非小細(xì)胞型肺癌治療的回顧和展望總結(jié)

1、非小細(xì)胞型肺癌治療的回顧和展望半個世紀(jì)以來，就世界范圍而言，肺癌在流行病學(xué)上呈現(xiàn)為兩個趨勢。第一個趨勢是隨著吸煙、被動吸煙、環(huán)境污染尤其是大氣污染的等致癌因素的增加，肺癌的發(fā)病率及死亡率以每十年增加一倍的速度上升著。今年（2001年）美國將有104,000 人被診斷為肺癌，同時將有941,000 人死于此病1 ”。很多發(fā)達(dá)國家尤其是西方發(fā)達(dá)工業(yè)國家如美國，英國，J法國，德國，荷蘭，瑞典，肺癌占到男性常見惡性腫瘤的第一位，在女性的常見惡性腫瘤中 占第二或三位。另一個趨勢就是肺癌組織學(xué)類型在男女性別中的顯著變化。鱗癌的發(fā)病率在男性中占的比例大幅度下降（導(dǎo)致肺腺癌的比例相應(yīng)增加），腺癌的發(fā)病率在女性

2、中則繼續(xù)增長。由于肺癌的發(fā)病率在增高，而治療方法又沒有取得突破性的進(jìn)展，使得肺癌已經(jīng)成為惡性腫瘤中威脅人類健康的頭號殺手。肺癌在病理學(xué)上一般被分為小細(xì)胞癌、大細(xì)胞癌、腺癌、鱗狀細(xì)胞癌四大類。由于在治療方法和預(yù)后方面不同，臨床上肺癌一般被分為兩大類：小細(xì)胞癌和非小細(xì)胞癌。小細(xì)胞癌生長迅速，很多病例在確診時就已有肺外的轉(zhuǎn)移，對放療和化療比非小細(xì)胞癌敏感。另外大細(xì)胞癌、腺癌、鱗狀細(xì)胞癌這三類約占肺癌病理類型的75% - 80 %，由于在治療方法上相似，所以統(tǒng)稱為非小細(xì)胞癌2。肺癌自從被發(fā)現(xiàn)以來，很長一段時間僅僅行單一的手術(shù)治療，生存率一直沒有顯著的提高， 后來隨著了放射治療和化學(xué)治療方法的出現(xiàn)，在結(jié)

3、合手術(shù)治療的基礎(chǔ)上生存率有了一定程度的提高，近期又出現(xiàn)了免疫治療、基因治療、激光治療以及冷凍治療等一系列新的治療方法， 為進(jìn)一步提高肺癌的治療效果甚至根治肺癌帶來了新的希望。但是到目前為止還沒有找到任何經(jīng)證實的療效超過手術(shù)治療的方法，手術(shù)在可切除的腫瘤中仍然作為首選的治療方法。由于非小細(xì)胞型肺癌占到肺癌全部病理類型的絕大多數(shù)，而且對其進(jìn)行了大量的研究，取得了很多成果。所以下面主要就非小細(xì)胞肺癌的治療的方法做一個簡要回顧和展望。以期能從中優(yōu)選出對各期的非小細(xì)胞型肺癌治療的最好方法。手術(shù)治療：對于I , n期的肺癌來說，手術(shù)切除是標(biāo)準(zhǔn)的治療方法，此外，對某些川期的肺癌，手術(shù)切除也被證明能提高遠(yuǎn)期生

4、存率。（1 ）確定手術(shù)的可行性：手術(shù)之前對患者進(jìn)行詳細(xì)的評估和充分的術(shù)前準(zhǔn)備有助于降低術(shù) 后的復(fù)發(fā)率和死亡率。當(dāng) FEV1和FVC低于預(yù)測值的30%時，肺切除術(shù)通常被認(rèn)為是禁忌 癥。如果術(shù)后FEV1的預(yù)測值是800ml或更高，則認(rèn)為患者可耐受手術(shù)。當(dāng)肺功能的測試 結(jié)果處于臨界值時，就需要加測最大耗氧量來確定手術(shù)的可行性。研究表明VO2max低于10ml/kg/min時將出現(xiàn)高的手術(shù)死亡率，而當(dāng)VO2max大于20ml/kg/min時幾乎沒有死亡率3。近期的心肌梗塞，無法控制的充血性心力衰竭，無法控制的心律失常均是手術(shù) 的禁忌癥。腫瘤的胸膜轉(zhuǎn)移，遠(yuǎn)處淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移（N3），直接侵襲（T4 ）也都屬

5、于手術(shù)的禁忌癥。（2 ）手術(shù)方式：標(biāo)準(zhǔn)的術(shù)式包括全肺切除術(shù)，肺葉切除術(shù)，肺段切除術(shù)2。在選擇術(shù)式的過程中必須考慮以下兩個方面的要求：盡可能多的切除腫瘤組織，同時又盡可能多的保留有功能的肺組織。在這兩者中權(quán)衡利弊才能選擇到最有利于患者的術(shù)式。手術(shù)切口一般米用后外側(cè)切口，在第五或第六肋間隙進(jìn)入胸腔，這種切口對大部分醫(yī)生而言都可以提供良好的術(shù)野。另外，從第三肋間入胸的前部切口也經(jīng)常被使用，特別是對肺功能處于臨界狀態(tài)的患者而言，能取得比后外側(cè)切口更好的手術(shù)效果。由于能降低術(shù)后支氣管胸膜痿的發(fā)生率，自動的吻合裝置在進(jìn)行肺切除術(shù)時得到了廣泛的使用。術(shù)后應(yīng)常規(guī)放置胸導(dǎo)管用于引流空氣， 血液及其它液體。肺葉切

6、除術(shù)在肺癌的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式中使用得最為常見，雖然術(shù)后即刻肺功能的喪失比預(yù)計的要多， 但是一段時間以后肺功能可以恢復(fù)到預(yù)計的水平。袖狀肺葉切除術(shù)經(jīng)常用于原發(fā)腫瘤位于肺葉開口的病例。而對于腫瘤超過一個肺葉，支氣管內(nèi)腫瘤，以及腫瘤侵入支氣管中間部，則應(yīng)行雙肺葉切除術(shù)。有研究表明，對于T1N0的患者，肺葉切除術(shù)和肺段切除術(shù)，楔形切除術(shù)相比，在患病率和死亡率上沒有明顯的差別。行肺葉切除術(shù)與行更小手術(shù)的患者相比，術(shù)后肺功能沒有顯著的差異。局部的復(fù)發(fā)率（5%）則要顯著低于那些行肺段切除術(shù)或楔形切除術(shù)的病例（15%）4。全肺切除術(shù)用于行肺葉切除術(shù)不能完全切除 腫瘤并且能耐受手術(shù)的患者。肺段切除術(shù)常用于小的周圍型肺癌

7、，這種手術(shù)不僅能夠完全切除腫物還能夠最大限度地保留患者的肺功能。雖然前瞻型的臨床隨機(jī)對照實驗表明肺段切除術(shù)相比肺葉切除術(shù)而言有更高的術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率，但實際上兩者在術(shù)后 36個月的生存率上并沒有明顯的差異4。對那些高?；蚰[瘤小而沒有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者而言楔形切除術(shù)可能 是一個比較好的選擇?；仡櫺缘难芯勘砻鲗τ谀切┙?jīng)過選擇的患者楔形切除術(shù)的效果與標(biāo)準(zhǔn) 的肺葉切除術(shù)相似，然而來源于LCSG的數(shù)據(jù)表明楔形切除術(shù)不論與肺葉切除術(shù)相比還是與 肺段切除術(shù)相比都有很高的術(shù)后復(fù)發(fā)率。胸腔鏡在經(jīng)過嚴(yán)格選擇的患者身上對于孤立的肺部結(jié)節(jié)不僅能夠得到組織學(xué)的診斷，合適的淋巴結(jié)分期，還能夠完整地切除腫物。不管是否準(zhǔn)備清除局

8、部淋巴結(jié)，在所有進(jìn)行肺切除術(shù)的病例上都應(yīng)該對局部淋巴結(jié)進(jìn)行詳細(xì)的評估?？v隔淋巴結(jié)是否累及必須通過縱隔淋巴結(jié)切除活檢才能確定5。清除縱隔淋巴結(jié)不僅能夠提高N2期患者的生存率，通過對切除的淋巴結(jié)進(jìn)行活檢還可以增加分期的準(zhǔn)確性7。（3 ）手術(shù)效果：I期：對于這一期的患者特別是對中央型的病例一般采用肺葉切除術(shù)，盡 管對某些小的周圍型肺癌可能會應(yīng)用肺段切除術(shù)或者楔形切除術(shù)，肺葉切除術(shù)時進(jìn)行的淋巴結(jié)清掃要包括肺門和縱隔淋巴結(jié)以除外肺門或縱隔的淋巴結(jié)累及。I期病例根治術(shù)后的3年和5年生存率分別是 85%和70%,最好的一組I期病例（T1N0 ）術(shù)后五年生存率是 80% -85%8。對于已經(jīng)進(jìn)行根治術(shù)的此期病

9、例不推薦使用術(shù)前和術(shù)后的放療或者化療。II期：此期病例手術(shù)治療包括原發(fā)腫瘤的切除，肺門部，肺葉間，肺葉和肺段間的淋巴結(jié)，同時應(yīng)進(jìn)行縱隔淋巴結(jié)清掃以除外縱隔的轉(zhuǎn)移。I期病例的5年存活率是40%-50%69 ，術(shù)后復(fù)發(fā)率高于50% ,而且大部分病例復(fù)發(fā)都表現(xiàn)為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。術(shù)后放療能夠減低局部的復(fù)發(fā)率但是不影響總的生存率9。川A期：此期病例包括腫瘤已經(jīng)侵犯附近的結(jié)構(gòu)（T3 ）或者同側(cè)縱隔淋巴結(jié)（N2）受累。當(dāng)腫瘤侵犯胸壁時，完全切除腫瘤及附近的組織是最有效 的治療方法10。在對110名腫瘤侵犯胸壁的病例的研究中，發(fā)現(xiàn)2/3的進(jìn)行了根治術(shù)的病例的5年的生存率是40%8。而N2期病例根治術(shù)后的5年生存率接

10、近30%,雖然術(shù) 后放療被證明可以有效的控制局部的復(fù)發(fā)，但是并不影響總的生存率 11。侵犯縱隔胸膜，橫隔，壁心包的腫瘤也屬于T3期。手術(shù)切除的效果沒有僅侵犯胸壁的好。對一組 225名此期的病例的研究中發(fā)現(xiàn)，在22%的進(jìn)行了根治術(shù)的病例中5年生存率只有9%12。對于N2期病例的手術(shù)的可行性是有爭議的，幾個研究表明5年生存率在進(jìn)行腫瘤切除術(shù)的病例身上為10-20%，在進(jìn)行根治術(shù)的病例上為20-30%6713。術(shù)前確診為 N2的病例通常是手術(shù)的禁忌癥，但是在能完全切除腫物的情況下通常也應(yīng)進(jìn)行手術(shù)。川B期：通常認(rèn)為川B期（T4或者N3）病例不能手術(shù)，偶然有會有進(jìn)行腫瘤切除術(shù)和根治術(shù)的嘗試。T4期行手術(shù)

11、的病例5年生存率少于20%14。上腔靜脈受累者即使進(jìn)行了手術(shù)但基本上 沒有長期生存者的報道12。對那些侵犯心肌，主動脈，食管，椎體的病例而言進(jìn)行根治 切除幾乎是不可能的。姑息性的切除術(shù)對于延長生存率并沒有幫助。N3期的病例到目前為止術(shù)后5年存活率為0 , 般認(rèn)為不應(yīng)進(jìn)行手術(shù)治療。（4）術(shù)后復(fù)發(fā)：1 :局部復(fù)發(fā)：肺癌在肺內(nèi)的復(fù)發(fā)率占到全部復(fù)發(fā)病例的10-20%，根據(jù)LCSG前瞻性的隨機(jī)實驗表明術(shù)后復(fù)發(fā)的概率與手術(shù)切除的范圍大小有關(guān)4，與病理類型關(guān)系不大2。2 :轉(zhuǎn)移：以遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移為復(fù)發(fā)首要表現(xiàn)的占術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的80%15。因此，即使手術(shù)切除范圍再大也不太可能影響到這類病例總的生存率。M1期通常不應(yīng)

12、該進(jìn)行原發(fā)腫瘤或者轉(zhuǎn)移灶的切除，但是對于那些病理類型為腺癌、僅有孤立的顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶而沒有明確的肺外轉(zhuǎn)移灶的患者可以成功的進(jìn)行手術(shù)切除原發(fā)腫瘤和顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶，術(shù)后進(jìn)行顱腦放療可以提高生存率16。（5）手術(shù)死亡率：在對一組人數(shù)為2220人的進(jìn)行過肺切除手術(shù)病例的研究中，LCSG報道術(shù)后30天的死亡率為3.7%，死亡率因手術(shù)的方式不同而不同，楔形切除術(shù)或肺段切除 術(shù)的死亡率為1.4%，肺葉切除術(shù)的死亡率為 2.9%，全肺切除術(shù)的死亡率為 6.2%17。 輔助治療：雖然手術(shù)切除術(shù)是治療的最佳選擇，但是有效的輔助治療也能使那些不能進(jìn)行根治手術(shù)的患者受益非淺。（1） 化學(xué)治療：60%的NSCLC病例在最初診斷

13、時就發(fā)現(xiàn)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，還有相當(dāng)一部分的病例在手術(shù)時發(fā)現(xiàn)無法手術(shù)，因此對這些患者進(jìn)行有效的化療將極大地提高生存率。對于少部分患者而言單用化療就能夠遏止腫瘤的增長18。對于可行根治術(shù)早期的病例而言，手術(shù)可能帶來治愈的希望，但大部分病例還是死于手術(shù)后的腫瘤復(fù)發(fā)。因此研究人員正在對放療的效果進(jìn)行評估，以期能確定一種切實可行的提高生存率的方案。而對于晚期的無法手術(shù)的病例而言，化學(xué)治療已經(jīng)變?yōu)槭走x的治療方法。（一）術(shù)后化療：LCSG進(jìn)行了大量的研究表明，術(shù)后化療能夠顯著的延長 川期病例的無病生存率。有遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或手術(shù)切除邊界陽性的患者術(shù)后經(jīng)過化療能夠降低腫瘤的復(fù)發(fā)率，延長無病的生存率。對 n期病例可延緩

14、其進(jìn)展，對提高其生存率也有好處1920。輔助療法不能夠增加 I期的患者的生存率，對 I期的患者益處不大。LCSG還對一組川期 的術(shù)后病例進(jìn)行研究，病人隨機(jī)接受CAP和放療聯(lián)合治療或單用放射治療，發(fā)現(xiàn)局部復(fù)發(fā)率在兩組病例中無明顯差別，但全身復(fù)發(fā)率在接受CAP和放療聯(lián)合治療的病例上有顯著降低。這可能是接受放療和化療的患者的無病生存率比僅僅接受放療的患者有顯著提高的原因21。（二）術(shù)前化療：雖然新輔助治療能夠增加 川期患者進(jìn)行根除手術(shù)的機(jī)會，但是否能從中收益取決于對患者的選擇。 全肺切除術(shù)后進(jìn)行的新輔助治療的死亡率和復(fù)發(fā)率是低得讓人難 以接受的22。目前術(shù)前化療后行根治術(shù)的川期病例的生存率與以往相比

15、有很大提高。研究證明了術(shù)前化療的可行性，但是其安全性和有效性還有待于進(jìn)一步證實。（三）姑息化療：對于全身狀況良好，體重變化不大，全身疾病少而有手術(shù)禁忌證的患者可以應(yīng)用，有效性正在研究之中 23。（2） 放射治療：對放療的研究已經(jīng)進(jìn)行了超過30年。對于無法進(jìn)行手術(shù)的病例，早期的放療總是處于對結(jié)果的一種觀望狀態(tài)。隨著分期的準(zhǔn)確性增加，更好的化療方法的提出，對非解剖性的預(yù)后因素的認(rèn)知的增加，單獨(dú)行放療2年生存率可達(dá)到 20% 30%已經(jīng)被美國肺癌協(xié)作組織所證實。對肺癌的放療是一個復(fù)雜的過程，要達(dá)到最優(yōu)化的治療效果要求應(yīng)該做到一下幾個方面：確定最好的治療方法，擁有合適的硬件，了解并能夠使放療的并發(fā)癥減

16、小到最少。（一）根治性放療：主要適用于川B期病例，某些選擇性的 川A期病例，以及有手術(shù)禁忌'癥的患者。放療的禁忌癥包括有惡性胸腔積液，腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，肺功能儲備不足及活動性肺部感染的患者。放療的生存率因臨床的分期不同而不同。I期或n期病例單用放療5年生存率為15-20%，而川病例則為3-10%，中間生存率從 9個月到12個月不等24。（二）輔助放療：輔助放療的目的是為了防止肺內(nèi)腫瘤的復(fù)發(fā)，特別是對于手術(shù)不能完全清除的有縱隔淋巴結(jié)累及的病例。對大多數(shù)患者而言放療是一種有效的治療方法。輔助放療的目的是為了防止肺內(nèi)腫瘤的復(fù)發(fā)，特別是對于手術(shù)不能完全清除的有縱隔淋巴結(jié)累及的病例而言。在那些病理類

17、型為鱗狀細(xì)胞癌的病例當(dāng)中，術(shù)后復(fù)發(fā)的部位首先經(jīng)常在肺內(nèi)。 在行根治手術(shù)的n期或川期的患者應(yīng)用輔助放療可以有效的減少肺內(nèi)的復(fù)發(fā)率，但是對生存率沒_有顯著影響。術(shù)后放療對于進(jìn)行過手術(shù)的有肺門或縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者而言，可以延長其生存期。（三）姑息性放療：適用于無手術(shù)適應(yīng)征，但是有癥狀的患者?？人?，胸痛，呼吸困難以及由上腔靜脈綜合征引起的其他癥狀和體征大多數(shù)都能夠應(yīng)用此種治療而得到緩解。多中心的研究表明對無手術(shù)適應(yīng)征的患者單獨(dú)應(yīng)用大劑量的放療有5-10%的緩解率25。其它治療：（一）免疫治療：主要是通過激發(fā)和增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能，以達(dá)到控制和殺滅腫瘤細(xì)胞的目的。免疫療法目前只能清除少量的，播散的腫瘤細(xì)

18、胞，對于晚期的實體腫瘤療效有限。故通常作為一種輔助手段與手術(shù)、放療、化療等常規(guī)治療方法聯(lián)合使用。先用常規(guī)方法清除大量 的腫瘤細(xì)胞后，再用免疫療法清除殘余的腫瘤細(xì)胞，可提高腫瘤綜合治療的效果。雖然目前已建立了很多免疫治療方法，并在動物實驗中取得了良好療效，但當(dāng)臨床應(yīng)用時受的影響因素很多，其效果尚不令人滿意，有待進(jìn)一步提高26。（二）基因治療：基因治療的價值正引起越來越多學(xué)者的注意和思考，雖然治療的病例很少，但當(dāng)前對I期病例進(jìn)行的臨床試驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)基因療法還是很有前途的。關(guān)于肺癌分子病理學(xué)和免疫學(xué)方面的研究正在如火如荼的進(jìn)行當(dāng)中。隨著基因技術(shù)的發(fā)展，我們將有可能在基于對肺癌生物學(xué)性狀詳細(xì)了解的基礎(chǔ)上

19、開展有效的基因治療。27。（三）激光治療和冷凍治療：適應(yīng)癥一般是：無手術(shù)指征、放化療后有或者可能有嚴(yán)重并發(fā)癥、支氣管鏡下可見腫瘤的患者。對于某些病例，在術(shù)前進(jìn)行激光或冷凍治療可以減少手術(shù) 的切除范圍28。這種方法最大限度地保留了肺功能，而且患者可以很好的耐受，與其它 的治療方法相比有很高的性價比29。有學(xué)者報道：一位63歲的進(jìn)行過右肺切除術(shù)的女性患者，支氣管鏡下發(fā)現(xiàn)了腫瘤復(fù)發(fā)，而胸片和CT上未有陽性發(fā)現(xiàn)，由于無手術(shù)指征，考慮行激光治療，術(shù)后六年檢查未再發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)30。但是由于目前此類手術(shù)開展不多，其效果還有待進(jìn)一步評價?？傊?，目前的肺癌的治療效果并不令人滿意，準(zhǔn)確的術(shù)前和術(shù)中分期對于肺癌的治

20、療方法的來說十分重要。I期或n期患者如果沒有手術(shù)禁忌癥，手術(shù)切除腫瘤是治療方法中最好的 選擇。在某些經(jīng)過選擇的川期病例上也可進(jìn)行手術(shù)。對于川期病例而言，術(shù)前及術(shù)后的輔助治療可以延長其無病生存期，但不影響總的生存率。新輔助療法的效果正在N2期的病例上進(jìn)行評估。免疫治療，基因治療，激光治療和冷凍治療呈現(xiàn)方興未艾之勢，其效果目前雖然不明顯，但是很可能對肺癌的治療產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。參考文獻(xiàn)1. Einhorn L. State of the art treatment of NSCLC: implications of recent trials. Program and abstracts of th

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31、WJ., and Keller, S.M.:Postoperative complicati ons aftercomb ined n eoadjuva nttreatme ntoflung cancer. Ann. Thorac. Surg.,55:986,1993.22. Joh nson ,D.: Chemotherapy for un resectable NSCLC. Semin. On col.,17(Suppl.7):20,1990.23. Schreiber H.Tumor Immuno logy .In: Paul WE ed. Fun dame ntalImmuno logy. 4th ed.Paul Lipp in cott-Rave n Publishers,Philadelphia:1999.1237-1270.24. DubinettSM