第七章腫瘤遺傳學

1、medical genetics department, whu主講：羅大極主講：羅大極 副教授副教授醫(yī)學遺傳學醫(yī)學遺傳學系系medical genetics department, whudr. luo daji medical genetics department, whudr. luo daji medical genetics department, whudr. luo daji 各種各種電離輻射和紫外線照射電離輻射和紫外線照射可以引起白血病和皮膚癌；可以引起白血病和皮膚癌；多環(huán)芳烴化合物如多環(huán)芳烴化合物如3，4苯并芘可以引起肺癌，苯并芘可以引起肺癌，黃曲霉素黃曲霉素可可以誘發(fā)肝癌

2、；以誘發(fā)肝癌；亞硝鹽亞硝鹽可以引起各種消化道腫瘤等?？梢砸鸶鞣N消化道腫瘤等。medical genetics department, whudr. luo daji 腫瘤腫瘤(tumor): 泛指由一群生長失去調(diào)控的細胞形泛指由一群生長失去調(diào)控的細胞形成的新生物成的新生物(neoplasm)。腫瘤分良性腫瘤和惡性腫瘤。腫瘤分良性腫瘤和惡性腫瘤;惡性腫瘤中約惡性腫瘤中約85%是癌。是癌。medical genetics department, whudr. luo daji 盡管人們都接觸各種致癌因子，卻不是都誘發(fā)腫瘤，這盡管人們都接觸各種致癌因子，卻不是都誘發(fā)腫瘤，這表明腫瘤還存在表明腫瘤還

3、存在個體的易感性個體的易感性，而易感性在很大程度是遺傳，而易感性在很大程度是遺傳物質(zhì)的結(jié)構或功能的改變才能使正常細胞轉(zhuǎn)變?yōu)榘┘毎?，但物質(zhì)的結(jié)構或功能的改變才能使正常細胞轉(zhuǎn)變?yōu)榘┘毎珜Σ煌[瘤，環(huán)境因素對遺傳因素的影響各異。對不同腫瘤，環(huán)境因素對遺傳因素的影響各異。medical genetics department, whudr. luo daji 本章節(jié)重點本章節(jié)重點v腫瘤染色體理論腫瘤染色體理論v癌基因、抑癌基因的概念癌基因、抑癌基因的概念(rb基因基因)v抑癌基因的作用抑癌基因的作用v腫瘤發(fā)生的遺傳學說腫瘤發(fā)生的遺傳學說二次突變學說二次突變學說medical genetics de

4、partment, whudr. luo daji 癌家族綜合癥癌家族綜合癥是指一個家族有多個成員患有惡性腫瘤，是指一個家族有多個成員患有惡性腫瘤，其原因可以是遺傳性的，也可以是由環(huán)境中的各種致癌因其原因可以是遺傳性的，也可以是由環(huán)境中的各種致癌因素引起的。素引起的。第一節(jié) 癌家族綜合癥 癌家族癌家族(cancer family)是指一個家系中惡性腫瘤的發(fā)病是指一個家系中惡性腫瘤的發(fā)病率高率高(約約20)，發(fā)病年齡較早，通常按常染色體顯性方式，發(fā)病年齡較早，通常按常染色體顯性方式遺傳，以及某些腫瘤遺傳，以及某些腫瘤(如腺癌如腺癌)發(fā)病率很高等。發(fā)病率很高等。 家族性癌家族性癌 (familia

5、l carcinoma)是指一個家族內(nèi)多個成是指一個家族內(nèi)多個成員患同一類型的腫瘤，例如，員患同一類型的腫瘤，例如，12-25的結(jié)腸癌患者有腸癌的結(jié)腸癌患者有腸癌家族史。許多常見腫瘤（如乳腺癌、腸癌、胃癌等）通常家族史。許多常見腫瘤（如乳腺癌、腸癌、胃癌等）通常是散發(fā)的，但一部分患者有明顯的家族史。此外，患者的是散發(fā)的，但一部分患者有明顯的家族史。此外，患者的一級親屬中發(fā)病率通常高于一般人群一級親屬中發(fā)病率通常高于一般人群34倍。這類癌的遺倍。這類癌的遺傳方式雖然還不很清楚，但表明一些腫瘤家族聚集現(xiàn)象，傳方式雖然還不很清楚，但表明一些腫瘤家族聚集現(xiàn)象，或家族成員對這些腫瘤的易感性增高?；蚣易宄?/p>

6、員對這些腫瘤的易感性增高。medical genetics department, whudr. luo daji medical genetics department, whudr. luo daji 腫瘤腫瘤(tumor)泛指機體細胞在不同致癌因素長期作用下，泛指機體細胞在不同致癌因素長期作用下，在基因水平上失去了對其生長的正常調(diào)控而致的克隆性異在基因水平上失去了對其生長的正常調(diào)控而致的克隆性異常，所形成的新生物常，所形成的新生物(neoplasm)。腫瘤細胞是累積了不同基因突變的體細胞，這些突變腫瘤細胞是累積了不同基因突變的體細胞，這些突變共同導致了細胞增殖的失控，結(jié)果形成大量細胞的集

7、合共同導致了細胞增殖的失控，結(jié)果形成大量細胞的集合腫瘤。腫瘤。 腫瘤包括良性腫瘤和惡性腫瘤，惡性腫瘤又稱為癌癥腫瘤包括良性腫瘤和惡性腫瘤，惡性腫瘤又稱為癌癥(cancer)，其包括來源于外胚層組織的癌，其包括來源于外胚層組織的癌(cancinoma)，間葉，間葉組織的肉瘤組織的肉瘤(sarcoma)；此外，還有來源于免疫系統(tǒng)的淋巴瘤；此外，還有來源于免疫系統(tǒng)的淋巴瘤和起源于骨髓造血細胞的白血病。和起源于骨髓造血細胞的白血病。第二節(jié) 染色體異常與腫瘤medical genetics department, whudr. luo daji v腫瘤染色體理論的提出腫瘤染色體理論的提出1902，遺傳的

8、染色體理論，遺傳的染色體理論1941，腫瘤的染色體理論，腫瘤的染色體理論boveri腫瘤細胞來源于正常細胞腫瘤細胞來源于正常細胞腫瘤細胞是具有染色體異常的腫瘤細胞是具有染色體異常的有缺陷的細胞有缺陷的細胞染色體畸變是引起正常細胞向染色體畸變是引起正常細胞向惡性轉(zhuǎn)化的主要原因惡性轉(zhuǎn)化的主要原因medical genetics department, whudr. luo daji 單克隆起源單克隆起源 & 多克隆性多克隆性干系干系(stem line) & 眾數(shù)眾數(shù)(modal number) 干系干系(stem line) & 旁系旁系(side line) v腫瘤的染

9、色體異常腫瘤的染色體異常medical genetics department, whudr. luo daji v腫瘤的染色體異常腫瘤的染色體異常medical genetics department, whudr. luo daji v腫瘤的染色體異常腫瘤的染色體異常medical genetics department, whudr. luo daji 1960年，年，nowell cmlmarker chromosomevph染色體及其意義染色體及其意義medical genetics department, whudr. luo daji 1973年年, rowley t(9;22）

10、1960年年, nowell cmlvph染色體染色體ot(9;22)(22pter22q11:9q349qter)首次證實首次證實了一種染色體畸變與一種特異性腫瘤的關了一種染色體畸變與一種特異性腫瘤的關系，為系，為boveri的的腫瘤染色體理論腫瘤染色體理論提供了實驗證據(jù)。提供了實驗證據(jù)。medical genetics department, whudr. luo daji vburkitt淋巴瘤淋巴瘤(bl)染色體異常與腫瘤染色體異常與腫瘤medical genetics department, whudr. luo daji 癌基因癌基因(oncogene)是指能引起細胞惡性轉(zhuǎn)化的基因

11、。是指能引起細胞惡性轉(zhuǎn)化的基因。v1910, rous, rous sarcoma virus (rsv) 1910年，年，d.rous用雞肉瘤的無細胞提取液接種到健康雞身上用雞肉瘤的無細胞提取液接種到健康雞身上結(jié)果誘發(fā)了新的肉瘤，他證明轉(zhuǎn)化因子是一種逆轉(zhuǎn)錄病毒，命名結(jié)果誘發(fā)了新的肉瘤，他證明轉(zhuǎn)化因子是一種逆轉(zhuǎn)錄病毒，命名為為rous sarcoma virus（rsv）。這是第一次實驗證實病毒可以）。這是第一次實驗證實病毒可以致癌。致癌。第三節(jié) 癌基因v1970, baltimore & temin, rna病毒的逆轉(zhuǎn)錄酶病毒的逆轉(zhuǎn)錄酶v1970, martin, v-src (vi

12、ral oncogene, v-onc)v1971, dresberg, v-src in rsvltr gagpolenvv-srcltrv1963, dulbecco, 病毒可使正常細胞惡變?yōu)榘┘毎《究墒拐＜毎麗鹤優(yōu)榘┘毎鹠edical genetics department, whudr. luo daji renato dulbecco for their discoveries concerning the interaction between tumour viruses and the genetic material of the cell medical genetic

13、s department, whudr. luo daji ltr gagpolenvv-srcltr正常細胞內(nèi)存在與病毒癌基因同源的基因正常細胞內(nèi)存在與病毒癌基因同源的基因, 稱為細胞癌基因稱為細胞癌基因(c-onc )。medical genetics department, whudr. luo daji 癌基因是正常細胞中的一些基因，是細胞生長發(fā)癌基因是正常細胞中的一些基因，是細胞生長發(fā)育所必需的。一旦這些基因在表達時間、表達部位、育所必需的。一旦這些基因在表達時間、表達部位、表達數(shù)量及表達產(chǎn)物結(jié)構等方面發(fā)生了異常，就可以表達數(shù)量及表達產(chǎn)物結(jié)構等方面發(fā)生了異常，就可以導致細胞無限增殖并

14、出現(xiàn)惡性轉(zhuǎn)化。導致細胞無限增殖并出現(xiàn)惡性轉(zhuǎn)化。 v原癌基因原癌基因(proto oncogene)為正常細胞中存在的，與細為正常細胞中存在的，與細胞生長和分化相關，激活后可促使癌變的基因胞生長和分化相關，激活后可促使癌變的基因(與病毒癌基與病毒癌基因同源或不同源因同源或不同源)。medical genetics department, whudr. luo daji 病毒癌基因病毒癌基因與與細胞癌基因細胞癌基因的比較的比較 序列上高度同源；序列上高度同源； c-onc有內(nèi)含子，有內(nèi)含子，v-onc無內(nèi)含子；無內(nèi)含子； v-onc有致癌能力，而有致癌能力，而c-onc無，但突變后可能致癌；無，但

15、突變后可能致癌； v-onc來源于來源于c-onc。細胞癌基因細胞癌基因medical genetics department, whudr. luo daji 蛋白激酶蛋白激酶(protein kinase)信號轉(zhuǎn)導蛋白信號轉(zhuǎn)導蛋白(single transduction protein) 生長因子生長因子(growth factor) 核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子(transcription factor) v細胞癌基因的分類細胞癌基因的分類medical genetics department, whudr. luo daji 突變突變病毒誘導與啟動子插入病毒誘導與啟動子插入v細胞癌基因的激

16、活機制細胞癌基因的激活機制基因擴增基因擴增(gene amplification)染色體斷裂與重排染色體斷裂與重排o轉(zhuǎn)錄激活轉(zhuǎn)錄激活o融合基因融合基因(fusion gene)medical genetics department, whudr. luo daji medical genetics department, whudr. luo daji 轉(zhuǎn)錄激活轉(zhuǎn)錄激活vburkitt淋巴瘤淋巴瘤(bl)75 : t(8;14)(q24;q32)16 : t(8;22)(q24;q11) 9 : t(2;8)(q12;q24)14q32: igh8q24.1: c-myc22q11: igl

17、2q12: igkmedical genetics department, whudr. luo daji 融合基因融合基因vph chromosome (cml)t(9;22)(q34;q11)9q34.1: c-abl22q11: breakpoint cluster region, bcr1bcr1-ablc-abl：6 kb mrna, 145 kda pr.bcr1-abl: 8.5 kb mrna, 210 kda pr.medical genetics department, whudr. luo daji 腫瘤抑制基因腫瘤抑制基因(tumor suppressor gene)或

18、抑或抑癌基因，是人類正常細胞中存在的能夠抑制腫瘤癌基因，是人類正常細胞中存在的能夠抑制腫瘤發(fā)生的一類基因。也稱抗癌基因發(fā)生的一類基因。也稱抗癌基因(anti-oncogene)、隱性癌基因隱性癌基因(recessive oncogene)。第四節(jié) 腫瘤抑制基因 rb基因和基因和p53基因：基因： 正常狀態(tài)下，正常狀態(tài)下，rb基因能抑制細胞進入分裂期；基因能抑制細胞進入分裂期； p53基因能促進異常的細胞凋亡和分化?；蚰艽龠M異常的細胞凋亡和分化。 medical genetics department, whudr. luo daji v腫瘤抑制基因的作用腫瘤抑制基因的作用調(diào)節(jié)細胞周期調(diào)節(jié)細胞

19、周期調(diào)控凋亡調(diào)控凋亡調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)dna損傷修復損傷修復參與細胞的信號轉(zhuǎn)導參與細胞的信號轉(zhuǎn)導抑制轉(zhuǎn)錄抑制轉(zhuǎn)錄medical genetics department, whudr. luo daji v單克隆起源假說單克隆起源假說(monoclonal origin hypothesis)v二次突變學說二次突變學說(two mutation theory)二次打擊學說二次打擊學說(two-hit theory)v多步驟損傷學說多步驟損傷學說(multistep lesion theory)多步驟致癌多步驟致癌(multistep carcinogenesis)第五節(jié) 腫瘤發(fā)生的遺傳學說medical

20、genetics department, whudr. luo daji 二次打擊學說二次打擊學說很好地解釋了遺傳性腫瘤有很好地解釋了遺傳性腫瘤有家族性家族性、雙側(cè)性、雙側(cè)性、早發(fā)性早發(fā)性的特點，而非遺傳性腫瘤則發(fā)病遲，具的特點，而非遺傳性腫瘤則發(fā)病遲，具散發(fā)性單側(cè)性的特點。但對腫瘤發(fā)生中遺傳因素和環(huán)境散發(fā)性單側(cè)性的特點。但對腫瘤發(fā)生中遺傳因素和環(huán)境因素地影響解釋不具體。因素地影響解釋不具體。 1978年，年，francke 系統(tǒng)檢查一個視網(wǎng)膜母細胞瘤家系統(tǒng)檢查一個視網(wǎng)膜母細胞瘤家族，發(fā)現(xiàn)全身細胞均有族，發(fā)現(xiàn)全身細胞均有13q14缺失，證實存在缺失，證實存在“第一次第一次打擊打擊”二次突變理論

21、二次突變理論medical genetics department, whudr. luo daji medical genetics department, whudr. luo daji 腫瘤多步驟發(fā)生腫瘤多步驟發(fā)生medical genetics department, whudr. luo daji medical genetics department, whudr. luo daji normalepitheliumhyper-proliferativeepitheliumearlyadenomaintermediateadenomalateadenomacarcinomameta

22、stasismedical genetics department, whudr. luo daji 第六節(jié) 臨床上的遺傳性腫瘤人類一些以體細胞染色體斷裂為主要表現(xiàn)的綜合征，人類一些以體細胞染色體斷裂為主要表現(xiàn)的綜合征，具有具有ar、ad和和xr的遺傳特性的遺傳特性，統(tǒng)稱為染色體不穩(wěn)定綜合，統(tǒng)稱為染色體不穩(wěn)定綜合征，他們具有不同程度的易患腫瘤的傾向。征，他們具有不同程度的易患腫瘤的傾向。染色體不穩(wěn)定綜合征與腫瘤發(fā)生染色體不穩(wěn)定綜合征與腫瘤發(fā)生medical genetics department, whudr. luo daji vbs，mim 210900，aro臨床特征臨床特征身材矮小身材

23、矮小慢性感染慢性感染免疫功能缺陷免疫功能缺陷日光敏感性面部紅斑日光敏感性面部紅斑輕度顏面畸形輕度顏面畸形多在多在30歲前發(fā)生急性白血病、淋巴瘤、多種癌歲前發(fā)生急性白血病、淋巴瘤、多種癌bloom綜合征綜合征medical genetics department, whudr. luo daji v臨床特征臨床特征medical genetics department, whudr. luo daji v細胞遺傳學改變細胞遺傳學改變medical genetics department, whudr. luo daji v細胞遺傳學改變細胞遺傳學改變medical genetics department, whudr. luo daji v細胞染色體改變細胞染色體改變medical genetics department, whudr. luo daji 基因定位于基因定位于15q26.1基因轉(zhuǎn)錄的基因轉(zhuǎn)錄的mrna全長約全長約4.5 kb，orf長長4251 bp蛋