大劑量阿糖胞苷治療兒童急性髓性白血病發(fā)展現(xiàn)狀

1、大劑量阿糖胞昔治療兒童急性髓性白血病發(fā)展現(xiàn)狀摘要阿糖胞昔作為治療兒童急性髓性白血病的化學(xué)治 療藥物的主要藥物之一，其作用機(jī)制得到深入研究。近年來(lái), 隨著大劑量阿糖胞昔在急性髓性白血病化療過(guò)程中的廣泛 應(yīng)用，其高濃度依賴性毒副作用日益嚴(yán)重。如何選用最佳劑 量及療程是大劑量阿糖胞昔治療兒童急性髓性白血病的關(guān) 鍵問(wèn)題。本文將對(duì)大劑量阿糖胞昔治療兒童急性髓性白血病 的發(fā)展現(xiàn)狀作一綜述。關(guān)鍵詞急性髓性白血??；兒童；大劑量阿糖胞昔中圖分類號(hào)r733. 71：文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼a 文章編 號(hào)1673-7210 (2011) 08 (a) -008-02current situation of high-dose c

2、ytarabine inmyeloid leukemiatreatment of children with acutehu jingwen, yu yalian, huang jiazhenchina medical universityclinical medicineliaoning province,department (sevenyears system),shenyang 110004, chinaabstract cytarabine is used as one of the main durgs to treat the acute myeloid leukemia and

3、 its mechanism of action has been investigated further the superiority of high-dose cytarabine has been thought highly in the recent years, but the adverse effects can not be avoided. this paper will review the current situation of high-dose cytarabine in treatment of children with acute myeloid leu

4、kemia._key words acute myeloid leukemia； childhood； high-dose cytarabine白血病是兒童最常見(jiàn)的惡性血液腫瘤，我國(guó)15歲以下 小兒每年患白血病的發(fā)病數(shù)估計(jì)有15 000例，90%為急性 白血病，其中急性髓性白血病（aml）占兒童白血病的30%1。 隨著近30年醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，通過(guò)長(zhǎng)期序貫聯(lián)合化療，大多數(shù) 患兒可以獲得完全緩解（cr）,其中aml的長(zhǎng)期無(wú)病生存率 可以40%以上2。大劑量阿糖胞昔（hd-ara-c）是目前治 療aml有效手段之一?，F(xiàn)將hd-ara-c治療兒童急性髓性白 血病的發(fā)展現(xiàn)狀作一綜述。1 aml診斷標(biāo)準(zhǔn)aml

5、確診主要依靠骨髓涂片檢查和細(xì)胞組織化學(xué)2。多 數(shù)患兒骨髓有核細(xì)胞增生活躍，明顯活躍或極度活躍，原始 和幼稚細(xì)胞30%, 一般多在50%以上，極個(gè)別可能增生低下 或不見(jiàn)幼稚細(xì)胞，再結(jié)合臨床表現(xiàn)和病史進(jìn)行綜合分析。血 象、骨髓象、細(xì)胞免疫學(xué)等實(shí)驗(yàn)室檢查有助于進(jìn)一步確診aml 及aml分型。2 aml治療手段目前治療aml以化療和干細(xì)胞移植為主。aml的化療方 案的選擇要依據(jù)患兒年齡、全身狀況、既往病史和既往藥物 治療史而定。目前各家公認(rèn)的兒童aml誘導(dǎo)緩解化療方案為 ia、dae、ma、ta、ha、vm26+ara-c、hd-ara-c 等。緩解 后治療目前主要采用hd-ara-c單用或聯(lián)合蔥環(huán)類

6、，m-amsa, vp-16d等化療方案。對(duì)于aml的干細(xì)胞移植治療，多數(shù)人主 張cr后進(jìn)行骨髓移植，其中異基因骨髓移植效果最好，但 hla配型限制，難以尋找合適的供髓者。而自體骨髓移植用 于沒(méi)有合適hla的患兒，但自體骨髓移植復(fù)發(fā)率較高。3 hd-ara-c在aml治療中的作用阿糖胞昔(ara-c)是嚨唳抗代謝藥，是治療兒童急性 白血病使用的藥物之一。目前對(duì)于ara-c作用機(jī)制的研究表 明，ara-c的抗細(xì)胞代謝作用在于其活性代謝產(chǎn)物ara-ctp (三磷酸阿糖胞昔)能夠抑制脫氧核糖核酸聚合酶的活性， 為s期特異性藥物。hd-ara-c與常規(guī)劑量ara-c相比，主要通過(guò)提升藥物血 濃度，提高

7、兒童難治型惡性血液腫瘤的遠(yuǎn)期療效。常規(guī)劑量 的ara-c靜脈應(yīng)用時(shí)，所達(dá)血漿峰濃度為0.51.0 umol/l, 而hd-ara-c血漿濃度可高達(dá)20200卩mol/l0當(dāng)ara-c血 漿濃度510 umol/l時(shí)還可通過(guò)單純彌散機(jī)制進(jìn)入細(xì)胞 內(nèi)。殘留白血病細(xì)胞對(duì)常規(guī)劑量的ara-c耐藥是因其存在跨 膜轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，使ara-c進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)減少和增加使ara-c轉(zhuǎn)化 為阿糖尿昔的胞囉噪/脫氧胞11 密唳脫氨酶活性，致使其在血 液中分解加速，影響其細(xì)胞毒作用。hd-ara-c通過(guò)產(chǎn)生滲透 濃度增加白血病細(xì)胞的攝入，并激活胞囉噪/脫氧胞11 密噪激 酶使細(xì)胞內(nèi)的磷酸化濃度增加，達(dá)到克服耐藥的目的4-5

8、o 國(guó)外的臨床藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)表明ara-c進(jìn)入體內(nèi)后在肝臟脫氨酶 的作用下失活，在使用hd-ara-c后，肝臟脫氨酶活性達(dá)到 飽和狀態(tài)，這就使ara-c失活減少，從而使ara-c達(dá)到有效 藥物濃度6 omorra等7報(bào)道hd-ara-c也可通過(guò)血腦屏障, 使腦脊液中ara-c的濃度明顯提高，且腦脊液中的脫氨酶活 性低，可以是長(zhǎng)時(shí)間維持ara-c的濃度穩(wěn)定，起到防治cnsl 的作用。4 hd-ara-c在治療過(guò)程中的使用aml的化療過(guò)程分為初始誘導(dǎo)治療和緩解后治療。其中, 初始誘導(dǎo)治療又分為誘導(dǎo)化療和鞏固治療兩個(gè)階段。目前臨 床使用ara-c治療aml,在誘導(dǎo)化療階段，仍采用紅比霉素 (daunor

9、abicin) 2與常規(guī)劑量ara-c聯(lián)合應(yīng)用，然后在 鞏固階段采用hd-ara-c化療方案。鞏固治療全部結(jié)束后，獲得緩解的患兒，頭2年內(nèi)建議 每月檢查全血細(xì)胞計(jì)數(shù)和血小板計(jì)數(shù)，其后的5年內(nèi)建議每 3個(gè)月檢查1次。一般不推薦定期行骨髓檢查，若發(fā)現(xiàn)血細(xì) 胞計(jì)數(shù)異常時(shí)可再行骨髓檢查8。5 hd-ara-c在aml治療中的問(wèn)題患兒因存在不良核型以及骨髓增生異常的較多，多藥耐 藥的發(fā)生率也相對(duì)較高，所以增大ara-c用量可以解決耐藥 問(wèn)題。但是當(dāng)hd-ara-c在體內(nèi)達(dá)到有效治療時(shí)，其細(xì)胞毒 性和髓外毒性也相應(yīng)增加，例如骨髓抑制，并發(fā)感染，神經(jīng) 系統(tǒng)毒性，消化道反應(yīng)，藥物熱，皮疹，腎毒性，角膜炎和 阿

10、糖胞昔綜合征5, 9-10等各種毒副作用隨之出現(xiàn)，并嚴(yán) 重影響aml的預(yù)后療效和長(zhǎng)期無(wú)病生存率。6目前國(guó)內(nèi)外對(duì)hd-ara-c在aml治療問(wèn)題的解決方法ara-c在化療過(guò)程中，常規(guī)使用劑量是100300 mg/m2o hd-ara-c在aml治療中的使用劑量及相應(yīng)使用療程是解決問(wèn) 題的關(guān)鍵，王耀平等11和祝輝等6報(bào)道每次1 g/m2, 1 次/12 h的大劑量ara-c可達(dá)到有效濃度，且能降低藥物的 毒副作用。國(guó)外曾有報(bào)道，其大最耐受劑量是3 g/m2, 1次 /12h,而衛(wèi)鳳桂等12報(bào)道應(yīng)用的ara-c總劑量達(dá)108 g/m2,是目前國(guó)內(nèi)外報(bào)道的最大劑量。也有研究表明，由 于初治時(shí)原發(fā)耐藥的

11、白血病細(xì)胞少，故hd-ara-c誘導(dǎo)緩解 治療效果并不優(yōu)于常規(guī)劑量ara-c,但在完全緩解后的長(zhǎng)期 治療過(guò)程中，體內(nèi)產(chǎn)生獲得性耐藥的白血病細(xì)胞亞群，因而 hd-ara-c在全緩解后的強(qiáng)化治療過(guò)程中使用更加合理13。7展望在臨床上治療aml廣泛使用以dae作為誘導(dǎo)方案，以大 劑量ara-c鞏固治療為主。使用hd-ara-c治療aml的最佳 劑量并降低藥物毒副作用是目前研究的重點(diǎn)。如何科學(xué)合理 地利用分子生物學(xué)等檢測(cè)手段監(jiān)測(cè)aml個(gè)體化治療時(shí) hd-ara-c藥物血濃度，也是解決藥物所引起不良反應(yīng)的主要 方法之一。近年來(lái)有關(guān)研究猜想ara-c的相關(guān)代謝酶dck和 cda的活性表達(dá)，可以作為調(diào)整hd

12、-ara-c藥物血濃度有效參 考指標(biāo)14 o針對(duì)個(gè)體差異，來(lái)制訂合適的臨床ara-c用藥 劑量，發(fā)揮最好療效，減少或避免藥物的毒副作用。同時(shí)， 人們也應(yīng)注重患兒的生存質(zhì)量及心理健康。總之，在治療兒 童aml過(guò)程中，如何在合適的化療階段使用hd-ara-c的最 佳劑量是我們亟待解決的課題。參考文獻(xiàn)1 王躍平兒童急性白血病診治進(jìn)展j.實(shí)用醫(yī)院臨 床雜志,2007,4(6):33-38.2 竺曉凡，陳曉娟.對(duì)兒童白血病化療的再認(rèn)識(shí)j.國(guó) 際兒科學(xué)雜志,2009, 36 (5): 443-445.3 臧晏.兒童急性白血病的化學(xué)治療j.臨床藥物治 療雜志,2004,2(4):1-3.4 peters w

13、g, colly lp, w訂lemze r. high dose cytosine arabinoside： pharmacological and cl inical aspects j. blut,1988,56 (1):1-11.5 于亞平，過(guò)國(guó)英，傅元鳳，等.以大劑量阿糖胞昔為主 的聯(lián)合化療在兒童急性白血病中的應(yīng)用j.醫(yī)學(xué)研究生學(xué) 報(bào),2000,13(1):14-17.6 祝輝，高峰.大劑量阿糖胞昔治療急性髓性白血病緩 解后患者15例分析j1.中國(guó)全科醫(yī) 學(xué),2006,9(24):2070-2071.7 morra e, lazzarino m, brusamolino e, et

14、al. the role of systemic high-dose cytarabine in the treatment of central nervous system leukemia j cancer,1993,72:439-445.8 衛(wèi)菊，王椿.急性髓性白血病治療指南j.世界臨床 藥物,2004,25(8):460-464.9 邵越霞，謝曉恬.大劑量阿糖胞昔在小兒白血病鞏固 治療中的不良反應(yīng)j.臨床兒科雜志，2003,21 (1): 35-37.10 周海霞，李原，阮積晨，等大劑量阿糖胞昔治療兒 童白血病的不良反應(yīng)防治j.浙江醫(yī) 學(xué),2005,27(4):299-300.11 王耀平，劉斌清，夏文浪，等.12例急性非淋巴細(xì)胞 性白血病患兒應(yīng)用大劑量阿糖胞昔初步小結(jié)j.中華血液 學(xué)雜志,1994,15(2):94.12 衛(wèi)鳳桂，張輝，陳福雄，等超大劑量阿糖胞昔在小 兒急性髓細(xì)胞白血病的治療探討j.中國(guó)小兒血液與腫瘤 雜志,2008,13(1):14-17.13 bishop tf, m