中醫(yī)藥治療慢性心衰循證實(shí)踐——參附益心顆粒治療慢性心

1、中醫(yī)藥治療慢性心衰循證實(shí)踐中醫(yī)藥治療慢性心衰循證實(shí)踐 參附益心顆粒治療慢性參附益心顆粒治療慢性 心力衰竭臨床研究心力衰竭臨床研究2v“十一五十一五”國家科技支撐計劃中醫(yī)治療常見病項(xiàng)目：慢性國家科技支撐計劃中醫(yī)治療常見病項(xiàng)目：慢性心力衰竭中醫(yī)治療方案研究（編號心力衰竭中醫(yī)治療方案研究（編號2007BAI20B0752007BAI20B075）v中國臨床試驗(yàn)注冊中心注冊中國臨床試驗(yàn)注冊中心注冊ChicTR-TRC-00000352ChicTR-TRC-000003523二、研究設(shè)計二、研究設(shè)計三、研究結(jié)果三、研究結(jié)果一、研究背景一、研究背景4心心 衰衰高死亡率高死亡率高患病高患病率率經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)經(jīng)濟(jì)負(fù)

2、擔(dān)持續(xù)上升持續(xù)上升 高致殘力高致殘力人群發(fā)病率：人群發(fā)病率：1.5%1.5%5.6%5.6%6565歲以上高達(dá)歲以上高達(dá)6.5%6.5%4 4年死亡率約年死亡率約50%50%，5 5年達(dá)年達(dá)6767嚴(yán)重者嚴(yán)重者1 1年死亡率高達(dá)年死亡率高達(dá)50%50%超過惡性腫瘤的死亡率超過惡性腫瘤的死亡率診療支出占衛(wèi)生總量的診療支出占衛(wèi)生總量的1%1%2%2%住院費(fèi)用是腫瘤的住院費(fèi)用是腫瘤的2 2倍倍經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)沉重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)沉重5減少減少急性加重急性加重 提高提高生活質(zhì)量生活質(zhì)量 延緩心功能延緩心功能持續(xù)下降持續(xù)下降 改善改善 癥狀癥狀 降低死降低死亡率亡率 6v參附益心顆粒是由院內(nèi)制劑進(jìn)一步開發(fā)的中藥新藥，目

3、前已經(jīng)完成參附益心顆粒是由院內(nèi)制劑進(jìn)一步開發(fā)的中藥新藥，目前已經(jīng)完成期臨床研究期臨床研究v臨床和實(shí)驗(yàn)研究均證實(shí)參附益心顆粒具有很好的治療慢性心衰的作臨床和實(shí)驗(yàn)研究均證實(shí)參附益心顆粒具有很好的治療慢性心衰的作用，可能與改善能量代謝用，可能與改善能量代謝/ /心室重構(gòu)有關(guān)心室重構(gòu)有關(guān)7v改善心室重構(gòu)的作用與調(diào)節(jié)交感神經(jīng)內(nèi)分改善心室重構(gòu)的作用與調(diào)節(jié)交感神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)、原癌基因表達(dá)、細(xì)胞凋亡、心肌泌系統(tǒng)、原癌基因表達(dá)、細(xì)胞凋亡、心肌基質(zhì)重構(gòu)等有關(guān)基質(zhì)重構(gòu)等有關(guān)8910主要目的：主要目的： 評價慢性心衰中醫(yī)治療方案（參附益心顆粒及加評價慢性心衰中醫(yī)治療方案（參附益心顆粒及加味方）的有效性和安全性味方）的

4、有效性和安全性次要目的次要目的: :（1 1）預(yù)防和減少）預(yù)防和減少心衰患者的急性加重心衰患者的急性加重次數(shù)次數(shù)（2 2）減緩）減緩心衰患者心功能的下降程度心衰患者心功能的下降程度（3 3）減輕癥狀）減輕癥狀（4 4）提高患者的運(yùn)動耐力和生存質(zhì)量）提高患者的運(yùn)動耐力和生存質(zhì)量隨機(jī)方案和盲法的設(shè)計、實(shí)施由第三方隨機(jī)方案和盲法的設(shè)計、實(shí)施由第三方完成，采用中央隨機(jī)法完成，采用中央隨機(jī)法參照中華醫(yī)學(xué)會參照中華醫(yī)學(xué)會20072007年頒布的年頒布的“慢性心力慢性心力衰 竭 的 診 斷 和 治 療 指 南衰 竭 的 診 斷 和 治 療 指 南 ” 、 1 9 7 11 9 7 1 年年Framingha

5、mFramingham心衰診斷標(biāo)準(zhǔn)及心衰診斷標(biāo)準(zhǔn)及19741974年美國紐年美國紐約心臟病協(xié)會心功能分級標(biāo)準(zhǔn)制定約心臟病協(xié)會心功能分級標(biāo)準(zhǔn)制定門診慢性心衰患者門診慢性心衰患者西醫(yī)診斷和分級標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)診斷和分級標(biāo)準(zhǔn)中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照王永炎主編今日中醫(yī)內(nèi)科，王永炎、魯參照王永炎主編今日中醫(yī)內(nèi)科，王永炎、魯兆麟主編的中醫(yī)藥學(xué)高級叢書中醫(yī)內(nèi)科學(xué)，張兆麟主編的中醫(yī)藥學(xué)高級叢書中醫(yī)內(nèi)科學(xué)，張伯臾主編的高等醫(yī)藥院校教材中醫(yī)內(nèi)科學(xué)（第伯臾主編的高等醫(yī)藥院校教材中醫(yī)內(nèi)科學(xué)（第五版）中有關(guān)心衰、喘證、水腫病中的證候標(biāo)準(zhǔn)以五版）中有關(guān)心衰、喘證、水腫病中的證候標(biāo)準(zhǔn)以及及中華人民共和國行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中華人民共和國

6、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中醫(yī)病證分類代碼中醫(yī)病證分類代碼慢性心力衰竭的辨證標(biāo)準(zhǔn)，以及我們以往的研究基慢性心力衰竭的辨證標(biāo)準(zhǔn)，以及我們以往的研究基礎(chǔ)制訂礎(chǔ)制訂心肺氣虛、心血瘀阻：心肺氣虛、心血瘀阻：心肺氣虛心肺氣虛 主癥：心悸主癥：心悸，胸悶，胸悶，乏力，乏力，勞勞 則則加重加重次癥：神疲，次癥：神疲，易汗出，咳嗽易汗出，咳嗽舌脈：舌質(zhì)淡或邊有齒痕，脈舌脈：舌質(zhì)淡或邊有齒痕，脈 沉細(xì)或虛數(shù)沉細(xì)或虛數(shù)心血瘀阻心血瘀阻 主癥：胸主癥：胸悶或悶或胸痛，脅下痞塊胸痛，脅下痞塊次癥：面色次癥：面色瘀瘀暗，暗，口唇紫紺口唇紫紺舌象：舌紫暗或有瘀點(diǎn)、瘀斑舌象：舌紫暗或有瘀點(diǎn)、瘀斑 心陽虧虛、痰瘀互阻：心陽虧虛、痰瘀互阻：陽虛

7、痰阻陽虛痰阻 主癥：心悸主癥：心悸胸悶胸悶，脘腹脹，脘腹脹滿滿， 形寒肢冷形寒肢冷次癥：咳嗽，咯白痰，尿少次癥：咳嗽，咯白痰，尿少、 浮腫，浮腫，肥胖肥胖舌脈：舌質(zhì)暗淡，苔白膩，脈舌脈：舌質(zhì)暗淡，苔白膩，脈 弦滑或滑數(shù)弦滑或滑數(shù)心血瘀阻心血瘀阻 標(biāo)準(zhǔn)同標(biāo)準(zhǔn)同前前 具備主具備主癥癥、次、次癥癥均至少二均至少二癥及以上即可診斷該證型癥及以上即可診斷該證型 納入標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn) 符合以上慢性心衰診斷標(biāo)準(zhǔn)的心功能符合以上慢性心衰診斷標(biāo)準(zhǔn)的心功能、級級的冠心病、擴(kuò)張性心肌病導(dǎo)致的心衰患者；的冠心病、擴(kuò)張性心肌病導(dǎo)致的心衰患者；符合上述中醫(yī)辨證診斷標(biāo)準(zhǔn)者；符合上述中醫(yī)辨證診斷標(biāo)準(zhǔn)者；年齡年齡1818歲歲757

8、5歲；歲；入選前入選前1 1個月內(nèi)未參加其他藥物臨床研究；個月內(nèi)未參加其他藥物臨床研究；入選前經(jīng)過入選前經(jīng)過1 1周的洗脫期；周的洗脫期；自愿接受治療，并簽署知情同意書自愿接受治療，并簽署知情同意書 排除標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn)v不符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)與中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)者不符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)與中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)者v由于瓣膜病、先心、心包疾病、心律失常所致及非心源性病因所致心衰，由于瓣膜病、先心、心包疾病、心律失常所致及非心源性病因所致心衰，或腎、肝等重要臟器功能衰竭導(dǎo)致的心衰，及有明確肺源性或其他原因所或腎、肝等重要臟器功能衰竭導(dǎo)致的心衰，及有明確肺源性或其他原因所致的右心衰、及急性心衰、或急性心梗后心衰

9、致的右心衰、及急性心衰、或急性心梗后心衰v年齡小于年齡小于1818歲或大于歲或大于7575歲歲v合并肝、腎、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)病，腎功能異常者，嚴(yán)重精神病患者合并肝、腎、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)病，腎功能異常者，嚴(yán)重精神病患者v心臟彩超檢查心臟彩超檢查EF%EF%50%50%者者v凡存在能增加死亡率的因素：心源性休克、嚴(yán)重的室性心律失常、完全性凡存在能增加死亡率的因素：心源性休克、嚴(yán)重的室性心律失常、完全性房室傳導(dǎo)阻滯、梗阻型心臟病、未修補(bǔ)的瓣膜病、縮窄性心包炎、心包填房室傳導(dǎo)阻滯、梗阻型心臟病、未修補(bǔ)的瓣膜病、縮窄性心包炎、心包填塞、肺栓塞、有明顯感染者，以及控制未達(dá)標(biāo)的高血壓等，均不入選塞、肺栓

10、塞、有明顯感染者，以及控制未達(dá)標(biāo)的高血壓等，均不入選v妊娠或正準(zhǔn)備妊娠及哺乳期婦女、過敏體質(zhì)者妊娠或正準(zhǔn)備妊娠及哺乳期婦女、過敏體質(zhì)者v正在參加其他藥物的臨床試驗(yàn)者，已知對治療藥物過敏者正在參加其他藥物的臨床試驗(yàn)者，已知對治療藥物過敏者 17試驗(yàn)病例隨機(jī)分為試驗(yàn)病例隨機(jī)分為2 2組組 v治療組治療方案：治療組治療方案：v參附益心顆粒及加味方參附益心顆粒及加味方+ +西醫(yī)基礎(chǔ)治療西醫(yī)基礎(chǔ)治療 v對照組的治療方案：對照組的治療方案：v中藥模擬藥中藥模擬藥+ +西醫(yī)基礎(chǔ)治療西醫(yī)基礎(chǔ)治療18基礎(chǔ)方基礎(chǔ)方-參附益心顆粒參附益心顆粒(該方藥為我院醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑）該方藥為我院醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑）人參人參6g 制附子

11、制附子10g 桂枝桂枝12g 丹參丹參30g赤芍赤芍15g 益母草益母草30g 澤瀉澤瀉15g 豬苓豬苓15g車前子車前子15g 葶藶子葶藶子15g 砂仁砂仁15g 大腹皮大腹皮15g大棗大棗12g 試驗(yàn)藥物試驗(yàn)藥物及用法及用法心肺氣虛、心血瘀阻：心肺氣虛、心血瘀阻：參附益心顆粒早晚各參附益心顆粒早晚各1 1包沖服包沖服心陽虧虛、痰瘀互阻：心陽虧虛、痰瘀互阻：參附益心顆粒加陳皮參附益心顆粒加陳皮10g10g、半夏、半夏10g10g、枳、枳實(shí)實(shí)9g9g，早晚各，早晚各1 1包，沖服；加減的包，沖服；加減的3 3味藥采用江味藥采用江陰中藥廠天江牌配方顆粒劑，以陳皮陰中藥廠天江牌配方顆粒劑，以陳皮5

12、g5g、半夏、半夏5g5g、枳、枳實(shí)實(shí)4.5g4.5g分成分成3 3個獨(dú)立包裝做成個獨(dú)立包裝做成1 1包，早晚各包，早晚各1 1包，配合基包，配合基礎(chǔ)方?jīng)_服礎(chǔ)方?jīng)_服19 模擬藥：模擬藥：參附益心顆粒及加味藥物（陳參附益心顆粒及加味藥物（陳皮皮5g5g、半夏、半夏5g5g、枳實(shí)、枳實(shí)4.5g-4.5g-獨(dú)立包裝）的模獨(dú)立包裝）的模擬藥，委托擬藥，委托江陰江陰天江天江中藥廠中藥廠生產(chǎn)，規(guī)格、外生產(chǎn)，規(guī)格、外觀、氣味、用法等與試驗(yàn)藥物相同觀、氣味、用法等與試驗(yàn)藥物相同 模擬模擬藥物藥物20參照中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會參照中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會20072007年慢年慢性 收 縮 性 心 力 衰 竭

13、的 治 療 建 議 及性 收 縮 性 心 力 衰 竭 的 治 療 建 議 及2005AHA/ACC2005AHA/ACC美國成人慢性心衰診斷與治美國成人慢性心衰診斷與治療指南，根據(jù)患者的病情輕重和適應(yīng)癥選療指南，根據(jù)患者的病情輕重和適應(yīng)癥選擇藥物治療，適應(yīng)癥、劑量、療程等嚴(yán)格擇藥物治療，適應(yīng)癥、劑量、療程等嚴(yán)格按照指南建議制定按照指南建議制定 西醫(yī)基礎(chǔ)治療西醫(yī)基礎(chǔ)治療呋噻米：呋噻米：25mg/25mg/片片100100片片培哚普利片：培哚普利片：4mg/4mg/片片3030片片纈沙坦膠囊：纈沙坦膠囊：80mg/80mg/粒粒7 7粒粒倍他樂克片：倍他樂克片：25mg/25mg/片片100100

14、片片地高辛片：地高辛片：0.25mg/0.25mg/片片100100片片螺內(nèi)酯片：螺內(nèi)酯片：25mg/25mg/片片100100片片拜阿司匹林片：拜阿司匹林片：100mg/100mg/片片3030片片21觀察：觀察：急性加重次數(shù)和程度、癥狀急性加重次數(shù)和程度、癥狀體征、心功能體征、心功能、生存質(zhì)量、生存質(zhì)量、6MWT 6MWT 、安全性指標(biāo)等安全性指標(biāo)等基礎(chǔ)中醫(yī)辨證治療基礎(chǔ)中醫(yī)辨證治療,6m,6m基礎(chǔ)基礎(chǔ)+ +安慰劑治療安慰劑治療,6m,6m納入、排除納入、排除隨機(jī)隨機(jī)雙盲雙盲n=149n=151納入研究納入研究CHF患者患者對照組對照組治療組治療組門診門診CHF冠心、擴(kuò)心、冠心、擴(kuò)心、NYH

15、A:NYHA:、級級中醫(yī)辨證符合中醫(yī)辨證符合1Y1Y1 m1 m2 m2 m3 m3 m4 m4 m5 m5 m6 m6 m1Y1Y1 m1 m2 m2 m3 m3 m4 m4 m5 m5 m6 m6 m1w洗脫洗脫隨訪隨訪1 年年治療期治療期 6個月個月22 1.1.執(zhí)行四級質(zhì)量控制機(jī)制執(zhí)行四級質(zhì)量控制機(jī)制 2.2.制定臨床試驗(yàn)相應(yīng)操作規(guī)范（制定臨床試驗(yàn)相應(yīng)操作規(guī)范（SOPSOP） 3. 3.嚴(yán)格研究的培訓(xùn)嚴(yán)格研究的培訓(xùn) 4.4.制定質(zhì)量控制與保證體系制定質(zhì)量控制與保證體系質(zhì)量控制質(zhì)量控制 1.1.倫理審查體系倫理審查體系 2.2.受益與風(fēng)險受益與風(fēng)險 3. 3.知情同意知情同意 4. 4.

16、招募受試者招募受試者 5. 5.受試者的醫(yī)療與保護(hù)受試者的醫(yī)療與保護(hù)倫理原則倫理原則23數(shù)據(jù)交由課題第三方南數(shù)據(jù)交由課題第三方南京中醫(yī)藥大學(xué)管理京中醫(yī)藥大學(xué)管理制定臨床研究數(shù)據(jù)管理制定臨床研究數(shù)據(jù)管理計劃書計劃書 統(tǒng)計分析交第三方南京統(tǒng)計分析交第三方南京寧岐公司完成寧岐公司完成數(shù)據(jù)管理數(shù)據(jù)管理統(tǒng)計分析統(tǒng)計分析24636例心衰患者例心衰患者300例例符合納入符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn)151例治療組例治療組149例對照組例對照組篩選篩選隨機(jī)隨機(jī)125例完成例完成剔除剔除2例例脫落脫落24例例剔除剔除2例例脫落脫落15例例132例完成例完成25v本研究共入組本研究共入組300300例例(151(151

17、：149)149)v安全性分析集安全性分析集(SS)296(SS)296例例(149(149：147)147)占入組病例的占入組病例的98.67%98.67%v全分析集全分析集(FAS)296(FAS)296例例(149(149：147)147)占入組病例的占入組病例的98.67%98.67%v符合方案集符合方案集(PPS)257(PPS)257例例(125(125：132)132)占入組病例的占入組病例的85.67%85.67%治療組治療組 對照組對照組 P P 值值 0.3209 0.3209 脫落脫落 24(15.89) 24(15.89) 15(10.07) 15(10.07) 剔除剔

18、除 2(1.32) 2(1.32) 2(1.34) 2(1.34) 26分中心分中心計劃計劃完成完成剔除剔除脫落脫落死亡死亡河南中醫(yī)學(xué)院第一附河南中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院屬醫(yī)院1501501601603 319191515河南省中醫(yī)院河南省中醫(yī)院505060600 07 76 6河南省中醫(yī)藥研究院河南省中醫(yī)藥研究院505060601 17 72 2河南省人民醫(yī)院河南省人民醫(yī)院505020200 06 62 2合計合計3003003003004 439392525注：死亡病歷為隨訪至注：死亡病歷為隨訪至2011年年9月月1日情況日情況27基線情況基線情況治療組（治療組（n=149n=149）對照組（

19、對照組（n=147n=147）性別性別 男男(n)(n)108108118118 女女(n)(n)41412929 年齡年齡(yr)(yr)59.7759.7711.7011.7058.5758.5712.2712.27 病程病程(m)(m)69.9369.9370.3270.3260.9260.9259.0259.02病因病因(n)(n) 冠心病冠心病 擴(kuò)張性心肌病擴(kuò)張性心肌病9191585892925555辨證辨證 心肺氣虛心血瘀阻心肺氣虛心血瘀阻 心陽虧虛痰瘀互阻心陽虧虛痰瘀互阻11111137371051054242心功能心功能 II/ II/ 80/6880/6878/6978/69

20、基線治療基線治療 ACEIACEI/ /ARBARB107107112112 -B-B114114112112 Diuretics Diuretics 97976262 DigoxinDigoxin88887979注：另在煙酒史、教育、職業(yè)、醫(yī)療費(fèi)用類別、體重指數(shù)等方面均無差異注：另在煙酒史、教育、職業(yè)、醫(yī)療費(fèi)用類別、體重指數(shù)等方面均無差異2829療前療前,p=0.3772 療后療后3m,p=0.6322 療后療后6m*,p.0001NYHA分級分級30EF%治療組治療組對照組對照組P值值治療前治療前38.468.2538.638.07治療治療3個月個月42.699.7543.7911.160

21、.41323個月個月-療前療前3.826.634.997.740.4904組內(nèi)組內(nèi)(P值值).0001.0001治療治療6個月個月44.1510.7345.6811.150.26116個月個月-療前療前5.398.256.868.930.0513組內(nèi)組內(nèi)(P值值).0001.0001注： 組內(nèi)*治療3個月、6個月時較療前差異有統(tǒng)計學(xué)意義 組間療前、治療3個月、6個月比較無差異31心功能心功能指標(biāo)指標(biāo)治療組治療組對照組對照組P 值值顯效顯效88(70.40)28(21.71)0.0001有效有效15(12.00)42(32.55)無效無效22(17.60)59(45.74)惡化惡化0(0.00)

22、0(0.00)注：治療6個月時心功能評價療效治療組優(yōu)于對照組*323267004人次人次組間療前無差異；組內(nèi)治療第組間療前無差異；組內(nèi)治療第3 3、6 6個月較療前差異顯著個月較療前差異顯著* * *；治療組第；治療組第6 6個月較療前增加的距離、以及第個月較療前增加的距離、以及第6 6個月的個月的步行距離優(yōu)于對照組步行距離優(yōu)于對照組* * * p0.0533 主證積分：組內(nèi)各月、主證積分：組內(nèi)各月、組間組間3-63-6個月差異均顯著個月差異均顯著* * * 總積分：組內(nèi)各月、組總積分：組內(nèi)各月、組間間4-64-6個月差異均顯著個月差異均顯著* * *34v組內(nèi)總積分和各領(lǐng)域積分治療第組內(nèi)總積分和各領(lǐng)域積分治療第3 3、6 6個月較治個月較治療前差異有統(tǒng)計學(xué)意義療前差異有統(tǒng)計學(xué)意義v組間總積分和各領(lǐng)域積分治療前后差異無統(tǒng)計組間總積