第二章藥動學(xué)

1、第二章第二章 藥物代謝動力學(xué)藥物代謝動力學(xué)掌握與熟悉：掌握與熟悉：1.1.首過消除、肝腸循環(huán)首過消除、肝腸循環(huán)等基本概念，等基本概念，2.2.藥物體內(nèi)過程和影響因素；藥物體內(nèi)過程和影響因素；3.3.藥動學(xué)基本參數(shù)的概念及意義藥動學(xué)基本參數(shù)的概念及意義；4.4.消除動力學(xué)消除動力學(xué)的特點及體內(nèi)藥量與時的特點及體內(nèi)藥量與時 間的關(guān)系。間的關(guān)系。了解了解: :房室模型及意義。房室模型及意義。（absorption)(metabolism)(excretion)(distribution)（absorption)(metabolism)(excretion)(distribution)藥物代謝動力學(xué)藥

2、物代謝動力學(xué)第一節(jié)第一節(jié) 藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運藥物通過細(xì)胞膜的方式藥物通過細(xì)胞膜的方式Simple diffusionSimple diffusion 脂溶擴(kuò)散脂溶擴(kuò)散(1ipiddiffusion)(1ipiddiffusion)：非極性藥物非極性藥物分子以其所具有的分子以其所具有的脂脂溶性溶性溶解于細(xì)胞膜的脂質(zhì)層，順溶解于細(xì)胞膜的脂質(zhì)層，順濃度差濃度差通過細(xì)胞膜的方式。通過細(xì)胞膜的方式。特點：特點：1.1.順濃度順濃度梯度擴(kuò)散，梯度擴(kuò)散，不耗能。不耗能。2.2.無選擇性。無選擇性。3.3.無飽和現(xiàn)象。無飽和現(xiàn)象。4.4.無競爭性抑制無競爭性抑制。Simple diffusi

3、onSimple diffusion載體轉(zhuǎn)運載體轉(zhuǎn)運特點：特點：借助于載體、常耗能、借助于載體、常耗能、逆濃度轉(zhuǎn)運、具有逆濃度轉(zhuǎn)運、具有飽和性、具有選擇性、飽和性、具有選擇性、存在競爭存在競爭。載體載體：P-糖蛋白、轉(zhuǎn)運體（陽、陰離子）糖蛋白、轉(zhuǎn)運體（陽、陰離子）存在部位存在部位：腎小管、膽道、血腦屏障、胃：腎小管、膽道、血腦屏障、胃腸道腸道方式方式：主動轉(zhuǎn)運、易化擴(kuò)散。：主動轉(zhuǎn)運、易化擴(kuò)散。影響藥物跨膜的因素影響藥物跨膜的因素 藥物解離度及體液藥物解離度及體液PH值值 藥物濃度差及細(xì)胞膜通透性、面積和藥物濃度差及細(xì)胞膜通透性、面積和厚度厚度 血流量血流量 細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運蛋白的量和功能細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運蛋

4、白的量和功能 分子（非解離型）分子（非解離型） 極性低，疏水，極性低，疏水，溶于脂，容易通過細(xì)胞膜；溶于脂，容易通過細(xì)胞膜； 離子離子（解離型）（解離型） 極性高，親水，不極性高，親水，不溶于脂，不易通過膜的脂質(zhì)層溶于脂，不易通過膜的脂質(zhì)層。因而被限因而被限制在膜的一側(cè)，此種現(xiàn)象稱為制在膜的一側(cè)，此種現(xiàn)象稱為離子障離子障(ion (ion trapping)trapping)。Simple diffusionSimple diffusion 簡單擴(kuò)散達(dá)到動態(tài)平衡時，解離型和非解簡單擴(kuò)散達(dá)到動態(tài)平衡時，解離型和非解離型藥物的比值。離型藥物的比值。注：注：1、非解離型藥物的多少，取決于藥物的解離非

5、解離型藥物的多少，取決于藥物的解離常數(shù)常數(shù)(Ka)和體液的和體液的pH， 2、式中、式中pKa是解離常數(shù)是解離常數(shù)(Ka)的負(fù)對數(shù)值的負(fù)對數(shù)值 3、 pKa等于弱酸性或弱堿性藥物在等于弱酸性或弱堿性藥物在50 解離解離時溶液的時溶液的pH值。值。 （1）弱酸性藥物在酸性環(huán)境中非離子型）弱酸性藥物在酸性環(huán)境中非離子型多，多，在胃中即可被吸收。如阿司匹林在胃中即可被吸收。如阿司匹林 （2）弱堿性藥物在堿性環(huán)境中非離子型）弱堿性藥物在堿性環(huán)境中非離子型多多主要在小腸（腸液主要在小腸（腸液pH7.4)吸收。如：利舍吸收。如：利舍平為弱堿，平為弱堿，pKa為為6.6， （3） 強酸、強堿，強酸、強堿，以

6、及極性強的季銨鹽，以及極性強的季銨鹽，可全部解離，故不易透過生物膜，而難于吸可全部解離，故不易透過生物膜，而難于吸收。收。 （4）膜兩側(cè)）膜兩側(cè)pH值不同能改變藥物轉(zhuǎn)運方值不同能改變藥物轉(zhuǎn)運方向。向。可用于解毒，例巴比妥類中毒的解救。可用于解毒，例巴比妥類中毒的解救。說明？說明？第二節(jié)第二節(jié) 藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程藥物的吸收藥物的吸收absorption定義：定義：藥物自給藥部位進(jìn)藥物自給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程。入血液循環(huán)的過程。意義：意義：藥物作用的快慢與其吸收藥物作用的快慢與其吸收速度相關(guān)。速度相關(guān)。藥物的吸收藥物的吸收 給藥途徑：給藥途徑：吸入、肌注、皮下吸入、肌注、皮下注射、舌

7、下和直腸、口服、皮膚注射、舌下和直腸、口服、皮膚 口服口服為最常用給藥途徑為最常用給藥途徑，主要吸收主要吸收部位在部位在腸道。腸道。藥物在胃腸道的吸收藥物在胃腸道的吸收藥物方面的因素：藥物方面的因素： 藥物的理化性質(zhì)藥物的理化性質(zhì)：分子小、脂溶性大、極性低：分子小、脂溶性大、極性低 藥物易吸收。藥物易吸收。 藥物劑型藥物劑型：緩釋制劑、控釋制劑緩釋制劑、控釋制劑 。影響藥物胃腸道吸收的因素影響藥物胃腸道吸收的因素胃腸道方面的因素：胃腸道方面的因素： 胃腸的蠕動度、胃腸道的胃腸的蠕動度、胃腸道的pHpH值、與胃內(nèi)容物的相值、與胃內(nèi)容物的相互作用、胃腸分泌物的影響等?；プ饔?、胃腸分泌物的影響等。F

8、irst pass effect： 首過消除，首過消除，藥物在腸道吸收后，通過藥物在腸道吸收后，通過門脈進(jìn)入肝臟，部分藥物被肝臟代謝，門脈進(jìn)入肝臟，部分藥物被肝臟代謝，進(jìn)入體循環(huán)的量減少。進(jìn)入體循環(huán)的量減少。舌下及直腸舌下及直腸給給藥可避免。藥可避免。分布分布(distribution)定義：定義：藥物通過血液循環(huán)運藥物通過血液循環(huán)運送到機體各組織的過程。送到機體各組織的過程。影響因素影響因素：血漿蛋白結(jié)合率、血漿蛋白結(jié)合率、局部血流量、與組織的親和力、局部血流量、與組織的親和力、體液的體液的pHpH、藥物的脂溶性、藥物的脂溶性、特特殊細(xì)胞屏障（血腦、胎盤）等。殊細(xì)胞屏障（血腦、胎盤）等。血漿

9、蛋白結(jié)合率血漿蛋白結(jié)合率 D D D+P DPD+P DP臨時儲庫：可逆性、暫時失活、動態(tài)平臨時儲庫：可逆性、暫時失活、動態(tài)平衡（結(jié)合率）、無選擇性衡（結(jié)合率）、無選擇性在吸收過程中，游離型藥物與血漿蛋白在吸收過程中，游離型藥物與血漿蛋白結(jié)合，反應(yīng)平衡向右移，有利于進(jìn)一步吸結(jié)合，反應(yīng)平衡向右移，有利于進(jìn)一步吸收收. .在消除過程中，游離型藥物被除去，反在消除過程中，游離型藥物被除去，反應(yīng)平衡左移，結(jié)合型藥物可進(jìn)行補充應(yīng)平衡左移，結(jié)合型藥物可進(jìn)行補充. . 兩種結(jié)合率高的藥物可能競爭與同兩種結(jié)合率高的藥物可能競爭與同一蛋白結(jié)合而發(fā)生一蛋白結(jié)合而發(fā)生置換現(xiàn)象置換現(xiàn)象，增加血，增加血中游離型藥物濃度

10、，毒性可增加，如：中游離型藥物濃度，毒性可增加，如：- -保泰松保泰松 + + 雙香豆素雙香豆素 出血不止出血不止磺胺類置換體內(nèi)膽紅素，使新生兒產(chǎn)磺胺類置換體內(nèi)膽紅素，使新生兒產(chǎn)生核黃疸生核黃疸血漿蛋白血漿蛋白過少或變質(zhì)過少或變質(zhì)，蛋白結(jié)合率，蛋白結(jié)合率，易中毒，易中毒血漿蛋白結(jié)合率血漿蛋白結(jié)合率并非所有的都有臨床意義；并非所有的都有臨床意義；血漿蛋白結(jié)合率高、分布容積小、血漿蛋白結(jié)合率高、分布容積小、消除慢及治療指數(shù)低的藥物。消除慢及治療指數(shù)低的藥物。器官血流量器官血流量以肝、腎、腦，肺血流量多以肝、腎、腦，肺血流量多例：例： 硫賁妥鈉：（硫賁妥鈉：（再分布）再分布） 先到血量多、類脂質(zhì)高的

11、先到血量多、類脂質(zhì)高的 腦，迅速麻醉（起效快）腦，迅速麻醉（起效快） 后到血量少的脂肪組織，后到血量少的脂肪組織， 迅速清醒（維持時間短迅速清醒（維持時間短）藥物與組織的親和力藥物與組織的親和力y是藥物具有選擇性的重要原因。是藥物具有選擇性的重要原因。y但有時藥物分布多的組織，不但有時藥物分布多的組織，不一定是它們發(fā)揮療效的靶器官。一定是它們發(fā)揮療效的靶器官。y某些藥物對特殊組織有較高親某些藥物對特殊組織有較高親和力。和力。體液體液pHpH與藥物理化性質(zhì)與藥物理化性質(zhì) 胞內(nèi)胞內(nèi)pH7,pH7,胞外胞外pH7.4pH7.4 弱酸性藥弱酸性藥在胞外稍高，在胞外稍高，弱堿性藥弱堿性藥胞內(nèi)稍胞內(nèi)稍多。

12、多。 例：巴比妥類中毒時，例：巴比妥類中毒時，堿化血液及尿液堿化血液及尿液，弱酸性藥從腦弱酸性藥從腦血，再腎排出血，再腎排出體內(nèi)屏障體內(nèi)屏障血腦屏障血腦屏障胎盤屏障胎盤屏障血眼屏障血眼屏障 藥物在機體的影響下，發(fā)生化藥物在機體的影響下，發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變，即學(xué)結(jié)構(gòu)的改變，即藥物的代謝藥物的代謝, ,又又稱藥物的轉(zhuǎn)化或生物轉(zhuǎn)化稱藥物的轉(zhuǎn)化或生物轉(zhuǎn)化( (biotransformation)biotransformation)。 metabolismmetabolism滅活滅活：活性藥物轉(zhuǎn)化為無活性代謝物，：活性藥物轉(zhuǎn)化為無活性代謝物， 多數(shù)屬于此；多數(shù)屬于此； 形成活性代謝物形成活性代謝物：母藥

13、：維拉帕米母藥：維拉帕米 去甲維拉帕米去甲維拉帕米 母藥：普魯卡因胺母藥：普魯卡因胺 乙酰普魯卡因胺乙酰普魯卡因胺母藥母藥 嗎啡嗎啡-6-6-葡萄糖醛酸苷葡萄糖醛酸苷形成毒性產(chǎn)物形成毒性產(chǎn)物：對乙酰氨基酚：對乙酰氨基酚前藥前藥 ： 左旋多巴左旋多巴 多巴胺多巴胺生物轉(zhuǎn)化主要器官：生物轉(zhuǎn)化主要器官：肝臟肝臟生物轉(zhuǎn)化分兩步：生物轉(zhuǎn)化分兩步： 第一步使多數(shù)藥物滅活第一步使多數(shù)藥物滅活 第二步使藥物極性增加第二步使藥物極性增加。metabolismPhase I藥物藥物結(jié)合結(jié)合藥物藥物無活性無活性 活性活性 或或 藥物藥物親脂親脂 親水親水 排排 泄泄氧化、還原、水解引氧化、還原、水解引入或脫去基團(tuán)入

14、或脫去基團(tuán)(-OH、-CH3、-NH2、-SH)Phase II結(jié)合結(jié)合結(jié)合結(jié)合內(nèi)源性葡萄糖苷酸、內(nèi)源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸與藥物或硫酸、醋酸與藥物或I期反應(yīng)代謝物結(jié)合期反應(yīng)代謝物結(jié)合生物轉(zhuǎn)化的步驟和方式生物轉(zhuǎn)化的步驟和方式Phase I氧化、還原、水解引氧化、還原、水解引入或脫去基團(tuán)入或脫去基團(tuán)(-OH、-CH3、-NH2、-SH)Phase II內(nèi)源性葡萄糖苷酸、內(nèi)源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸與藥物或硫酸、醋酸與藥物或I期反應(yīng)代謝物結(jié)合期反應(yīng)代謝物結(jié)合生物轉(zhuǎn)化的步驟和方式生物轉(zhuǎn)化的步驟和方式細(xì)胞色素細(xì)胞色素P450P450酶酶環(huán)氧化物水合酶環(huán)氧化物水合酶水解酶水解酶黃素單加氧酶黃素單加氧酶

15、醇脫氫酶醇脫氫酶醛脫氫酶醛脫氫酶葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶硫酸轉(zhuǎn)移酶硫酸轉(zhuǎn)移酶乙酰轉(zhuǎn)移酶乙酰轉(zhuǎn)移酶甲基轉(zhuǎn)移酶甲基轉(zhuǎn)移酶藥物氧化代謝藥物氧化代謝 (Oxidation) CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYP enzymesCYP 2D6 細(xì)胞色素細(xì)胞色素P450單氧化酶系單氧化酶系1.功能強功能強2. 選擇性低選擇性低3.變化大變化大4.具有多型性具有多型性5.具有多態(tài)性具有多態(tài)性6.可誘導(dǎo)可抑制可誘導(dǎo)可抑制l 藥酶誘導(dǎo)藥酶誘導(dǎo) (Induction)：苯巴比妥苯

16、巴比妥、利福平，環(huán)境、利福平，環(huán)境污染物等污染物等自身耐受性自身耐受性 (引起耐受性引起耐受性) 交叉耐受性交叉耐受性 (同一藥物代同一藥物代謝酶的底物謝酶的底物)l 藥酶抑制藥酶抑制 (Inhibition)：氯霉素、別嘌醇、氯霉素、別嘌醇、西米替丁、普羅地芬等競爭西米替丁、普羅地芬等競爭代謝途徑而導(dǎo)致藥物代謝酶被抑制。代謝途徑而導(dǎo)致藥物代謝酶被抑制。藥物代謝酶的活性可被誘導(dǎo)或抑制藥物代謝酶的活性可被誘導(dǎo)或抑制 無誘導(dǎo)無誘導(dǎo)苯巴比妥誘導(dǎo)苯巴比妥誘導(dǎo)苯并芘誘導(dǎo)苯并芘誘導(dǎo)氯苯唑胺氯苯唑胺(骨松藥骨松藥)濃度（濃度（g/g組織）組織）時間（小時）時間（小時）大鼠，注射誘導(dǎo)劑大鼠，注射誘導(dǎo)劑2次次/

17、日日 4日日排泄途徑：排泄途徑：腎臟腎臟 (主要主要)消化道消化道肺肺皮膚皮膚唾液唾液乳汁等乳汁等 排泄（排泄（Excretion) Filtration Active secretion ReabsorptionAcid Base99% of H20 +Lipid solubledrugsPlasma flow650ml/minGlomerular Fitration Rate (GFR): 125ml/minUrine1ml/min藥物經(jīng)腎臟排泄的方式藥物經(jīng)腎臟排泄的方式腎小管重吸收腎小管重吸收 堿化尿液使酸性藥物在尿中離子化，堿化尿液使酸性藥物在尿中離子化，酸化尿液使堿性藥物在尿中離子化

18、，利酸化尿液使堿性藥物在尿中離子化，利用離子障原理阻止藥物再吸收，加速其用離子障原理阻止藥物再吸收，加速其排泄，這是臨床藥物中毒常用的解毒方排泄，這是臨床藥物中毒常用的解毒方法。法。腎排泄藥物的特點腎排泄藥物的特點1 1、尿藥濃度高、尿藥濃度高 治療泌尿系統(tǒng)疾病，但損害腎臟如治療泌尿系統(tǒng)疾病，但損害腎臟如 氨基糖苷類抗生素氨基糖苷類抗生素2 2、尿藥重吸收、尿藥重吸收 藥物重吸收入血，藥效延長藥物重吸收入血，藥效延長3 3、競爭抑制現(xiàn)象、競爭抑制現(xiàn)象 有些藥物可在近曲小管主動分有些藥物可在近曲小管主動分 泌，酸堿性相近的藥物可產(chǎn)生競爭性抑制泌，酸堿性相近的藥物可產(chǎn)生競爭性抑制 （丙磺舒丙磺舒

19、+ + 青霉素）青霉素）4 4、影響因素、影響因素 腎功能、尿液腎功能、尿液pHpH值值LiverGutFeces excretionPortal vein膽汁排泄膽汁排泄(Biliary excretion)&肝腸循環(huán)肝腸循環(huán)(Enterohepatic recycling)Bile duct消消 化化 道道 排排 泄泄 第三節(jié)第三節(jié) 房室模型房室模型房房室模型室模型 藥物的體內(nèi)過程是隨時間推移而變化藥物的體內(nèi)過程是隨時間推移而變化的的動態(tài)過程動態(tài)過程。此此模型把機體視為一個模型把機體視為一個系統(tǒng)系統(tǒng)，系統(tǒng)內(nèi)部按動力學(xué)特點系統(tǒng)內(nèi)部按動力學(xué)特點將機體將機體劃分為若干房室（劃分為若干房室

20、（compartmentcompartment），房室內(nèi)房室內(nèi)藥物轉(zhuǎn)運速率相同藥物轉(zhuǎn)運速率相同。藥物可進(jìn)。藥物可進(jìn)出房室，為一開放系統(tǒng)。出房室，為一開放系統(tǒng)。單室模型單室模型 藥物進(jìn)入體內(nèi)后，能迅速、均藥物進(jìn)入體內(nèi)后，能迅速、均勻分布到全身各組織、器官和體液中，然后勻分布到全身各組織、器官和體液中，然后消除?？梢园颜麄€機體看成藥物轉(zhuǎn)運動態(tài)平消除?？梢园颜麄€機體看成藥物轉(zhuǎn)運動態(tài)平衡的衡的“均一單元均一單元”。雙室模型雙室模型 藥物進(jìn)入體內(nèi)后，能迅速進(jìn)入機藥物進(jìn)入體內(nèi)后，能迅速進(jìn)入機體的某些部位，對另一些部位，需要一段時體的某些部位，對另一些部位，需要一段時間才能完成分布。間才能完成分布。 中央室

21、中央室：心、肝、脾、肺、腎：心、肝、脾、肺、腎 周邊室周邊室：骨骼、脂肪、肌肉：骨骼、脂肪、肌肉房房室模型室模型Ct=C0e-ketCt=Ae-t+Be-t第四節(jié)第四節(jié) 藥物消除動力學(xué)藥物消除動力學(xué) 體內(nèi)藥物濃度因不斷消除而隨時間不斷變化體內(nèi)藥物濃度因不斷消除而隨時間不斷變化一級消除動力學(xué)一級消除動力學(xué) (First order elimination kinetics )： n = 1 dC/dt = - kC零級消除動力學(xué)零級消除動力學(xué) (Zero order elimination kinetics) n = 0 dC/dt = kdC/dt = - kCn消除速率常數(shù)消除速率常數(shù) (R

22、ate constant for elimination) dCdt = -k1C0 積積分分得得： Ct = C0e-kt 取取自自然然對對數(shù)數(shù)： InCt = lnC0 kt 換換成成常常用用對對數(shù)數(shù)： logCt = logC0 k/2.303 一級消除動力學(xué)一級消除動力學(xué) 轉(zhuǎn)運（消除）速度與濃度轉(zhuǎn)運（消除）速度與濃度成正比成正比T1/2=0.693/kt常規(guī)坐標(biāo)圖常規(guī)坐標(biāo)圖半對數(shù)坐標(biāo)圖半對數(shù)坐標(biāo)圖特點特點半對數(shù)半對數(shù)坐標(biāo)上的時量曲線為直線坐標(biāo)上的時量曲線為直線, , 斜率為斜率為-Ke/2.303-Ke/2.303消除速度與消除速度與C C相關(guān)，相關(guān)，恒比消除恒比消除；半衰期恒定半衰期

23、恒定。 大多數(shù)藥物按此消除大多數(shù)藥物按此消除T T1/21/2意義意義確定給藥間隔；確定給藥間隔；單次給藥經(jīng)單次給藥經(jīng)5 5個半衰期藥物自體內(nèi)個半衰期藥物自體內(nèi)基本清除；基本清除；恒速給藥，經(jīng)恒速給藥，經(jīng)5 5個半衰期藥物達(dá)到個半衰期藥物達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度。穩(wěn)態(tài)濃度。零級動力學(xué)零級動力學(xué)當(dāng)當(dāng)n=0時，時，dC/dt=-KC0= - K 將上式積分得將上式積分得: Ct=C0 Kt以以C為縱座標(biāo)、為縱座標(biāo)、t為橫座標(biāo)作圖呈直為橫座標(biāo)作圖呈直線線, ,斜率為斜率為-K.時間時間時間時間零級零級一級一級零級零級對數(shù)濃度對數(shù)濃度一級一級濃度濃度 零級動力學(xué)消除的特點：零級動力學(xué)消除的特點：（1）半對數(shù)半對數(shù)

24、坐標(biāo)上的時量曲線為曲線坐標(biāo)上的時量曲線為曲線（2）消除速度與消除速度與C C無關(guān)無關(guān)，恒，恒量量消除消除。（3 3）藥物的半衰期不為常數(shù)，）藥物的半衰期不為常數(shù)，t t1/21/2與與C C有關(guān)有關(guān)=0.5C=0.5C0 0/K/K0 0 當(dāng)機體消除功能低下或用藥量超過機體的最大當(dāng)機體消除功能低下或用藥量超過機體的最大清除能量時，藥物按清除能量時，藥物按零級動力學(xué)消除零級動力學(xué)消除. 混合消除動力學(xué)混合消除動力學(xué)CKmCVmdtdcnVmVm是該過程的最大速率，是該過程的最大速率，nKmKm是米是米曼常數(shù)，它表示消除速率達(dá)曼常數(shù)，它表示消除速率達(dá)到到VmVm一半時的藥物濃度。一半時的藥物濃度。

25、n例例：乙醇、苯妥英鈉、保泰松、茶堿：乙醇、苯妥英鈉、保泰松、茶堿等。等。第五節(jié)第五節(jié) 體內(nèi)藥物的藥量體內(nèi)藥物的藥量- -時間關(guān)系時間關(guān)系一次給藥的藥時曲線一次給藥的藥時曲線藥時曲線藥時曲線CmaxCmaxTpeakTpeak有效時間有效時間AUCAUC起效快慢與吸收速率有關(guān)起效快慢與吸收速率有關(guān)持續(xù)時間與消除速率有關(guān)持續(xù)時間與消除速率有關(guān)AUCAUC意義：意義：1.1.表示吸收進(jìn)入血循環(huán)藥物的量表示吸收進(jìn)入血循環(huán)藥物的量2.2.求參數(shù)，如求參數(shù)，如CLCL、生物利用度、生物利用度AUCAUC0-0-= = A B A B + +minimal toxic concentration mini

26、mal effect concentration minimal toxic concentration minimal effect concentration 多次給藥時，隨著次數(shù)增加，血藥濃多次給藥時，隨著次數(shù)增加，血藥濃度不斷遞增，但當(dāng)給藥量等于消除量度不斷遞增，但當(dāng)給藥量等于消除量時，血藥濃度不再增加，而是在穩(wěn)態(tài)時，血藥濃度不再增加，而是在穩(wěn)態(tài)水平上下波動，此濃度成為穩(wěn)態(tài)血藥水平上下波動，此濃度成為穩(wěn)態(tài)血藥濃度，也稱濃度，也稱坪濃度。坪濃度。多次給藥多次給藥連續(xù)恒速給藥連續(xù)恒速給藥 每隔一個每隔一個t t1/21/2 給一次給一次藥藥A A t t1/21/2數(shù)數(shù) 累積量累積量 消除

27、量消除量 剩余量剩余量 1 100% 1 100%A 50% A 50% AA 50% A 50% A 2 150%A 75% A 75% A 2 150%A 75% A 75% A 3 175%A 87.5% A 87.5% A 3 175%A 87.5% A 87.5% A 4 187.5%A 93.8% A 93.8% A 4 187.5%A 93.8% A 93.8% A 5 193.8%A 96.9% A 96.9% A 5 193.8%A 96.9% A 96.9% A 6 196.9%A 98.4% A 98.4% A 6 196.9%A 98.4% A 98.4% A 7 19

28、8.4%A 99.2% A 99.2% A 7 198.4%A 99.2% A 99.2% AT T1/21/2意義意義確定給藥間隔；確定給藥間隔；單次給藥經(jīng)單次給藥經(jīng)5 5個半衰期藥物自體內(nèi)個半衰期藥物自體內(nèi)基本清除；基本清除；恒速給藥，經(jīng)恒速給藥，經(jīng)5 5個半衰期藥物達(dá)到個半衰期藥物達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度。穩(wěn)態(tài)濃度。Css的高低與的高低與負(fù)相關(guān)負(fù)相關(guān)Css的高低與的高低與Dm正相關(guān)正相關(guān)CssCss的波幅與的波幅與正相關(guān)正相關(guān)Css的波幅與的波幅與Dm正相關(guān)正相關(guān)連續(xù)恒速給藥連續(xù)恒速給藥 Css=AUCss/=F*D/CL*第六節(jié)第六節(jié) 藥動學(xué)參數(shù)藥動學(xué)參數(shù)1.1.半衰期半衰期, t, t1/21/

29、2 half life血漿藥物濃度下降一半的時間。血漿藥物濃度下降一半的時間。T T1/21/2意義意義確定給藥間隔確定給藥間隔；單次給藥經(jīng)單次給藥經(jīng)5 5個半衰期藥物自體內(nèi)個半衰期藥物自體內(nèi)基本清除；基本清除；恒速給藥，經(jīng)恒速給藥，經(jīng)5 5個半衰期藥物達(dá)到個半衰期藥物達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度。穩(wěn)態(tài)濃度。2.2.血漿清除率血漿清除率, , （clearance CL)clearance CL)表示單位時間內(nèi)多少容積的血表示單位時間內(nèi)多少容積的血漿中的藥物被消除干凈。漿中的藥物被消除干凈。 CL=A/AUC = KCL=A/AUC = K* *VdVd反映肝、腎功能狀態(tài)反映肝、腎功能狀態(tài) 3.表觀分布容積表

30、觀分布容積 (Volume of distribution)當(dāng)血漿和組織內(nèi)藥物分布達(dá)到平衡后當(dāng)血漿和組織內(nèi)藥物分布達(dá)到平衡后，體內(nèi)藥物按此時的血漿藥物濃度在，體內(nèi)藥物按此時的血漿藥物濃度在體內(nèi)分布時所需體液容積。體內(nèi)分布時所需體液容積。 Vd A C0 Vd是計算值，非體內(nèi)生理空間，只是計算值，非體內(nèi)生理空間，只表示藥物在體內(nèi)分布廣窄程度表示藥物在體內(nèi)分布廣窄程度。 Vd大小取決于：大小取決于： 藥物理化性質(zhì)（藥物理化性質(zhì)（pKapKa等）等） 在組織中的分配系數(shù)在組織中的分配系數(shù) 與血漿蛋白或組織蛋白結(jié)合率與血漿蛋白或組織蛋白結(jié)合率VdVd意義意義推測藥物在體內(nèi)的分布范圍推測藥物在體內(nèi)的分布范圍70kg70kg的人體，總含水量為的人體，總含水量為404046L46L， 血漿血漿3L 3L 404046L 46L 細(xì)胞外液細(xì)胞外液131316L16L 細(xì)胞內(nèi)液細(xì)胞內(nèi)液252528L28LVdVd=5L=5L，基本分布在血液；，基本分布在血液；VdVd=10=1020L20L，主要分布在細(xì)胞外液；，