作用于血液及造血系統(tǒng)的藥物DgsAffectingBlood

1、v thrombosis platelet inhibitor anticoagulants thrombolytic agentsv treatment of bleedingv treatment of anemia學(xué)習(xí)提要學(xué)習(xí)提要n 復(fù)習(xí)凝血和抗凝血過程的動態(tài)平衡復(fù)習(xí)凝血和抗凝血過程的動態(tài)平衡n 重點掌握肝素、雙香豆素、抗栓藥（抗血小板藥和重點掌握肝素、雙香豆素、抗栓藥（抗血小板藥和纖維蛋白溶解藥）作用特點、作用機制、臨床應(yīng)用纖維蛋白溶解藥）作用特點、作用機制、臨床應(yīng)用及用藥注意事項。及用藥注意事項。n 了解止血藥的作用及其應(yīng)用。了解止血藥的作用及其應(yīng)用。n 一般了解抗貧血藥葉酸、維生素

2、一般了解抗貧血藥葉酸、維生素b12的作用、作用的作用、作用機制和應(yīng)用機制和應(yīng)用自學(xué)。自學(xué)。u 血液的流動性與凝固性的調(diào)節(jié)：血液的流動性與凝固性的調(diào)節(jié)：r 概述概述凝血與抗凝機制；凝血與抗凝機制；纖維蛋白溶解系統(tǒng)與抗纖溶機制纖維蛋白溶解系統(tǒng)與抗纖溶機制u 重要因子：重要因子：內(nèi)源性內(nèi)源性protein c & s: va, viiia, xaat-iii: iia, ixa, xa, xia, xiiahemostasis內(nèi)源性凝血系統(tǒng)內(nèi)源性凝血系統(tǒng)(intrinsic)外源性凝血系統(tǒng)外源性凝血系統(tǒng)(extrinsic) ka aa hmw-khmw-k pre-k aa a aca2+

3、 +pl+ pf3 aaa + +ca2+ + plaaca2+(凝血酶原）凝血酶原） a(a(凝血酶）凝血酶）i （纖維蛋白原）（纖維蛋白原） i (可溶性可溶性)i （難溶性纖維蛋白）（難溶性纖維蛋白）aakaaca2+ + ca2+ +pl肝素和肝素和at-滅活的因子滅活的因子香豆素類抑制的因子香豆素類抑制的因子u血管壁損傷、內(nèi)皮細胞的損傷，抗栓能力減弱血管壁損傷、內(nèi)皮細胞的損傷，抗栓能力減弱 動脈粥樣硬化、動脈炎、靜脈內(nèi)膜炎、高脂血、動脈粥樣硬化、動脈炎、靜脈內(nèi)膜炎、高脂血、 高血壓、免疫反應(yīng)高血壓、免疫反應(yīng)u血液成分改變，血小板活化、凝血因子激活、血液成分改變，血小板活化、凝血因子激

4、活、纖維蛋白形成纖維蛋白形成u血流狀態(tài)的改變：緩慢、停滯、局部形成渦流血流狀態(tài)的改變：緩慢、停滯、局部形成渦流u血栓形成過程血栓形成過程血小板黏附血小板黏附-活化聚集活化聚集-血液凝固、纖維蛋白形成血液凝固、纖維蛋白形成chemical mediatorsreleased by plateletsplatelets cover and adhere to exposed subendothelial surface+activation of coagulation factors in plasmaprothrombin (ii)thrombin (iia)fibrinogen(i)fibr

5、in1234formation of a hemostatic plugdamage to vessel expose collagen to subendotheliumplatelet adhesion and release of granulesplatelet aggregation and formation of fibrin plug132txa2txa2aspirinaapgg2, pgh2platelettxa2 binds to receptors on other platelets thereby initiating release of additional ag

6、gregating agents.dagip3atpcamp5-ampdipyridamolepgi25-htadpbalance between levels of pgi2 and txa2 influences whether platelet aggregates or circulates freelylhealthy, intact endothelium releases pgi2 into plasma.lpgi2 binds to platelet membrane receptors causing synthesis of camp.lcamp inhibits rele

7、ase of granules containing aggregating agents.lthrombin, txa2 and exposed collagen cause release of aa from platelet membrane.ltxa2 is synthesized from aa and released from the platelet.lthis pathway is inhibited by aspirin.endothelialcellscollagen fibersgranules血管壁損傷血管壁損傷膠原暴露膠原暴露內(nèi)源性凝血內(nèi)源性凝血過程啟動過程啟動顆

8、粒釋放顆粒釋放血小板血小板粘附粘附adp花生四烯酸花生四烯酸pgg2pgh2txa2pgi2iiacampatpacpla2纖維蛋白原纖維蛋白原纖維蛋白纖維蛋白cox血小板內(nèi)血小板內(nèi)血管壁內(nèi)血管壁內(nèi)纖溶酶原纖溶酶原纖溶酶纖溶酶xiia，ka，激活因子，激活因子sk，uk，t-pa溶解溶解抑制抑制三、抗血小板藥三、抗血小板藥（antiplatelet drugs）一、抗凝血藥一、抗凝血藥（anticoagulants）二、纖維蛋白溶解藥二、纖維蛋白溶解藥 (fibrinolytics)一、抗凝血藥一、抗凝血藥（anticoagulants）v 肝素肝素 heparinv 水蛭素水蛭素 hirud

9、inv 香豆素類香豆素類 coumarin二、纖維蛋白溶解藥二、纖維蛋白溶解藥 (fibrinolytics)v 鏈激酶鏈激酶: : streptokinasev 尿激酶尿激酶: : urokinasev 組織型纖維蛋白溶酶原激活劑組織型纖維蛋白溶酶原激活劑: : t-pa, (human tissue-type plasminogen activator)一、化學(xué)：一、化學(xué)：強酸性，具強負電荷（抗凝作用基礎(chǔ)）。強酸性，具強負電荷（抗凝作用基礎(chǔ)）。 特效解毒劑：魚精蛋白（堿性，強正電荷）。特效解毒劑：魚精蛋白（堿性，強正電荷）。二、體內(nèi)過程：高極性，大分子二、體內(nèi)過程：高極性，大分子靜脈注射給

10、藥。靜脈注射給藥。肝素肝素 ( (heparin)注射用抗凝血藥注射用抗凝血藥oonhso3-ohch2os o3-oohohco2-onhso3-ohch2os o3-oohohco2-onhso3-ohch2os o3-oos o3-ohco2-ooooooonhac-ohch2os o3-oglcnsulfateglcnsulfateglcnsulfateiduasulfateiduaglcuaglcnac三、體內(nèi)、體外均有抗凝作用。三、體內(nèi)、體外均有抗凝作用。sensitivity of coagulation screening tests to factor deficiencyf

11、ig. effects of tet and fan on the human plasma coagulation time.v部分激活血凝素時間部分激活血凝素時間 activated partial thromboplastin time (aptt): : 內(nèi)源凝集途內(nèi)源凝集途徑徑. .cephaline; cacl2v凝血素時間凝血素時間 prothrombin time (pt): 外源凝集途徑外源凝集途徑.c.calcium-thromboplastinv凝血酶時間凝血酶時間 thrombin time (tt): : 纖維素形成的作用纖維素形成的作用t thrombin增強增強a

12、t-的作用的作用 ( (滅活凝血因子滅活凝血因子a、a、a、a、a、ka、纖溶酶纖溶酶).).肝素肝素- -at-凝血因子凝血因子復(fù)合物（滅活以上各因子復(fù)合物（滅活以上各因子).).【機制【機制】肝素的輔助因子肝素的輔助因子at-iii低分子量肝素低分子量肝素 （lmwh）low molecular weight heparin1 1、只能與、只能與at-iii結(jié)合結(jié)合只滅活只滅活a。2 2、t heparin3 3、應(yīng)用同、應(yīng)用同heparin，自發(fā)性出血不良反應(yīng)少，自發(fā)性出血不良反應(yīng)少. .臨床應(yīng)用：自學(xué)u no heparinu with heparinactive clotting f

13、actors(iia, ixa, xa, xiia, xiiia)(serine residue)active clotting factors(iia, ixa, xa, xiia, xiiia)(serine residue)antithrombin iii(arginine-residue)inactive factorsinactive factorsslowrapid口服抗凝血藥口服抗凝血藥香豆素類香豆素類( (coumarin) & 華法林華法林( (warfarin)阻止維生素阻止維生素k的活化，干擾肝臟中凝血因子的活化，干擾肝臟中凝血因子、及抗凝血蛋白及抗凝血蛋白c和和

14、s的的 - -羧化羧化生成的生成的凝血因子只有抗原性，沒有凝血活性。凝血因子只有抗原性，沒有凝血活性?！緳C制【機制】自學(xué)！自學(xué)！ooohooohoohh2coooohchh2cocch3ohohch3rcoumarindicoumarinwarfarinv-kooch3roo2v 防治血栓栓塞性疾病防治血栓栓塞性疾病: :左旋華發(fā)林比右旋高左旋華發(fā)林比右旋高4 4倍。倍。序貫療法：開始序貫療法：開始1 1、2 2日內(nèi)先用肝素，再用華發(fā)林維日內(nèi)先用肝素，再用華發(fā)林維持治療。持治療。 u 應(yīng)監(jiān)測應(yīng)監(jiān)測 prothrombin time (ptt)【臨床應(yīng)用【臨床應(yīng)用】香豆素類體外無效。香豆素類體外

15、無效。顯效時間較長。顯效時間較長。2 2）廣譜抗菌素：抑制腸道菌叢產(chǎn)生維生素）廣譜抗菌素：抑制腸道菌叢產(chǎn)生維生素k k；3 3）肝功能）肝功能，凝血因子合成，凝血因子合成。降低香豆素類抗凝作用的藥物：肝藥酶誘導(dǎo)劑降低香豆素類抗凝作用的藥物：肝藥酶誘導(dǎo)劑(加速雙香豆素類滅活加速雙香豆素類滅活); 苯巴比妥，苯妥英鈉，苯巴比妥，苯妥英鈉，利福平。利福平。增強香豆素類抗凝作用的藥物：增強香豆素類抗凝作用的藥物： 1 1）乙酰水楊酸，保泰松：競爭與血漿蛋白結(jié)合；）乙酰水楊酸，保泰松：競爭與血漿蛋白結(jié)合；【藥物相互作用藥物相互作用】與纖溶酶原結(jié)合成復(fù)合物與纖溶酶原結(jié)合成復(fù)合物 激活纖溶酶原激活纖溶酶原

16、血栓溶解。血栓溶解。鏈激酶鏈激酶（streptokinase，sk）【作用及機制作用及機制】【應(yīng)用應(yīng)用】治療血栓栓塞性疾病（新鮮血栓）。治療血栓栓塞性疾?。ㄐ迈r血栓）?！窘砂Y禁忌癥】出血性疾病，新近創(chuàng)傷，消化道潰瘍，正在愈合出血性疾病，新近創(chuàng)傷，消化道潰瘍，正在愈合的傷口，嚴(yán)重高血壓者禁用。的傷口，嚴(yán)重高血壓者禁用。類似于鏈激酶。類似于鏈激酶。不同點：沒有抗原性，不引起鏈激酶樣的過敏不同點：沒有抗原性，不引起鏈激酶樣的過敏反應(yīng)；可直接激活纖溶酶原。反應(yīng)；可直接激活纖溶酶原。選擇性激活與纖維蛋白結(jié)合的纖溶酶原。選擇性激活與纖維蛋白結(jié)合的纖溶酶原。出血出血并發(fā)癥少見。并發(fā)癥少見。尿激酶尿激酶 (

17、urokinase)組織型纖溶酶原激活劑組織型纖溶酶原激活劑（human tissue-type plasminogen activator，t-pa）【作用機制作用機制】【作用及機制作用及機制】纖溶酶原纖溶酶原纖溶酶纖溶酶與纖維蛋白結(jié)與纖維蛋白結(jié)合的纖溶酶原合的纖溶酶原a akaka(+)(+)(+)(+)鏈激酶鏈激酶 - -纖溶酶原復(fù)合物纖溶酶原復(fù)合物尿激酶尿激酶(+)(+)(+)(+)氨甲苯酸，氨甲環(huán)酸氨甲苯酸，氨甲環(huán)酸(-)(-)纖維蛋白溶解系統(tǒng)和激活因子及藥物作用部位纖維蛋白溶解系統(tǒng)和激活因子及藥物作用部位組織型纖溶酶原組織型纖溶酶原激活因子（激活因子（t-pat-pa）(+)(+)

18、凝血酶凝血酶纖維蛋白原纖維蛋白原降解產(chǎn)物降解產(chǎn)物纖維蛋白原纖維蛋白原纖維蛋白纖維蛋白纖維蛋白纖維蛋白降解產(chǎn)物降解產(chǎn)物維生素維生素k; ; 血漿血漿 human plasma; viii 濃縮劑濃縮劑; 冷沉淀劑冷沉淀劑 cryoprecipitate; 凝血酶凝血酶 thrombin;醋酸去氨加壓素醋酸去氨加壓素 desmopressin acetate氨甲苯酸氨甲苯酸 aminomethylbenzoic acid, pamba氨甲環(huán)酸氨甲環(huán)酸 tranexamic acid, amcha, 凝血酸凝血酸纖溶酶原纖溶酶原纖溶酶纖溶酶與纖維蛋白結(jié)與纖維蛋白結(jié)合的纖溶酶原合的纖溶酶原a akak

19、a(+)(+)(+)(+)鏈激酶鏈激酶 - -纖溶酶原復(fù)合物纖溶酶原復(fù)合物尿激酶尿激酶(+)(+)(+)(+)氨甲苯酸，氨甲環(huán)酸氨甲苯酸，氨甲環(huán)酸(-)(-)纖維蛋白溶解系統(tǒng)和激活因子及藥物作用部位纖維蛋白溶解系統(tǒng)和激活因子及藥物作用部位組織型纖溶酶原組織型纖溶酶原激活因子（激活因子（t-pat-pa）(+)(+)凝血酶凝血酶纖維蛋白原纖維蛋白原降解產(chǎn)物降解產(chǎn)物纖維蛋白原纖維蛋白原纖維蛋白纖維蛋白纖維蛋白纖維蛋白降解產(chǎn)物降解產(chǎn)物三、抗血小板藥三、抗血小板藥（antiplatelet drugs）v 環(huán)氧酶抑制劑：阿司匹林；環(huán)氧酶抑制劑：阿司匹林；v 增加血小板內(nèi)增加血小板內(nèi)camp的藥物：雙嘧

20、達莫（潘生丁）的藥物：雙嘧達莫（潘生?。﹙ 抑制抑制adp活化血小板和活化血小板和gpiib/iiia受體干擾藥物受體干擾藥物: : 噻氯吡啶噻氯吡啶 ticlopidine (抵克立得抵克立得) )v 凝血酶抑制劑：水蛭素凝血酶抑制劑：水蛭素；v 血小板膜血小板膜gp iib/iiia受體拮抗劑：阿昔單抗受體拮抗劑：阿昔單抗v 前列環(huán)素前列環(huán)素 pgi21 1）防治外周血管手術(shù)后血栓形成：）防治外周血管手術(shù)后血栓形成：小劑量小劑量(40 -80 (40 -80 mg/ /日日): ): 抑制血小板的抑制血小板的coxtxa2 抑制血小板聚集，防止血栓形成。抑制血小板聚集，防止血栓形成。：大劑

21、量：大劑量(300 (300 mg/ /日日) ) 或長期應(yīng)用或長期應(yīng)用 抑制血管內(nèi)皮抑制血管內(nèi)皮細胞中細胞中cox pgi2 生成生成 促進血小板聚集促進血小板聚集 。應(yīng)用：應(yīng)用：作用：作用：coohococh3coohohcoohoooohcoxaco-coxinactiveaco-+aapgg2txa2“fda “fda 和和emea emea 重拳出擊非甾體抗炎藥重拳出擊非甾體抗炎藥”伐地考昔；塞來考昔（伐地考昔；塞來考昔（ celecoxibcelecoxib ， 西樂葆，西樂葆，celebrexcelebrex）標(biāo)簽上增加心血管（）標(biāo)簽上增加心血管（cvcv）、胃腸道（）、胃腸道（

22、gigi）和皮膚不良反應(yīng)的黑框警示和皮膚不良反應(yīng)的黑框警示輝瑞公司; 默克公司美國美國fda: cox-2fda: cox-2抑制劑存在致心血管不良反應(yīng)的作用。抑制劑存在致心血管不良反應(yīng)的作用。歐洲歐洲emea: emea: 缺血性心臟病或卒中病人禁忌使用所有缺血性心臟病或卒中病人禁忌使用所有cox-2cox-2抑抑制劑，有心臟病危險因素，如高血壓、高血脂、糖尿病和制劑，有心臟病危險因素，如高血壓、高血脂、糖尿病和吸煙者和外周動脈疾病的病人使用吸煙者和外周動脈疾病的病人使用cox-2cox-2抑制劑要謹(jǐn)慎等。抑制劑要謹(jǐn)慎等。 u 英國英國星期日泰晤士報星期日泰晤士報8月月21日報道，美日報道，

23、美國默沙東公司生產(chǎn)的關(guān)節(jié)炎鎮(zhèn)痛藥國默沙東公司生產(chǎn)的關(guān)節(jié)炎鎮(zhèn)痛藥“萬絡(luò)萬絡(luò)”可可能導(dǎo)致全球能導(dǎo)致全球6萬人死亡。而就在此前的萬人死亡。而就在此前的8月月19日，日，美國一家法院判定默沙東公司向一名美國一家法院判定默沙東公司向一名“萬絡(luò)萬絡(luò)”使用者的家屬賠償使用者的家屬賠償2.53億美元。法院認為，億美元。法院認為，“萬絡(luò)萬絡(luò)”導(dǎo)致這名服用者于導(dǎo)致這名服用者于2001年年5月心臟病月心臟病突發(fā)死亡。突發(fā)死亡。 應(yīng)用應(yīng)用u 抑制抑制pdecamp抑制血小板聚集；抑制血小板聚集；u 促進促進pgi2合成，促進其活性；合成，促進其活性；u 激活腺苷激活腺苷激活激活ac camp；u 輕度抑制血小板輕度抑

24、制血小板cox txa2 雙嘧達莫雙嘧達莫 (dipyridamole ，潘生丁潘生丁persantin)藥理作用藥理作用抑制血小板聚集（在體內(nèi)外均有抗血栓作用）。抑制血小板聚集（在體內(nèi)外均有抗血栓作用）。血栓形成及栓塞性疾病。血栓形成及栓塞性疾病。抵克立得抵克立得（ticlid)作用作用抑制以下過程：抑制以下過程：機制機制adp使血小板使血小板gpiib/iiia（receptor）暴露暴露 與纖維蛋白與纖維蛋白（ligand）結(jié)合結(jié)合 血小板聚集。血小板聚集。強效抗血小板藥，抑制聚集和粘附。強效抗血小板藥，抑制聚集和粘附。作用作用阿昔單抗阿昔單抗 abciximab (阿伯西馬）阿伯西馬）（gp iib/iiia的單克隆抗體的單克隆抗體）封閉封閉gp iib/iiia受體受體 抑制纖維蛋白抑制纖維蛋白與此受體結(jié)合與此受體結(jié)合 抑制血小板的聚集。抑制血小板的聚集。水蛭