葉酸代謝簡(jiǎn)介

1、葉酸代謝簡(jiǎn)介葉酸代謝王曉會(huì) 124120035 12 生 A葉酸簡(jiǎn)介：葉酸 (folic acid ，F(xiàn)A)又稱蝶酰谷氨酸，由喋啶核、 對(duì)氨苯甲酸及谷氨酸三部分組成， 是一種水溶性 B 族維生素。人體自 身不能合成葉酸， 需從食物或消化過程中解體的微生物菌體獲得。 目 前人類所攝人的葉酸包括天然食品中的多聚蝶酰谷氨酸， 及藥物和強(qiáng) 化食品中所添加的氧化型葉酸 (folic acid ，F(xiàn)A)。飲食中不同類型的葉 酸 在 體 內(nèi) 經(jīng) 肝 臟 代 謝 轉(zhuǎn) 化 形 成 5- 甲 基 四 氫 葉 酸 (5-methyltetrahydrofolate ，5-MeTHF) 后進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)被細(xì)胞吸 收

2、利用。 FA 作為一類重要的微營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，對(duì)保持染色體正常染色體 構(gòu)像和 DNA正常甲基化起到重要作用。 FA 具有眾多的衍生化合物， 包括蝶酰單谷氨酸、蝶酰多聚谷氨酸以及攜帶或不攜帶甲基的各種形 式，所有這些 FA的衍生分子統(tǒng)稱 folate(FL) 植物或食品中的 FL 都 以多聚蝶酰谷氨酸形式存在，被攝人體內(nèi)后，大部分被還原為 5- 甲 基四氫葉酸， 5-methylTHF 是進(jìn)入血液的主要 FL。5-methylTHF 進(jìn)入 細(xì)胞后通過一碳單位的若干傳遞過程，最后轉(zhuǎn)變?yōu)樗臍淙~酸 (tetrahydrofolate ， THF)。葉酸的代謝過程： 葉酸主要涉及 DNA合成和 DNA甲基化兩

3、個(gè)重要 的生物化學(xué)過程，一方面涉及尿嘧啶脫氧核苷酸 (dUTP)到胸腺嘧啶脫 氧核苷酸( dTTP)的合成。另一方面，通過同型半胱氨酸( HC)合成 甲硫氨酸( Met)、 S-腺苷甲硫氨酸( SMA)的生化過程進(jìn)而影響 DNA 甲基化。當(dāng)葉酸缺乏時(shí)會(huì)導(dǎo)致 dTTP合成受阻， dUTP積累并摻入 DNA， 可在繼后的 DNA修復(fù)和修復(fù)過程中誘發(fā)基因突變、 DNA單雙鏈斷裂、 染色體的斷裂及等位基因穩(wěn)定性下降事件；葉酸缺乏也可導(dǎo)致 SMA 合成受阻，降低整體 DNA甲基化程度， 甚至改變細(xì)胞中的特異性甲基 化模式，從而改變基因表達(dá)方式， DNA甲基化水平的降低還可能導(dǎo)致 著絲粒異染色質(zhì)凝聚水平下

4、降， 從而在有絲分裂過程中引起某些染色 體分離異常，形成非整倍體。FL 進(jìn)入葉酸循環(huán)后，所參與的一碳單位傳遞轉(zhuǎn)移包括幾個(gè)關(guān)鍵 步驟：首先，一碳單位在 2 種不同氧化態(tài) （ 甲酸氧化態(tài)和甲醛氧化態(tài) ） 的 4 個(gè)位點(diǎn)進(jìn)入葉酸循環(huán)：攜帶甲酸氧化態(tài)一碳單位的 FL 通過 5-formylTHF（5- 甲酰四氫葉酸 ） 、10-formylTHF（10- 甲酰四氫葉酸 ）、 5-formiminoTHF（5- 亞胺甲基四氫葉酸 ）3 個(gè)部位進(jìn)入葉酸循環(huán)； 攜帶 甲醛氧化態(tài)一碳單位的 FL 通過 5，10-methyleneTHF（ 亞甲基四氫葉 酸， 5， 10-MnTHF）進(jìn)入葉酸循環(huán)。攜帶一碳單位

5、的 FL 進(jìn)入葉酸循環(huán) 以后，隨即參與分子內(nèi)一碳單位的傳遞與轉(zhuǎn)換。 5， 1 0-甲基四氫葉 酸一方面作為甲基供體隨后被用于 dTMP 合成，參與 DNA 的合成， 另一方面用于 Met 合成，從而形成在各種反應(yīng)中所需的甲基供體之 一的 SAM ，參與蛋白質(zhì)的合成或生物的甲基化。 5-formylTHF 及 10-fomylTHF 被轉(zhuǎn)化為 5，10-methenyl THF ，后者隨即被還原為 5， 10-MnTHF。 亞 甲 基 四 氫 葉 酸 還 原 酶 將 5， 10-MnTHF 還 原 為 5-methylTHF ，后者經(jīng)甲硫氨酸合成酶催化轉(zhuǎn)變?yōu)?THF，以接受下一 個(gè)碳單位。S-腺

6、苷高半胱氨酸 （S-adenosyl homocysteine，AdoHcy ，SAH） 可 逆水解生成腺苷 （adenosine，Ado） 和高半胱氨酸 （homocysteine ，Hcy） ， Hcy是一種含硫氨基酸，是必需氨基酸之一 Met 的體內(nèi)代謝產(chǎn)物。在 Met 合成酶的作用下，有葉酸、維生素 B12的參與，經(jīng)過一系列代謝 過程，合成 Met，進(jìn)而參與體內(nèi)蛋白質(zhì)代謝。S- 腺苷甲硫氨酸( SAM )是一種存在于所有活細(xì)胞中的重要代 謝中間體。 SAM 是由腺苷甲硫氨酸合成酶 EC2 516催化腺苷 三磷酸 ( ATP)和甲硫氨酸 (Met) 合成的。SAM 所含的一個(gè)高能硫離子

7、能激活相鄰碳原子的親核攻擊反應(yīng)，使 SAM 在體內(nèi)主要起著轉(zhuǎn)甲 基、轉(zhuǎn)硫和轉(zhuǎn)氨丙基的作用。在多數(shù)細(xì)胞甲基化反應(yīng)中， SAM 是唯 一的甲基供體。 許多細(xì)胞含有不同甲基轉(zhuǎn)移酶， 這些酶轉(zhuǎn)移 SAM 的 甲基到蛋白質(zhì)、磷脂、核酸和生物胺等小分子或大分子的氧、氮、硫 原子上，此類甲基化反應(yīng)的產(chǎn)物都是腺苷高半胱氨酸 (SAH) 。MTHFR 在葉酸代謝過程中能夠不可逆地催化5，1 0-亞甲基四氫葉酸 (5，10-MTHF) 轉(zhuǎn)變?yōu)?5-甲基四氫葉酸 (5- MTHF) ，后者作為葉酸在體內(nèi) 的主要存在形式為同型半胱氨酸循環(huán)提供甲基使其最終轉(zhuǎn)變?yōu)镾-腺苷甲硫氨酸。同型半胱氨酸 HCY 又稱高半胱氨酸 ,

8、是甲硫氨酸去甲基后形成 的一種含硫氨基酸 ,屬于甲硫氨酸循環(huán)的中間產(chǎn)物。 HCY 可被重新甲 基化為甲硫氨酸，此反應(yīng)又稱為再甲基化途徑 ,再甲基化反應(yīng)需要甲 硫氨酸合成酶參與 ,同時(shí)需要維生素 B12 作為輔酶 ,在此條件下 ,HCY 與 5' -甲基四氫葉酸合成甲硫氨酸和四氫葉酸。上述葉酸代謝過程綜合為下圖 1上圖中主要物質(zhì)代謝受阻引發(fā)的疾?。?FL 缺乏可引起的一系列人類 疾病和腫瘤，其風(fēng)險(xiǎn)提高的主要病因與機(jī)制在于 FL 對(duì)于維持 DNA完 整性具有至關(guān)重要的作用。當(dāng)葉酸、維生素 B1 2 缺乏時(shí)，代謝途徑 發(fā)生障礙， Hcy 就會(huì)在體內(nèi)堆積，表現(xiàn)為血漿 Hcy 濃度升高，稱高 同

9、型半胱氨酸血癥， 而高同型半胱氨酸血癥是動(dòng)脈硬化、 心腦血管病 (coronary heartdisease，CHD) 和高血壓等病的主要誘因， Hcy 代謝 異常現(xiàn)象，可能是導(dǎo)致動(dòng)脈血管壁細(xì)胞膜組份發(fā)生改變的主要原因；SAM對(duì) 肝病、抑郁癥、癡呆癥、關(guān)節(jié)炎和空泡脊髓炎等疾病有顯著的 治療作用； HCY 可成為心、腦及外周血管疾病的一種獨(dú)立危險(xiǎn)因素，血管疾病遺傳性同型半胱氨酸尿患者除有精神發(fā)育遲緩、 骨骼畸形等 異常外 , 常常存在較廣泛和顯著的大小動(dòng)脈及靜脈血管病變 , 而血漿 HCY濃度升高是此遺傳性疾病的唯一代謝紊亂； 5-甲基四氫葉酸為同 型半胱氨酸向甲硫氨酸轉(zhuǎn)變提供甲基， 5-甲基四

10、氫葉酸的減少使得體 內(nèi)同型半胱氨酸升高及通用甲基供體 SAM 不足，最終導(dǎo)致 DNA 低 甲基化及一些由甲基化調(diào)控的相關(guān)原癌基因激活， 使得胃癌、乳腺癌 及肝癌的風(fēng)險(xiǎn)升高等。葉酸缺乏的危害：葉酸受體表達(dá)變異與葉酸代謝葉酸參與體內(nèi)一 碳單位的傳遞過程，在 DNA 合成、修復(fù)、甲基化及基因表達(dá)中有很 重要的作用。 一方面，葉酸是生物合成嘌呤和嘧啶的重要輔助因子 。 胸腺嘧啶合成酶將 dUMP 轉(zhuǎn)化為 dTMP 的過程需 5，10-亞甲基四氫 葉酸為其提供甲基。 葉酸缺乏將導(dǎo)致 dUMP 積累，并錯(cuò)誤摻入 DNA 。 大量摻入的 dUMP 在隨后的 DNA 復(fù)制和修復(fù)過程中誘發(fā)基因突變、 DNA 單雙鏈斷裂、染色體斷裂等基因組穩(wěn)定性下降事件及細(xì)胞惡性 轉(zhuǎn)化。另一方面， 5-MeTHF 在 MS 催化下將甲基轉(zhuǎn)移到同型半胱氨 酸上，使其轉(zhuǎn)變?yōu)榧琢虬彼幔S即形成 S-腺苷甲硫氨酸， SAM 是胞 嘧啶甲基化過程中重要的甲基供體 。葉酸攝人不足將導(dǎo)致一碳單位 代謝失調(diào)，降低甲硫氨酸循環(huán)中 S-腺苷