)包裹，以避免樣品在轉(zhuǎn)移途中受到污染。 77人員控制人員控制n無(wú)菌服、頭套、眼罩、人員操作行為n無(wú)菌灌裝人數(shù)控制n人員資格認(rèn)定n體檢，操作培訓(xùn)，著裝培

46、訓(xùn)，著裝測(cè)試n著裝測(cè)試方法n年度資格再確認(rèn)制度78眼罩也為取樣點(diǎn)79環(huán)境監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)的分析環(huán)境監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)的分析ISP Room17 Environmental TrendingISP Room17 Environmental Trending2004.04-2005.032004.04-2005.030123456789103-4-044-23-046-12-048-1-049-20-0411-9-0412-29-042-17-054-8-055-28-05CFU/mCFU/m3 3 or CFU/25cmor CFU/25cm2 2 AirborneMicrobeWallFloor80細(xì)菌鑒定細(xì)菌

47、鑒定n確定污染源，為制訂整改措施提供幫助確定污染源，為制訂整改措施提供幫助n提供放行提供放行/報(bào)廢依據(jù)報(bào)廢依據(jù)n用于培養(yǎng)基灌裝用于培養(yǎng)基灌裝n用于消毒劑的效率測(cè)試用于消毒劑的效率測(cè)試81B/AgradeBacteriaIDResults01020304050607080Aer.hydrophila gr.1 嗜水氣單胞菌 Bacillus mycoides 蕈狀芽孢桿菌 Bacillus cereus 蠟狀芽孢桿菌 Bacillus firmus，堅(jiān)硬芽孢桿菌屬 Bacillus pumilus 短小芽孢桿菌 Bacillus sphaericus 球形芽孢桿菌 Burkhol.cepacia

48、 洋蔥假單胞菌 Chryseomonas luteola淺金黃色單胞菌 G+桿菌 非芽孢桿菌 Micrococcus spp. 微球菌屬的某些種 Ochrobac.anthropi 人蒼白桿菌 Past.pneumo./haemol 溶血巴斯德氏菌 Prov.alcal./rustig.產(chǎn)堿/拉氏普羅威斯登菌 82BacteriaIDResultsJul.01Nov.04G-桿菌8%G+非芽孢桿菌4%芽孢桿菌 5%G+球菌 77%霉菌 1%G-球菌 5%83生產(chǎn)過(guò)程中質(zhì)量控制要點(diǎn)：事后控制nOOS處理n質(zhì)量調(diào)查n污染菌種鑒別、分離、存放n產(chǎn)品處理84案例：微生物實(shí)驗(yàn)偏差調(diào)查示意圖案例：微生物實(shí)

49、驗(yàn)偏差調(diào)查示意圖檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)儀器設(shè)備 人員失誤培養(yǎng)基污染環(huán)境條件培訓(xùn)HEPA操作服更換供應(yīng)商滅菌釜失誤疲憊操作泄漏無(wú)合格證破裂試管85案例分析：n資料來(lái)源：無(wú)錫華瑞制藥有限公司馬濤資料來(lái)源：無(wú)錫華瑞制藥有限公司馬濤最終滅菌產(chǎn)品無(wú)菌保證的風(fēng)險(xiǎn)分析最終滅菌產(chǎn)品無(wú)菌保證的風(fēng)險(xiǎn)分析86滅菌前各工序污染控制n潛在風(fēng)險(xiǎn)：滅菌前微生物失控n后果：n超出已驗(yàn)證的滅菌工藝的范圍，導(dǎo)致滅菌不徹底n原因：n設(shè)備清潔、消毒不當(dāng)n包裝容器清洗不當(dāng)n生產(chǎn)環(huán)境和操作人員引入n關(guān)鍵設(shè)備偏差n殘留微生物在適宜的條件下繁殖87n管理措施（監(jiān)控）n制定滅菌前微生物負(fù)荷的警戒、行動(dòng)限度n取樣SOP保證滅菌前微生物含量樣品的代表性，一

50、般按照灌裝時(shí)間順序分前、中、后取樣，樣品應(yīng)反映最差情況n年度質(zhì)量回顧可反映整體狀況88n管理措施（設(shè)備清潔）n應(yīng)制訂清潔和消毒SOP，規(guī)定不同生產(chǎn)情況下的設(shè)備清洗和滅菌周期和有效期n設(shè)備及管路系統(tǒng)應(yīng)配制CIP和SIP裝置n設(shè)備與管路清洗清洗SOP應(yīng)規(guī)定關(guān)鍵參數(shù)：水溫，清潔劑濃度，流速，時(shí)間，閥門(mén)的開(kāi)閉，蒸汽溫度，壓力等n清潔和滅菌SOP需經(jīng)過(guò)驗(yàn)證89n管理措施（消除生產(chǎn)環(huán)境和人員造成的污染）n生產(chǎn)區(qū)域潔凈等級(jí)根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)控制要求，符合相關(guān)GMP規(guī)范要求n備料和配液為備料和配液為C級(jí)級(jí)n灌裝為灌裝為C級(jí)背景下的局部級(jí)背景下的局部A級(jí)級(jí)n壓蓋為壓蓋為C級(jí)級(jí)nA級(jí)下連續(xù)微粒監(jiān)測(cè)，級(jí)下連續(xù)微粒監(jiān)測(cè)，C級(jí)區(qū)

51、每周監(jiān)測(cè)級(jí)區(qū)每周監(jiān)測(cè)nHVAC系統(tǒng)風(fēng)量和壓差應(yīng)該恒定n高效過(guò)濾系統(tǒng)每年2次DOP測(cè)試n潔凈生產(chǎn)區(qū)域（配制與灌裝）應(yīng)規(guī)定進(jìn)入人員數(shù)量限定，最大限度減少人員接觸物料的機(jī)會(huì)9091n管理措施（工藝和關(guān)鍵設(shè)備偏差）n制訂各個(gè)生產(chǎn)工藝步驟的時(shí)限n選用國(guó)際著名廠(chǎng)商的藥液過(guò)濾器，使用前后完整性測(cè)試，使用周期經(jīng)過(guò)驗(yàn)證n發(fā)生偏差后增補(bǔ)滅菌前微生物負(fù)荷樣品nSOP明確規(guī)定了發(fā)生諸如停電、通風(fēng)系統(tǒng)故障、環(huán)境衛(wèi)生狀況超標(biāo)等偏差后應(yīng)采取的相應(yīng)措施。n洗瓶設(shè)備經(jīng)清洗效果和微生物殘留驗(yàn)證。設(shè)置了洗瓶水過(guò)濾器壓差和水壓低限保護(hù)傳感器。92n風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估n對(duì)每年數(shù)千個(gè)滅菌前微生物檢查結(jié)果的回顧性評(píng)價(jià)，可以證明風(fēng)險(xiǎn)得到了有效的控制n

52、生產(chǎn)環(huán)境動(dòng)態(tài)監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)回顧性評(píng)價(jià)證明潔凈環(huán)境狀況良好n關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備得到良好維護(hù)，極少發(fā)生偏差n滅菌前各工序風(fēng)險(xiǎn)可以接受93滅菌工序的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估n潛在風(fēng)險(xiǎn)n滅菌不完全或過(guò)度滅菌n二次污染n已滅菌產(chǎn)品和未滅菌產(chǎn)品混淆n后果：達(dá)不到無(wú)菌保證的要求n原因n記錄儀表故障，關(guān)鍵滅菌參數(shù)數(shù)據(jù)失真n熱交換器泄漏，導(dǎo)致熱傳遞介質(zhì)染菌n管理不當(dāng)94n管理措施n啟動(dòng)滅菌程序之前，操作人員必須確認(rèn)滅菌設(shè)備、滅菌工藝、測(cè)溫探頭均在驗(yàn)證或校驗(yàn)的有效期內(nèi)。n滅菌全過(guò)程處在自動(dòng)控制系統(tǒng)和監(jiān)測(cè)顯示系統(tǒng)兩套相互獨(dú)立的監(jiān)控系統(tǒng)以及操作人員的監(jiān)督之下。n每天對(duì)冷卻用的注射用水取樣檢查微生物水平。每季度對(duì)熱交換器進(jìn)行泄漏檢測(cè)。95n管理措施（防止混淆）