心肌細(xì)胞凋亡及梗死探究進展

1、心肌細(xì)胞凋亡及梗死探究進展摘要：缺血導(dǎo)致的心肌梗死發(fā)病過程中伴隨著心肌細(xì)胞凋 亡。研究表明，抑制或減少心肌細(xì)胞凋亡能阻止心肌梗死后 心室重構(gòu)和改善心功能。本文綜述了細(xì)胞凋亡存在于心肌梗 死的依據(jù)、相關(guān)的凋亡調(diào)控因子及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，以及減 少心肌細(xì)胞凋亡的治療方法，主要包括基因治療、干細(xì)胞移 植、天然產(chǎn)物活性成分治療和聯(lián)合治療。關(guān)鍵詞：細(xì)胞凋亡；心肌缺血；心肌梗死中圖分類號：r542.2文獻標(biāo)識碼：a文章編號：1672-979x(2009)01-0058-05progress on cardiocyte apoptosis and myocardialinfarcti onhao yan-ji

2、e, wang yuan-shu, xie yan-ying, mu yarvling(institute of materia medica, shandong academy of medical sciences, jinan 250062, china )abstract : cardiomyocyte apoptosis has been associated with the pathoge nesis of myocardial in fa ret i on induced by ischemia. many studies have shown that inhibiting

3、or attenuating cardiomyocyte apoptosis can prevent ventricular remodeling after myocardial infarction and improve cardiac function. the article reviews the evidence of apoptosis in myocardial infarction, related regulating molecules and signal transduction pathway, and also reviews the therapies for

4、 reducing cardiomyocyte apoptosis including gene therapy, stem cell transplantation, the active components of natural product and the therapeutic allianee.key words apoptosis; myocardial ischemia; myocardial infarctio n細(xì)胞凋亡是細(xì)胞在正常生理或病理狀態(tài)下發(fā)生的一種自 發(fā)的、程序化的死亡過程。細(xì)胞凋亡發(fā)生時呈現(xiàn)獨特的形態(tài) 學(xué)和生物化學(xué)特征，表現(xiàn)為細(xì)胞膜完整，細(xì)胞器形態(tài)改變較 輕，

5、細(xì)胞核固縮、斷裂，最終形成凋亡小體并被巨噬細(xì)胞等 清除。而且，凋亡細(xì)胞基因組的裂解產(chǎn)物在瓊脂糖凝膠電泳 圖譜上呈現(xiàn)典型的dna梯帶(ladder 心肌缺血可引起缺 血區(qū)及缺血邊緣區(qū)心肌細(xì)胞死亡，隨后可發(fā)展為心肌梗死 (myocardial infarction , ml ),進一步加劇心肌細(xì)胞死亡, 最終可導(dǎo)致心衰發(fā)生。近年的研究顯示，細(xì)胞凋亡參與ml 心肌細(xì)胞的死亡，并在心室重構(gòu)、心功能改變過程中起關(guān)鍵 作用1,20現(xiàn)將心肌細(xì)胞凋亡與梗死的研究進展綜述如下。1心肌細(xì)胞凋亡存在于ml中的依據(jù)心肌細(xì)胞凋亡是缺血所致ml心肌細(xì)胞死亡的途徑之一。chen等3發(fā)現(xiàn)，缺血導(dǎo)致的大鼠ml模型3 d后通過原

6、位末端脫氧核昔酸轉(zhuǎn)移酶介導(dǎo)的切口末端標(biāo)記法(tunel)和dna laddering檢測，梗死邊緣區(qū)（離梗死區(qū)約500 pm ）心 肌細(xì)胞凋亡指數(shù)明顯增高。gu等4在心肌缺血誘發(fā)的ml 動物模型中發(fā)現(xiàn)，與遠離梗死區(qū)相比，梗死邊緣區(qū)存在不規(guī) 則形狀的心肌細(xì)胞及大量的凋亡細(xì)胞核。baldi等5報道， 在人類急性心肌梗死（ami ）晚期的尸解中，心肌細(xì)胞凋亡 仍然非?；钴S，而且遠離梗死區(qū)細(xì)胞凋亡指數(shù)（0.7 % ）遠 遠低于梗死區(qū)（25.4 % ）b表明細(xì)胞凋亡主要存在于梗死區(qū) 及梗死邊緣區(qū)。也有研究發(fā)現(xiàn)，早期ml患者遠離梗死區(qū)凋 亡細(xì)胞數(shù)量仍然可觀，但心肌細(xì)胞凋亡不能作為ml的診斷 標(biāo)志。2心肌細(xì)

7、胞凋亡與梗死后心室重構(gòu)ml發(fā)生時引起心肌細(xì)胞丟失以及細(xì)胞外基質(zhì)的一系列變化，導(dǎo)致心室重構(gòu)的發(fā)生。心肌細(xì)胞凋亡與心室重構(gòu)關(guān)系密 切，抑制心肌細(xì)胞凋亡有利于改善心室功能。研究發(fā)現(xiàn)，通 過藥物抑制心肌細(xì)胞凋亡可提高左心室射血分?jǐn)?shù)，減少左心 室舒張末期內(nèi)徑，改善心功能4。sinagra等7研究發(fā)現(xiàn)， ml后由細(xì)胞凋亡引起的細(xì)胞丟失導(dǎo)致左心室舒張功能障礙， 這可能是心室功能惡化的原因之一。abbate等8最近發(fā)現(xiàn)， 在兩個不同的實驗動物模型中，ml 24 h之內(nèi)通過抑制心肌 細(xì)胞凋亡能顯著改善心室重構(gòu)過程。diwan等9研究了敲除 鼠心臟促凋亡基因bnip3的ml模型發(fā)現(xiàn),2 d后梗死邊緣區(qū) 及遠離梗死

8、區(qū)的心肌細(xì)胞凋亡減少，3周后顯示出改善左心 室收縮及抑制左心室擴張的功能，證實bnip3是ml后心室 重構(gòu)的主要決定性因子。此外，ami后遠離梗死區(qū)的左心室 正常區(qū)域，心肌細(xì)胞凋亡明顯增加，通過抑制此區(qū)域的心肌 細(xì)胞凋亡能夠逆轉(zhuǎn)ami后的不利反應(yīng)，起到保護左心室功能 的作用口0。3與ml有關(guān)的凋亡調(diào)控因子心肌細(xì)胞凋亡受多種蛋白質(zhì)、基因、生長因子的調(diào)控，bcl-2家族是迄今研究最深入的凋亡調(diào)控因子之一，其促凋亡蛋白與抗凋亡蛋白的比值在決定細(xì)胞存亡上起關(guān)鍵作用op53在調(diào)控心肌細(xì)胞凋亡上同樣起重要作用。研究表明，通 過藥物預(yù)處理能明顯抑制實驗性ami大鼠心肌細(xì)胞中p53 及bax、fas的表達，b

9、cl-2表達則增加，明顯減少了心肌細(xì) 胞凋亡2。人類血液中還存在可溶性fas ( sfas )和fasl (sfasl ),前者通過抑制fas與細(xì)胞膜上的fasl結(jié)合阻斷 細(xì)胞凋亡，后者可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。soeki等笛研究發(fā)現(xiàn)，在 ami后1 d血漿sfas濃度顯著增加，14 d后濃度減少，而 sfasl濃度無明顯變化，表明ami早期，機體自身sfas濃度增加抑制心肌細(xì)胞凋亡；隨著時間推移，sfas濃度減少， 細(xì)胞凋亡加劇。該研究還發(fā)現(xiàn)，心室重構(gòu)患者的sfasl濃度于ami后14 d及21 d高于無心室重構(gòu)患者，表明ml晚期 發(fā)生心室重構(gòu)患者的心肌細(xì)胞凋亡增多，sfasl起了誘導(dǎo)作 用ohsp7

10、0是熱休克蛋白家族（hsps ）在心肌細(xì)胞保護中研 究最成熟的成員之一。dybdah i等口2研究了 28例ami患者發(fā)現(xiàn)，血液中hsp70、c反應(yīng)蛋白（c reactive protein ,crp ）及白介素6 （ il-6 ）顯著增加，hsp70峰值濃度與心臟肌鈣蛋白t及心肌肌酸激酶同工酶的峰值濃度相關(guān)。而且,ami后1 d左心室射血分?jǐn)?shù)與hsp70濃度呈負(fù)相關(guān)，表明 hsp70濃度可能與梗死面積有關(guān)。一些生長因子也參與心肌 細(xì)胞凋亡的發(fā)生，davis等13在大鼠ml模型中通過生物素 化的那諾芬使胰島素樣生長因子（ igf-1 ）持續(xù)釋放28 d , 與僅有那諾芬的組比較，akt活性增強

11、，caspase-3 減少 28 %。4心肌細(xì)胞凋亡的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑心肌細(xì)胞凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中死亡受體途徑與線粒體途徑研究最為成熟。最近發(fā)現(xiàn)，阻斷at1受體能夠明顯減少fas表達，從而抑制fas/fasl介導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡14。腫瘤壞死因子（tnf-a ）也能通過與fas/fasl相同的途徑誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡。sun等口5在敲除小鼠tnf-ami的模型中發(fā)現(xiàn)，與正常小鼠相比遠離梗死區(qū)及無梗死心肌中細(xì)胞凋亡數(shù)非常少。線粒體在細(xì)胞凋亡過程中起著主開關(guān)作用。細(xì)胞 色素c （ cytochrome c , cyt c ）釋放到胞漿中后與凋亡活化 因子-kcaspase-9分子形成凋亡體。凋亡體活化casp

12、ase-9 , 激活下游caspase分子，如caspase-3等，最終誘導(dǎo)凋亡發(fā) 生。研究證明，抑制凋亡體形成的同時伴隨caspase-9和-3 失活能抑制心肌細(xì)胞凋亡口6。此外，bcl-2家族可調(diào)節(jié)線粒 體途徑中cyt c釋放，通過抑制bax通道活化能抑制cyt c 釋放，從而抑制細(xì)胞凋亡17oakt在調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞生長及存活中起重要作用，激活其途徑能抑制心肌細(xì)胞凋亡3。akt又稱磷酸激酶b ,是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，包括aktk akt2、akt3 3個亞型。其中akt1和akt2有抑制心肌細(xì)胞凋亡的作用3,4。akt激 活后可使促凋亡因子bad、caspase-9磷酸化及上調(diào)p53

13、的 負(fù)向調(diào)節(jié)蛋白，阻斷以上因子介導(dǎo)的凋亡途徑。研究發(fā)現(xiàn)， 三碘甲狀腺原氨酸能明顯誘導(dǎo)ml邊緣區(qū)akt自身ser473磷 酸化，減少此區(qū)域心肌細(xì)胞凋亡，而且ml后正常區(qū)akt2有 輕微表達但與模型組相比差異顯著，其意義有待進一步研究 。最近絲裂原活化蛋白激酶（mapk ）途徑在心肌細(xì)胞凋 亡中的作用日益受到關(guān)注。mapk有3個主要亞家族：細(xì)胞 外信號調(diào)節(jié)激酶（erk ） ,c-jun氨基末端激酶（jnk ）和p38mapko其中p38 mapk在心肌缺血后細(xì)胞凋亡的信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 途徑中起中樞作用，通過抑制p38 mapk能明顯上調(diào)bcl-2蛋白表達口 8。5mi心肌細(xì)胞凋亡的防治 5.1基因治療在包

14、含人類a20基因的轉(zhuǎn)基因小鼠ml模型中發(fā)現(xiàn)，心臟特異性過表達人類a20基因可阻斷ikb激酶p和p65活性， 抑制nfkb信號通路，減少caspase-3 -9及cyt c和第二線粒體來源的半胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶激活劑（smac ）的釋放，抑制心肌細(xì)胞凋亡。進一步研究發(fā)現(xiàn)，a20能夠增 強抗凋亡蛋白bcl-2. x染色體凋亡蛋白抑制劑（xiap x細(xì) 胞型fas相關(guān)死亡域樣白介素-邙轉(zhuǎn)換酶抑制蛋白（cflip ） 表達，減少促凋亡蛋白fas、fasl、bax表達，明顯縮小心 肌梗死面積，阻止左心室功能障礙和重構(gòu)，延遲隨后心衰的 發(fā)生19。rong等20在移植人生長激素（hgh ）基因的大鼠心

15、肌缺血模型中發(fā)現(xiàn)，缺血4周后gh可下調(diào)bax表達,bcl-2/bax比率增加，心肌細(xì)胞凋亡被抑制；而且，左心室 舒張末期內(nèi)徑和梗死面積明顯減小，心功能明顯改善，這可 能與血中igf-1濃度升高、腦鈉素水平明顯降低有關(guān)。研究 表明,p38 mapk激活可誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡。mapk磷酸化酶-1（mkp-1）可使p38 mapk去磷酸化而鈍化，心肌缺血mkp-1轉(zhuǎn)基因小鼠中,mkp-1過度表達明顯抑制p38 mapk活性，從而明顯減輕梗死損傷程度18o還有研究發(fā)現(xiàn)，ml 早期通過局部p38a基因轉(zhuǎn)移增強p38 mapk活性，同時增加血管發(fā)生相關(guān)因子表達，明顯降低心肌細(xì)胞凋亡指數(shù)和減 小心肌梗死面積，

16、改善ml后心室重構(gòu)2105.2干細(xì)胞移植治療干細(xì)胞移植為目前治療缺血性心臟病的熱點之一。由于 胚胎干細(xì)胞的研究受到倫理道德及取材困難等因素的影響， 研究者把更多的希望寄予成體干細(xì)胞。目前用于心肌細(xì)胞研 究的成體干細(xì)胞主要有骨髓干細(xì)胞、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞、內(nèi) 皮祖細(xì)胞、骨骼肌干細(xì)胞等。uemura等22在鼠心肌缺血 導(dǎo)致的ml模型中發(fā)現(xiàn)，骨髓干細(xì)胞（bmsc ）治療組心肌 細(xì)胞akt活性增加，tunel陽性細(xì)胞明顯減少。bmsc預(yù) 處理組可通過旁分泌途徑抑制心肌細(xì)胞凋亡，明顯縮減梗死 面積，提高左心室射血分?jǐn)?shù),減輕ml后左心室重構(gòu)。berry 等23將骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（msc ）直接注入ml大鼠梗

17、死 區(qū)及邊緣區(qū)，表現(xiàn)為tunel陽性細(xì)胞減少，梗死面積減小， 心肌收縮和舒張功能改善。雖然干細(xì)胞改善缺血心肌功能的機制尚不明確，其治療結(jié)果尚有爭議，但多數(shù)研究表明干細(xì) 胞治療缺血性心臟病安全有效，其最終療效需進一步進行大樣本、隨機雙盲、多中心臨床研究后才能確定。5.3天然產(chǎn)物活性成分治療天然產(chǎn)物中許多活性成分具有良好的抗心肌細(xì)胞凋亡的作用，這些成分主要集中于生物堿、昔類、菇類和黃酮類等 化合物中。軽基積雪草昔（madecassoside, ma ）是積雪草中的一種主要菇類化合物，經(jīng)ma預(yù)處理的缺血所致的大鼠ml模型中乳酸脫氫酶、肌酸磷酸激酶釋放減少，超氧化物歧化酶活性增強，丙二醛濃度及crp活

18、性顯著降低，心肌細(xì) 胞凋亡減輕，心肌梗死面積縮小24o ling等25研究發(fā)現(xiàn)，四方蒿總黃酮通過調(diào)節(jié)bcl-2家族(bcl-2表達增強，bax表 達降低)抑制心肌細(xì)胞凋亡，縮減心肌梗死面積。綠茶的主 要活性成分是表沒食子兒茶精沒食子酸酯(-)-epigallocatechin-3-gallat, egcg , townsend 等26研 究發(fā)現(xiàn)，egcg可通過抑制信號傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄活化因子/(stat-1 )磷酸化，減少離體大鼠心臟中缺血誘導(dǎo)的心肌細(xì) 胞凋亡，縮減心肌梗死面積，改善心功能。培養(yǎng)的乳鼠心肌 細(xì)胞，經(jīng)egcg預(yù)處理后同樣能夠抑制stat-1自身酪氨酸701和絲氨酸727磷酸化，明顯減少

19、缺血誘導(dǎo)的fas受體表達，降低caspase-3活性，抑制心肌缺血損傷誘導(dǎo)的心肌細(xì) 胞凋亡。從苦苣中提取的單體木犀草素-7-0-p-d-葡糖昔可明 顯減少缺氧培養(yǎng)的乳鼠心肌細(xì)胞凋亡，減少凋亡小體數(shù)27。 大鼠心肌缺血再灌注損傷可誘導(dǎo)血漿il-6過表達。從白花前 胡中提取的白花前胡素能夠顯著降低血漿il6濃度，明顯減 少fax、bax、bcl-2表達，但bcl-2/bax比值增加,抑制缺 血心肌細(xì)胞死亡28。wang等29發(fā)現(xiàn)，白花前胡素能顯著 抑制細(xì)胞核中nf+b活性，導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)中tnf-a表達下調(diào)， 同時緩解中性粒細(xì)胞滲入及降低肌酸激酶的釋放。顯示白花 前胡素用于預(yù)防和治療缺血性心臟病具有光

20、明的前景，可能 將作為一種新的藥物靶點用于臨床治療。5.4聯(lián)合治療隨著對ml心肌細(xì)胞凋亡的深入研究，大量藥物治療可以減少心肌細(xì)胞凋亡，改善ml后心功能。研究發(fā)現(xiàn)，ml發(fā)生 時一些炎癥因子參與其中12,28,通過研究炎癥因子與細(xì)胞 凋亡的關(guān)系，抗炎類藥物可能會成為今后抑制ml心肌細(xì)胞 凋亡的重要策略之一。此外，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(acei )、p受體阻滯劑(bb x他汀類藥物等都顯示出一 定的療效。最近研究發(fā)現(xiàn)，藥物和治療方法聯(lián)合運用的療效 優(yōu)于單獨運用其中任一方法。boyle等30在缺血誘發(fā)的ml 裸大鼠中分別通過acei和bb治療、內(nèi)皮祖細(xì)胞移植;epc ) 治療、epc和acei/bb

21、治療，結(jié)果表明，acei和bb治療 組的局部遠離梗死區(qū)心肌纖維化減少75 % , epc治療組通過誘導(dǎo)梗死邊緣區(qū)血管形成而阻抑此區(qū)域81 %的心肌細(xì)胞 凋亡，epc聯(lián)合acei/bb改善左心室功能的效果優(yōu)于單獨 運用其中任一方法。li等31向ml大鼠心肌內(nèi)直接注射bcl-2 基因修飾的msc與單獨msc移植相比，心肌細(xì)胞存活率明 顯升高，梗死面積減少17 % ,心功能恢復(fù)顯著。因此，聯(lián) 合治療可能成為防治心肌細(xì)胞凋亡和梗死的一種新穎有效 的方法。6小結(jié)心肌缺血可導(dǎo)致心肌梗死。國內(nèi)外針對缺血引起的心肌梗死中細(xì)胞凋亡的研究日益深入，并進一步明確參與心肌細(xì) 胞凋亡的相關(guān)因子，為此研發(fā)的一系列治療方法

22、及藥物已經(jīng) 或即將用于臨床。但基因治療中載體的選擇、基因表達的調(diào) 控等問題尚未解決，干細(xì)胞移植治療尚缺乏大量隨機雙盲的 臨床證據(jù)，聯(lián)合治療則顯示了更佳的療效。此外，因天然產(chǎn) 物資源豐富、療效獨特已引起廣泛關(guān)注，從天然產(chǎn)物中尋找 有效的活性成分抑制心肌細(xì)胞凋亡將成為防治ml極具潛力 的途徑之一。參考文獻1 gill c, mestril r, samali a. losing heart: the role of apoptosis in heart disease-a novel therapeutic target?j. faseb j, 2002, 16: 135-146.2 yin r

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