藥理學(xué) 抗生素類藥--β-內(nèi)酰胺類抗生素

1、第二十章抗生素類藥-內(nèi)酰胺類抗生素基本要求重點難點講授學(xué)時內(nèi)容提要1 基本要求 TOP 1.1 掌握青霉素和頭孢菌素的抗菌作用、抗菌譜、適應(yīng)癥、不良反應(yīng)及其防治。1.2 熟悉青霉素G，各種半合成青霉素以及各種頭孢霉素的特點。1.3 了解兩類藥物的發(fā)展概況。2 重點難點 TOP2.1 重點青霉素G的理化性質(zhì)，抗菌譜，抗菌作用原理和作用特點，臨床用途。細(xì)菌耐藥性，過敏反應(yīng)及其防治。2.2 難點比較半合成青霉素類、頭孢菌素各代的特點。3 講授學(xué)時 TOP建議3學(xué)時4 內(nèi)容提要 TOP 第一節(jié) 第二節(jié) 第三節(jié) 第四節(jié) 第五節(jié)4.1 第一節(jié) 分類、抗菌作用機(jī)制和耐藥機(jī)制4.1.1 分類（一）青霉素類按抗

2、菌譜和耐藥性分為5類：1窄譜青霉素類 以注射用青霉素G和口服用青霉素V為代表。2耐酶青霉素類 以注射用甲氧西林和口服、注射用氯唑西林、氟氯西林為代表。3廣譜青霉素類 以注射、口服用氨芐西林和口服用阿莫西林為代表。4抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素類 以注射用羧芐西林、哌拉西林為代表。5抗革蘭陰性菌青霉素類 以注射用美西林和口服用匹美西林為代表。（二）頭孢菌素類 按抗菌譜、耐藥性和腎毒性分為一、二、三、四代。1第一代頭孢菌素 以注射、口服用頭孢拉定和口服用頭孢氨芐為代表。2第二代頭孢菌素 以注射用頭孢呋辛和口服用頭孢克洛為代表。3第三代頭孢菌素 以注射用頭孢哌酮、頭孢噻肟和口服用頭孢克肟為代表。4第四代

3、頭孢菌素 以注射用頭孢匹羅為代表。（三）其他-內(nèi)酰胺類 包括碳青霉烯類、頭霉素類、氧頭孢烯類、單環(huán)-內(nèi)酰胺類。（四）-內(nèi)酰胺酶抑制藥 包括棒酸和舒巴坦類。（五）-內(nèi)酰胺類抗生素的復(fù)方制劑。4.1.2 抗菌作用機(jī)制-內(nèi)酰胺類抗生素的作用機(jī)制主要是作用于細(xì)菌菌體內(nèi)的青霉素結(jié)合蛋白（penicillin- binding proteins，PBPs），抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成，菌體失去滲透屏障而膨脹、裂解，同時借助細(xì)菌的自溶酶（autolysins）溶解而產(chǎn)生抗菌作用。PBPs是存在于細(xì)菌胞漿膜上的蛋白，分兩類，一類是具有轉(zhuǎn)肽酶和轉(zhuǎn)糖基酶活性，參與細(xì)菌細(xì)胞壁合成。另一類為具有羧肽酶活性，與細(xì)菌細(xì)胞分裂和維

4、持形態(tài)有關(guān)。細(xì)菌種類不同，所含PBPs數(shù)目不等。哺乳動物的細(xì)胞沒有細(xì)胞壁，所以-內(nèi)酰胺類抗生素對人和動物的毒性很小。因-內(nèi)酰胺類抗生素對已合成的細(xì)胞壁無影響，故對繁殖期細(xì)菌的作用較靜止期強。4.1.3 耐藥機(jī)制細(xì)菌對-內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生的耐藥機(jī)制有：1產(chǎn)生水解酶 -內(nèi)酰胺酶（-lactamase）是耐-內(nèi)酰胺類抗生素細(xì)菌產(chǎn)生的一類能使藥物結(jié)構(gòu)中的-內(nèi)酰胺環(huán)水解裂開，失去抗菌活性的酶。2與藥物結(jié)合 -內(nèi)酰胺酶可與某些耐酶-內(nèi)酰胺類抗生素迅速結(jié)合，使藥物停留在胞漿膜外間隙中，不能到達(dá)作用靶位PBPs發(fā)揮抗菌作用。3改變PBPs 可發(fā)生結(jié)構(gòu)改變或合成量增加或產(chǎn)生新的PBPs，使與-內(nèi)酰胺類抗生素的結(jié)

5、合減少，失去抗菌作用。4改變菌膜通透性 敏感G-菌的耐藥主要是改變跨膜通道孔蛋白（porin）結(jié)構(gòu)。接觸抗生素后，突變菌株的該蛋白基因失活使蛋白表達(dá)減少或消失，導(dǎo)致-內(nèi)酰胺類抗生素進(jìn)入菌內(nèi)大量減少而耐藥。5增強藥物外排 在細(xì)菌的胞漿膜上存在主動外排系統(tǒng)，它是一組跨膜蛋白，由轉(zhuǎn)運子（transporter）；外膜蛋白（outer membrane protein）；附加蛋白（accessory protein）組成。細(xì)菌可以通過此組跨膜蛋白主動外排藥物，從而形成了低水平的非特異性、多重性耐藥。6缺乏自溶酶 當(dāng)-內(nèi)酰胺類抗生素的殺菌作用下降或僅有抑菌作用時，原因之一是細(xì)菌缺少了自溶酶（autoly

6、sins）。4.2 第二節(jié) 青霉素類抗生素 TOP青霉素類（penicillins）除青霉素G為天然青霉素外，其余均為半合成青霉素。4.2.1 窄譜青霉素類青霉素G【體內(nèi)過程】 青霉素G口服易被胃酸及消化酶破壞，故不宜口服。通常作肌內(nèi)注射，吸收迅速且完全。注射后Tpeak約0.51.0h。該藥因脂溶性低主要分布于細(xì)胞外液。幾乎全部以原形迅速經(jīng)尿排泄，約10%經(jīng)腎小球濾過排出，90%經(jīng)腎小管分泌排出，t1/2約0.51.0h。青霉素有三種劑型：水溶液的青霉素鈉或鉀鹽，混懸劑普魯卡因青霉素和油劑芐星青霉素，分別適用于急性或重癥感染，輕癥病人或預(yù)防感染。【抗菌作用】 青霉素G抗菌作用很強，在細(xì)菌繁殖

7、期低濃度抑菌，較高濃度殺菌。對下列細(xì)菌有高度抗菌活性：大多數(shù)G+球菌；G+桿菌；G-球菌；少數(shù)G-桿菌；螺旋體、放線桿菌。【臨床應(yīng)用】 本藥肌內(nèi)注射或靜脈滴注為治療敏感所致感染的首選藥。如溶血性鏈球菌引起的蜂窩織炎、丹毒、猩紅熱、咽炎、扁桃體炎、心內(nèi)膜炎等；肺炎球菌引起的大葉性肺炎、膿胸、支氣管肺炎等；草綠色鏈球菌引起的心內(nèi)膜炎、淋球奈瑟菌所致的生殖道淋??；敏感的金黃色葡萄球菌引起的癤、癰、敗血癥等；腦膜炎奈瑟菌引起的流行性腦脊髓膜炎；也可用于放線桿菌病、鉤端螺旋體病、梅毒、回歸熱的治療。還可用于白喉、破傷風(fēng)、氣性壞疽和流產(chǎn)后產(chǎn)氣莢膜梭菌所致的敗血癥的治療。但因青霉素G對細(xì)菌產(chǎn)生的外毒素?zé)o效，

8、故必須加用抗毒素血清?！静涣挤磻?yīng)】1變態(tài)反應(yīng) 為青霉素類最常見的不良反應(yīng)，在各種藥物中居首位。各種類型的變態(tài)反應(yīng)都可出現(xiàn)，以皮膚過敏（蕁麻疹、藥疹等）和血清病樣反應(yīng)較多見，但多不嚴(yán)重，停藥后可消失。最嚴(yán)重的是過敏性休克。發(fā)生變態(tài)反應(yīng)的原因是青霉素溶液中的降解產(chǎn)物青霉噻唑蛋白、青霉烯酸、6-APA高分子聚合物所致。用藥者多在接觸藥物后立即發(fā)生，少數(shù)人可在數(shù)日后發(fā)生。過敏性休克病人的臨床表現(xiàn)主要為循環(huán)衰竭、呼吸衰竭和中樞抑制。主要防治措施：問過敏史；避免濫用和局部用藥；避免在饑餓時注射青霉素；不在沒有急救藥物（如腎上腺素）和搶救設(shè)備的條件下使用；初次使用、用藥間隔3天以上或換批號者必須做皮膚過敏試

9、驗，反應(yīng)陽性者禁用；注射液需臨用現(xiàn)配；病人每次用藥后需觀察30min，無反應(yīng)者方可離去；一旦發(fā)生過敏性休克，應(yīng)首先立即皮下或肌內(nèi)注射腎上腺素0.51.0mg，嚴(yán)重者應(yīng)稀釋后緩慢靜注或滴注，必要時加入糖皮質(zhì)激素和抗組胺藥。2赫氏反應(yīng)（Herxheimer reaction） 應(yīng)用青霉素G治療梅毒、鉤端螺旋體、雅司、鼠咬熱或炭疽等感染時，可有癥狀加劇現(xiàn)象，表現(xiàn)為全身不適、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、咽痛、肌痛、心跳加快等癥狀。3其他不良反應(yīng)肌內(nèi)注射青霉素G可產(chǎn)生局部疼痛，紅腫或硬結(jié)。劑量過大或靜脈給藥過快時可對大腦皮層產(chǎn)生直接刺激作用。鞘內(nèi)注射可引起腦膜或神經(jīng)刺激癥狀。青霉素V為廣泛使用的口服青霉素類藥，抗菌譜和

10、抗菌活性同青霉素G。最大的特點為耐酸，口服吸收好。本品主要用于輕度敏感菌感染、恢復(fù)期的鞏固治療和防止感染復(fù)發(fā)的預(yù)防用藥。4.2.2 耐酶青霉素類本類藥物通過改變青霉素化學(xué)結(jié)構(gòu)的側(cè)鏈，通過其空間位置障礙作用保護(hù)了-內(nèi)酰胺環(huán)，使其不易被青霉素酶水解。本類藥物的抗菌譜同青霉素G，但抗菌活性較低，不及青霉素G。甲氧西林（methicillin）是第一個耐酶青霉素。金黃色葡萄球菌對本藥可以顯示出特殊耐藥，一旦耐藥，則與-內(nèi)酰胺酶無關(guān)，稱為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin resistant staphylococcus auresus,MRSA）。本品不耐酸，只能肌內(nèi)或靜脈注射給藥。臨床

11、主要用于耐藥菌株感染的治療。既耐酶又耐酸的有：雙氯西林（dicloxacillin）與氟氯西林（flucloxacillin）等，但抗菌作用不及青霉素G。主要用于耐青霉素G的金黃色葡萄球菌感染。4.2.3 廣譜青霉素類本類藥物的共同特點是耐酸、可口服，對G+和G-都有殺菌作用，療效與青霉素G相當(dāng)，但因不耐酶而對耐藥金黃色葡萄球菌感染無效。主要有氨芐西林（ampicillin）、阿莫西林（amoxicillin），主要用于敏感菌所致的呼吸道、尿路、膽道感染以及傷寒治療。此外也可用于慢性活動性胃炎和消化性潰瘍的治療。4.2.4 抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素類該類藥物皆為廣譜抗生素，特別是對銅綠假單胞菌

12、有強大作用。主要有羧芐西林（carbenicillin）、哌拉西林（piperacillin），對產(chǎn)青霉素酶的金黃色葡萄球菌無效。主要用于治療銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、變形桿菌、流感桿菌、傷寒沙門菌等所致的呼吸道、泌尿道、膽道感染和敗血癥。4.2.5 抗革蘭陰性桿菌青霉素類本類藥物有美西林（mecillinam）和替莫西林（temocillin）以及匹美西林（pivmecillinam）。本類藥對G-桿菌作用強，但對銅綠假單胞菌無效，對G+菌作用弱。本類藥為抑菌藥，若與作用于其他PBPs的抗菌藥合用可提高療效。4.3 第三節(jié) 頭孢菌素類抗生素 TOP頭孢菌素類（cephalosporins）是

13、由真菌培養(yǎng)液中提取的多種抗菌成分之一頭孢菌素C，經(jīng)改造后制成的一系列半合成抗生素。與青霉素類有著相似的理化特性、生物活性、作用機(jī)制和臨床應(yīng)用。具有抗菌譜廣、殺菌力強、對-內(nèi)酰胺酶較穩(wěn)定以及過敏反應(yīng)少等特點。根據(jù)頭孢菌素的抗菌譜、抗菌強度、對-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性及對腎臟毒性可分為四代?！倔w內(nèi)過程】 凡能口服的頭孢菌素類各藥均能耐酸，胃腸吸收好，其他均需注射給藥。能透入各組織中。凡能影響青霉素排泄的藥物同樣也能影響頭孢菌素類的排泄?！舅幚碜饔眉芭R床應(yīng)用】 頭孢菌素類為殺菌藥，抗菌原理與青霉素類相同。細(xì)菌對頭孢菌素可產(chǎn)生耐藥性，并與青霉素類間有部分交叉耐藥。第一代頭孢菌素對G+菌抗菌作用較二、三代強，

14、但對G-菌的作用差。可被細(xì)菌產(chǎn)生的-內(nèi)酰胺酶所破壞。主要用于治療敏感菌所致呼吸道和尿路感染、皮膚及軟組織感染。第二代頭孢菌素對G+菌作用略遜于第一代，對G-菌有明顯作用，對厭氧菌有一定作用，但對銅綠假單胞菌無效。對多種-內(nèi)酰胺酶比較穩(wěn)定?？捎糜谥委熋舾芯路窝住⒛懙栏腥尽⒕Y、尿路感染和其他組織器官感染等。第三代頭孢菌素對G+菌的作用不及第一、二代，對G-菌包括腸桿菌類、銅綠假單胞菌及厭氧菌有較強的作用。對-內(nèi)酰胺酶有較高的穩(wěn)定性?？捎糜谖＜吧臄⊙Y、腦膜炎、肺炎、骨髓炎及尿路嚴(yán)重感染的治療，能有效控制嚴(yán)重的銅綠假單胞菌感染。第四代頭孢菌素對G+菌、G-菌均有高效，對-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定

15、，可用于治療對第三代頭孢菌素耐藥的細(xì)菌感染?！静涣挤磻?yīng)】 頭孢菌素類藥物毒性較低，不良反應(yīng)較少，常見的是過敏反應(yīng)，多為皮疹、蕁麻疹等，過敏性休克罕見，但與青霉素類有交叉過敏現(xiàn)象?？诜o藥可發(fā)生胃腸道反應(yīng)，靜脈給藥可發(fā)生靜脈炎。第一代頭孢菌素對腎臟有毒性；第二代頭孢菌素較之減輕；第三代頭孢菌素對腎臟基本無毒，第四代頭孢菌素則幾無腎毒性。4.4 第四節(jié) 其他-內(nèi)酰胺類抗生素 TOP本類包括碳青霉烯類、頭霉素類、氧頭孢烯類、單環(huán)-內(nèi)酰胺類。4.4.1 碳青霉烯類碳青霉烯類（carbopenems）代表藥為亞胺培南（imipenem），該藥對PBPs親和力強，具有抗菌譜廣、抗菌作用強、耐酶且穩(wěn)定（但可

16、被某些細(xì)菌產(chǎn)生的金屬酶水解）等特點；本品不能口服，在體內(nèi)易被脫氫肽酶水解失活，臨床所用的制劑是與脫氫肽酶抑制藥西司他?。╟ilastatin）等量配比的復(fù)方注射劑。臨床主要用于G+和G-需氧菌和厭氧菌，以及MRSA所致的各種嚴(yán)重感染。常見不良反應(yīng)為惡心、嘔吐、腹瀉、藥疹和靜脈炎，一過性肝臟氨基轉(zhuǎn)氨酶升高。藥量較大時可致驚厥、意識障礙等嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，以及腎損害等。肌內(nèi)注射粉針劑因含利多卡因而不能用于嚴(yán)重休克和傳導(dǎo)阻滯病人。4.4.2 頭霉素類頭霉素類（cepharmycins）的代表藥頭孢西?。╟efoxitin），抗菌譜廣，對G菌和G-菌均有較強的殺菌作用，與第二代頭孢菌素相同，對厭氧

17、菌有高效；由于對-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，故對耐青霉素金黃色葡萄球菌以及對頭孢菌素的耐藥菌有較強活性。該藥在組織中分布廣泛,用于治療由需氧和厭氧菌引起的盆腔、腹腔及婦科的混合感染。常見不良反應(yīng)有皮疹、靜脈炎、蛋白尿、嗜酸性粒細(xì)胞增多等。4.4.3 氧頭孢烯類氧頭孢烯類（oxacephalosporins）的代表藥為拉氧頭孢（latamoxef），具有與第三代頭孢菌素相似的抗菌譜廣和抗菌作用強的特點。對-內(nèi)酰胺酶極穩(wěn)定。腦脊液中濃度含量高。臨床主要用于治療尿路、呼吸道、婦科、膽道感染及腦膜炎、敗血癥。不良反應(yīng)以皮疹最為多見，偶見凝血酶原減少或血小板功能障礙而致出血。4.4.4 單環(huán)-內(nèi)酰胺類單環(huán)-內(nèi)酰

18、胺類（monobactams）的代表藥物氨曲南（aztrenam），對G-菌有強大的抗菌作用，對G菌、厭氧菌作用弱，并具耐酶、低毒等特點。該藥分布廣，腎、肺、膽囊、骨骼肌、腦脊液、皮膚等組織中濃度較高。臨床用于大腸埃希菌、沙門菌屬、克雷伯菌和銅綠假單胞菌等所致的下呼吸道、尿路、軟組織感染及腦膜炎、敗血癥的治療。不良反應(yīng)少而輕，主要為皮疹、血清轉(zhuǎn)氨酶升高、胃腸道不適等。4.5 第五節(jié) -內(nèi)酰胺酶抑制藥及其復(fù)方制劑 TOP-內(nèi)酰胺酶抑制藥（-lactamase inhibitors）主要是針對細(xì)菌產(chǎn)生的-內(nèi)酰胺酶而發(fā)揮作用，目前臨床常用的有3種。它們的共同特點是：本身沒有或只有較弱的抗菌活性，通過抑制了-內(nèi)酰胺酶，從而保護(hù)了-內(nèi)酰胺類抗生素的活性，與-內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)合應(yīng)用或組成復(fù)方制劑使用，可增強后者的藥效；酶抑制藥對不產(chǎn)酶的細(xì)菌無增強效果；在與配伍的抗生素聯(lián)合使用時，兩藥應(yīng)有相似的藥代動力學(xué)特征，有利于更好發(fā)揮協(xié)同作用?？死S酸克拉維酸（clavulanic acid，棒酸）是由鏈霉菌培養(yǎng)液中獲得的-內(nèi)酰胺酶抑制藥，該藥毒性低、抑酶譜廣，但對各種-內(nèi)酰胺酶的抑制作用差別大。口服吸收好，且不受食物、牛奶和氫氧化鋁等的影響。本品不能透過血腦屏障。與阿莫西林合用的口服制劑稱為奧格門?。╝ugmentin），與替卡西林合用的注射劑稱替門?。╰i