第六章實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)教案

1、第六章 實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究Epidemiologic experiment study Epidemiologic studies are divided into the two major areas: observational and experimental. Observational studies are usually called either descriptive or analytical. If one plans to conduct an observational study, one does not have control over t

2、he study subjects. The researcher simply observes the outcome and factors associated with the disease. On the other hand, an experimental study has full control over the study subjects. This type of study is usually conducted in a clinical, community intervention, and field trial setting. I will be

3、discussing about experimental study in the latter part of my lecture.   【案例】1954 年美國(guó)Salk 滅活脊髓灰質(zhì)炎疫苗現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)Jonas Edward Salk 與Thomas Francis, Jr 一個(gè)埃及石柱上刻有一個(gè)人一條腿有萎縮衰弱的跡象，提示早在公元前15801350 年間，就已經(jīng)有脊髓灰質(zhì)炎的發(fā)生。1789 年，英國(guó)醫(yī)生Michael Underwood 首先對(duì)脊髓灰質(zhì)炎進(jìn)行了臨床描述。1843年，美國(guó)首

4、次爆發(fā)脊髓灰質(zhì)炎。1930 年1955 年間，脊髓灰質(zhì)炎在美國(guó)流行，尤以1952 年疫情最為嚴(yán)重，發(fā)生了57,628 例脊髓灰質(zhì)炎。脊髓灰質(zhì)炎成為美國(guó)20 世紀(jì)初期最令人恐懼的兒童疾病之一。20 世紀(jì)50 年代初，因?yàn)榕伦约汉⒆尤旧显摬?，一到流行季?jié)，父母甚至不讓孩子們?nèi)ル娪霸夯蛴斡?。美?guó)總統(tǒng)羅斯福（Franklin Delano Roosevelt）39 歲時(shí)因?yàn)楦腥玖思顾杌屹|(zhì)炎而導(dǎo)致下肢癱瘓?？茖W(xué)家們經(jīng)過(guò)不懈的努力，研制和推廣使用脊髓灰質(zhì)炎疫苗，為人類(lèi)最終實(shí)現(xiàn)消滅脊髓灰質(zhì)炎的目標(biāo)奠定了基礎(chǔ)。在這個(gè)過(guò)程中，Jon

5、as Edward Salk 和Thomas Francis, Jr兩位科學(xué)家做出了巨大的貢獻(xiàn)。Salk率先研制成功脊髓灰質(zhì)炎滅活疫苗，并于1953 年1 月23 日把他的研究結(jié)果報(bào)告給全國(guó)小兒麻痹基金會(huì)（National Foundation for Infantile Paralysis，NFIP）科學(xué)顧問(wèn)委員會(huì)中的免疫專(zhuān)家委員會(huì)。結(jié)果得到基金會(huì)科學(xué)顧問(wèn)委員會(huì)主任Thomas River 的青睞，開(kāi)始計(jì)劃著要開(kāi)展一個(gè)大規(guī)模的疫苗現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)。   Thomas River的決定受到許多病毒學(xué)家的反對(duì)意見(jiàn)，特別是諾貝

6、爾獎(jiǎng)得主John Enders 和Albert Sabin，但是Thomas River頂住壓力堅(jiān)持開(kāi)展現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)。1953 年11 月9 日，OConnor（Basil OConnor 于1938 年創(chuàng)建NFIP）宣布疫苗現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)將在下一年春季開(kāi)始。試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)設(shè)在美國(guó)272 個(gè)脊髓灰質(zhì)炎疫情最重的縣。研究對(duì)象為脊髓灰質(zhì)炎發(fā)病率最高的13 年級(jí)學(xué)生。    本實(shí)驗(yàn)采用觀察對(duì)照設(shè)計(jì)，即二年級(jí)學(xué)生接種疫苗，一、三年級(jí)學(xué)生不接種疫苗，作觀察對(duì)照，然后比較兩組兒童脊髓灰質(zhì)炎的發(fā)病情況。很

7、快，38 個(gè)州的衛(wèi)生部門(mén)都做出回應(yīng)，多數(shù)對(duì)疫苗的前景持樂(lè)觀態(tài)度，準(zhǔn)備好實(shí)施觀察對(duì)照計(jì)劃。但是，1954 年2 月15 日，OConnor 宣布本次現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)將采用2 種類(lèi)型的對(duì)照，即在33 個(gè)州采用觀察對(duì)照設(shè)計(jì)，11 個(gè)州采用安慰劑對(duì)照設(shè)計(jì)。而否定了原本單一的觀察對(duì)照計(jì)劃。對(duì)于觀察對(duì)照設(shè)計(jì)來(lái)說(shuō)，由于預(yù)知疫苗注射情況，很容易在疾病診斷和報(bào)告過(guò)程中引入偏性。為此，Thomas Francis 和很多統(tǒng)計(jì)學(xué)家堅(jiān)持使用安慰劑對(duì)照設(shè)計(jì)。    最后，Salk 疫苗的現(xiàn)

8、場(chǎng)試驗(yàn)是在美國(guó)48 個(gè)州中的44 個(gè)州、以及加拿大和芬蘭的部分地區(qū)進(jìn)行。在美國(guó)，選擇了近幾年有脊髓灰質(zhì)炎流行的217 個(gè)地區(qū)。33個(gè)州的127 個(gè)地區(qū)（總共1,080,680 名13 年級(jí)兒童）采用觀察對(duì)照設(shè)計(jì)。其中，只有2 年級(jí)學(xué)生接種疫苗（愿意且按規(guī)定完成3 次接種的共221,998 人），1 和3年級(jí)學(xué)生不作任何注射，僅對(duì)其進(jìn)行觀察（共725,173 人）。11 個(gè)州的84 個(gè)地區(qū)（總共749,236 名13 年級(jí)兒童）采用安慰劑對(duì)照設(shè)計(jì)。

9、其中同意參加的共455,474 人，將其隨機(jī)分為2 組，一組接種Salk 疫苗，另一組接種沒(méi)有任何作用的安慰劑。當(dāng)?shù)氐尼t(yī)生和被接種者都不知道具體的分組情況，只有疫苗評(píng)價(jià)中心（Vaccine Evaluation Center）的工作人員了解。最后，完成3 次規(guī)定注射的（0、1 和5 周，肌肉注射），疫苗組200,745 人，安慰劑組201,229 人。除此之外，對(duì)接種組和對(duì)照組中40,000 多兒童采集了血清，采集時(shí)點(diǎn)為接種前、接種結(jié)束2周后和5 個(gè)月后，以觀察個(gè)體抗體水平的變化和持續(xù)時(shí)間。&#

10、160;  1954 年4 月26 日，疫苗接種工作正式開(kāi)始，Randy Kerr 成為第一個(gè)接種Salk 疫苗的兒童。這項(xiàng)工作一直持續(xù)到6 月中旬。自第三次接種后2 周起至1954 年12 月31 日為觀察期，由地方衛(wèi)生官員和疫苗評(píng)價(jià)中心的工作人員對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行監(jiān)測(cè)。    觀察期間，共發(fā)生863 例脊髓灰質(zhì)炎，沒(méi)有發(fā)生因疫苗引起的脊髓灰質(zhì)炎病例或死亡。Salk 疫苗及其現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)取得了巨大的成功（如圖1），但是，該

11、實(shí)驗(yàn)仍舊受到很多人的質(zhì)疑，如疫苗安全性、欠缺倫理學(xué)方面的考慮等。 圖6-1 美國(guó)19401995年脊髓灰質(zhì)炎病例分布 【問(wèn)題的提出】一、 本次研究設(shè)計(jì)的方法是什么？目的是什么？如何做到明確研究目的？本次研究屬于實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究中的現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究基本特征為: 是前瞻性研究；有明確的由研究者所控制的一種或多種干預(yù)措施；每一個(gè)研究對(duì)象都必須是來(lái)自同一個(gè)合格總體的抽樣人群，并且被隨機(jī)地分配到兩組（或多組）實(shí)驗(yàn)和對(duì)照組中；有較嚴(yán)格的平行的對(duì)照組，與各實(shí)驗(yàn)組均衡可比。本研究主要是對(duì)滅活脊髓灰質(zhì)炎疫苗的預(yù)防接種效果進(jìn)行評(píng)價(jià)。為研制和推廣使用脊髓灰

12、質(zhì)炎疫苗，為人類(lèi)最終實(shí)現(xiàn)消滅脊髓灰質(zhì)炎的目標(biāo)奠定了基礎(chǔ)。    進(jìn)行任何一項(xiàng)流行病學(xué)研究都必須預(yù)先制定一個(gè)科學(xué)、可行的設(shè)計(jì)方案，在設(shè)計(jì)中應(yīng)首先明確研究的目的，要解決什么問(wèn)題？是考核新的診斷、治療方法還是評(píng)價(jià)一種或幾種新藥？社區(qū)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的研究目的，一般是評(píng)價(jià)藥物或疫苗的預(yù)防效果，評(píng)估健康教育和行為改變對(duì)健康或疾病的影響，探討生物、社會(huì)環(huán)境改變對(duì)人群健康或疾病的影響。臨床實(shí)驗(yàn)研究的主要目的包括：治療研究、診斷研究、篩檢研究、預(yù)后研究和病因研究等。通常一次臨床試驗(yàn)只解決一個(gè)問(wèn)題，問(wèn)題太多會(huì)影響整個(gè)實(shí)驗(yàn)研究的結(jié)果和結(jié)論。二、本次實(shí)驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)為什選擇脊髓灰質(zhì)炎疫情最重

13、的縣和脊髓灰質(zhì)炎發(fā)病率最高的13 年級(jí)學(xué)生？選擇實(shí)驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)應(yīng)考慮那幾個(gè)方面？選擇脊髓灰質(zhì)炎疫情最重的縣和脊髓灰質(zhì)炎發(fā)病率最高的13 年級(jí)學(xué)生，是因?yàn)樵撊巳侯A(yù)期發(fā)病率較高，在實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)，能夠獲取較明顯的實(shí)驗(yàn)效果。確定實(shí)驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)的原則：人口穩(wěn)定，數(shù)量多； 發(fā)病率高；醫(yī)療衛(wèi)生條件好；領(lǐng)導(dǎo)、群眾配合；近期內(nèi)未發(fā)生該病流行（免疫學(xué)效果）。&                  思考題 

14、怎樣區(qū)分目標(biāo)人群、研究人群和研究對(duì)象？目標(biāo)人群(target population)：某項(xiàng)研究所規(guī)定的總體人群，或打算推論的人群，或所抽樣的總體人群。研究人群(study population)：某項(xiàng)研究所選定的人群，即根據(jù)設(shè)計(jì)所抽取的樣本(sample)。每一項(xiàng)研究一般不可能/也沒(méi)有必要以全部目標(biāo)人群為研究對(duì)象。研究對(duì)象(research objects)：樣本或被研究人群中的每一個(gè)體(individual)，都稱為研究對(duì)象。  三、如何看待研究對(duì)象的確定和選擇？本案例在對(duì)象的選擇上存在什么問(wèn)題？開(kāi)展實(shí)驗(yàn)之前，首先應(yīng)選擇合適的研究對(duì)象，包括試驗(yàn)組和對(duì)照組。對(duì)研究對(duì)象的定義

15、必須清晰嚴(yán)謹(jǐn)，能讓他人準(zhǔn)確地重復(fù)。選擇研究對(duì)象時(shí)應(yīng)制訂選入和排除標(biāo)準(zhǔn)。但是標(biāo)準(zhǔn)的寬嚴(yán)需適度，過(guò)嚴(yán)就不容易選到足夠的樣本，而且影響研究結(jié)果的外推（extrapolation或generalizability）；過(guò)寬也容易使研究樣本中混入一些不容易參加研究的人或?qū)嶋H不符合對(duì)象標(biāo)準(zhǔn)的人，影響研究的結(jié)果。入選標(biāo)準(zhǔn)常常根據(jù)研究目的并考慮研究的實(shí)際操作問(wèn)題而設(shè)定，從地域、時(shí)間和研究對(duì)象的特征等方面來(lái)定義研究對(duì)象。本案例現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)中疫苗接種組兒童與對(duì)照組兒童不是同一年齡組，對(duì)象的選擇標(biāo)準(zhǔn)不夠嚴(yán)格，因此會(huì)引起許多專(zhuān)家的質(zhì)疑，成為本實(shí)驗(yàn)的主要不足之處。排除標(biāo)準(zhǔn)則在入選標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，從中剔除不適合參加研究的人，而本

16、案例的研究對(duì)象并沒(méi)有排除處在脊髓灰質(zhì)炎潛伏期的兒童，因此會(huì)造成結(jié)果的偏倚。四、設(shè)立對(duì)照組的意義是什么？實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的一個(gè)重要原則就是必須要有對(duì)照，在實(shí)驗(yàn)研究中，要正確評(píng)價(jià)干預(yù)措施的效應(yīng)，必須比較實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組是否有差異和差異是否有顯著性。例：老年性慢性支氣管炎由氣候轉(zhuǎn)暖自然緩解和藥物治療兩種效應(yīng)共同作用的結(jié)果，因此要想觀察藥物治療的單獨(dú)效應(yīng)，必須設(shè)立一個(gè)對(duì)照組用以抵消氣候轉(zhuǎn)暖自然緩解的效應(yīng)。五、本案例提到的安慰劑對(duì)照有什么缺點(diǎn)？    使用安慰劑對(duì)照往往會(huì)產(chǎn)生安慰劑效應(yīng)，即某些研究對(duì)象，由于依賴醫(yī)藥而表現(xiàn)的一種正向心理效應(yīng)，因此，當(dāng)以主觀感覺(jué)的改善情況作為干

17、預(yù)措施效果評(píng)價(jià)指標(biāo)時(shí)，其效應(yīng)中可能有安慰劑效應(yīng)的存在。    除了安慰劑效應(yīng)以為，在實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究中還會(huì)出現(xiàn)一些因素影響著隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的效應(yīng)，如不能預(yù)知的結(jié)局（unpredicable outcome）、霍桑效應(yīng)（Hawthorne effect）、潛在的未知因素的影響等。 &      閱讀“霍桑效應(yīng)”的由來(lái)19271932年，哈佛大學(xué)商學(xué)院的Mayo教授在芝加哥郊區(qū)的Hawthorne西區(qū)電力工廠開(kāi)展了一項(xiàng)研究 。最初，研究者只是希望了解工作環(huán)境對(duì)生產(chǎn)力帶來(lái)的影

18、響。他采用了一系列手段改善女工的工作環(huán)境，包括改善燈光、休息時(shí)間、工作時(shí)間、送餐服務(wù)等。結(jié)果發(fā)現(xiàn)無(wú)論如何改變，女工的工作效率均顯著提高。在將這些改善措施全部撤銷(xiāo)、恢復(fù)到試驗(yàn)之前的狀態(tài)后，工作效率更是達(dá)到了最高的狀態(tài)。結(jié)果表明，受試者的感受和行為與干預(yù)措施的特異性無(wú)關(guān)，而是由于其成為研究中受關(guān)注的目標(biāo)而改變其行為、心理感受的一種趨向。 六、什么叫做觀察對(duì)照？有何特點(diǎn)和不足？      觀察對(duì)照即為空白對(duì)照(blank control)，指對(duì)照組不加任何處理因素。例如：實(shí)驗(yàn)組兒童接種疫苗，對(duì)照組兒童不接種疫苗。觀察對(duì)照的特點(diǎn)主要

19、為：簡(jiǎn)單易行。但是觀察對(duì)照容易引起心理差異，從而影響實(shí)驗(yàn)效應(yīng)的測(cè)定，同時(shí)使用觀察對(duì)照也可能存在較明顯的倫理學(xué)問(wèn)題等。七、除觀察對(duì)照和安慰劑對(duì)照外，還有哪些對(duì)照方式？設(shè)立對(duì)照的方式主要包括：空白對(duì)照、實(shí)驗(yàn)對(duì)照、標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照、安慰劑對(duì)照、自身對(duì)照、相互對(duì)照、歷史對(duì)照。1. 實(shí)驗(yàn)對(duì)照(experimental control)：施加基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)條件（非處理因素）。如表6-1，實(shí)驗(yàn)組為含賴氨酸的面包與非處理因素，而對(duì)照組為面包與非處理因素，通過(guò)對(duì)比后最終的結(jié)果為賴氨酸所產(chǎn)生的效應(yīng)。表6-1  實(shí)驗(yàn)對(duì)照示意圖處理組含賴氨酸面包+非處理因素ð賴氨酸效應(yīng)+, 面包效

20、應(yīng)+非處理效應(yīng)對(duì)照組面包+非處理因素ð 面包效應(yīng)+非處理效應(yīng)  非處理因素ð  非處理效應(yīng)結(jié)果賴氨酸ð賴氨酸效應(yīng)   2標(biāo)準(zhǔn)療法對(duì)照（有效對(duì)照） 是臨床試驗(yàn)中最常用的一種對(duì)照方式，標(biāo)準(zhǔn)療法對(duì)照是以常規(guī)或現(xiàn)行的最好療法（藥物或手術(shù)）作對(duì)照。適用于已知有肯定療效的治療方法的疾病。3. 安慰劑對(duì)照  安慰劑通常用乳糖、淀粉、生理鹽水等成份制成，不加任何有效成份，但外形、顏色、大小、味道與試驗(yàn)藥物或制劑極為相近。在所研究的疾病尚無(wú)有效的防治藥物或使用安慰

21、劑后對(duì)研究對(duì)象的病情無(wú)影響時(shí)才使用。4. 自身對(duì)照  實(shí)驗(yàn)在同一受試對(duì)象上進(jìn)行的一種簡(jiǎn)單設(shè)計(jì)的對(duì)照方法。特點(diǎn)：簡(jiǎn)單易行，使用廣泛。但若試驗(yàn)前后某些環(huán)境或自身因素發(fā)生改變，并且會(huì)影響試驗(yàn)結(jié)果。5. 交叉對(duì)照  即在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中將研究對(duì)象隨機(jī)分為兩組，在第一階段，一組人群給予干預(yù)措施，另一組人群為對(duì)照組，干預(yù)措施結(jié)束后，兩組對(duì)換實(shí)驗(yàn)，這樣，每個(gè)研究對(duì)象均兼作實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組成員。6. 相互對(duì)照  幾個(gè)實(shí)驗(yàn)組互相對(duì)照。例如：比較幾種藥物治療同一疾病的療效7. 歷史對(duì)照  以過(guò)去的研究結(jié)

22、果作對(duì)照。與本人或他人過(guò)去的研究結(jié)果作比較8. 條件對(duì)照 指雖給對(duì)象施以某種實(shí)驗(yàn)處理，但這種處理是作為對(duì)照意義的，或者說(shuō)這種處理不是實(shí)驗(yàn)假設(shè)所給定的實(shí)驗(yàn)變量意義的。例如，“動(dòng)物激素飼喂小動(dòng)物”實(shí)驗(yàn)，采用等組實(shí)驗(yàn)法，其實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方案是：甲組：飼喂甲狀腺激素（實(shí)驗(yàn)組）；乙組：飼喂甲狀腺抑制劑（條件對(duì)照組）；丙組：不飼喂藥劑（空白對(duì)照組）。顯然，乙組為條件對(duì)照，該實(shí)驗(yàn)既設(shè)置了條件對(duì)照，又設(shè)置了空白對(duì)照，通過(guò)比較、對(duì)照，更能充分說(shuō)明實(shí)驗(yàn)變量甲狀腺激素能促進(jìn)蚯蚓的生長(zhǎng)發(fā)育。八、本案例采用了哪一種盲法設(shè)計(jì)？    為了避免試驗(yàn)的執(zhí)行者與受試者甚至資

23、料分析者一方或多方主觀偏性的影響，使其不知道研究對(duì)象的分組情況，接受的是試驗(yàn)措施還是對(duì)照措施，這種試驗(yàn)方法稱為盲法(blinding)。本案例中交代，當(dāng)?shù)氐尼t(yī)生和被接種者都不知道具體的分組情況，只有疫苗評(píng)價(jià)中心（Vaccine Evaluation Center）的工作人員了解。此設(shè)計(jì)屬于雙盲法。根據(jù)盲法的程度還可分為單盲、三盲和開(kāi)放性試驗(yàn)（open trial）。1單盲（single blind）受試者不知道其分組情況，接受的是試驗(yàn)措施還是對(duì)照措施。主要避免來(lái)自研究對(duì)象的主觀偏倚。2雙盲（double blind）執(zhí)行措施的觀察人員和受試者均不知道受試者的分組情況，接受的是試驗(yàn)措施還是對(duì)照措

24、施。主要避免來(lái)自兩方面的觀察偏倚。3三盲（triple blind）受試者、觀察者和資料分析者均不知道受試者的分組情況，接受的是試驗(yàn)措施還是對(duì)照措施。研究的設(shè)計(jì)者（主持者）負(fù)責(zé)制定一套完善的掩蓋真相的代號(hào)制度和保密制度，并監(jiān)督整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程，以保證其安全性和有效性。4開(kāi)放性實(shí)驗(yàn)（open trial）研究對(duì)象和研究者均知道試驗(yàn)組和對(duì)照組的分組情況，試驗(yàn)公開(kāi)進(jìn)行。這多適用于有客觀觀察指標(biāo)的試驗(yàn)，例如，改變生活習(xí)慣（包括飲食、鍛煉、吸煙等）的干預(yù)效果的觀察。九、簡(jiǎn)述實(shí)驗(yàn)效果的主要評(píng)價(jià)指標(biāo)？1. 評(píng)價(jià)指標(biāo)選擇的基本原則：可以使用用定性指標(biāo)，但盡可能用定量指標(biāo)；測(cè)量方法有較高的真實(shí)性（信度）和

25、可靠性（效度）；易于觀察和測(cè)量，并易為受試者所接受。2. 評(píng)價(jià)治療措施效果的主要指標(biāo)：3. 評(píng)價(jià)預(yù)防措施效果的主要指標(biāo) 治療措施效果的考核還可用病情輕重、病程長(zhǎng)短及病后攜帶病原狀態(tài)、后遺癥發(fā)生率、復(fù)發(fā)率等指標(biāo)評(píng)價(jià)；考核病因預(yù)防可用疾病發(fā)病率、感染率等指標(biāo)評(píng)價(jià)；慢性非傳染性疾病評(píng)價(jià)指標(biāo)：常用以下中間結(jié)局變量：（1）人群知識(shí)、態(tài)度、行為的改變；（2）行為危險(xiǎn)因素的變化，如控?zé)?、合理膳食、體育運(yùn)動(dòng)、高危人群的生活指標(biāo)等；（3）生存質(zhì)量的變化，包括生理（身體）機(jī)能、心理機(jī)能、社會(huì)機(jī)能、疾病的癥狀體征、對(duì)健康總的感受和滿意程度等主要方面；（4）干預(yù)投入、產(chǎn)出效果評(píng)價(jià)等。&#

26、160;                          十、怎樣合理確定試驗(yàn)的觀察期限？     在進(jìn)行臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)必須明確觀察的時(shí)間，包括研究的起點(diǎn)和終點(diǎn)。根據(jù)不同研究目的及試驗(yàn)本身特點(diǎn)，所確定的觀察期限應(yīng)符合疾病規(guī)律以及干預(yù)措施對(duì)機(jī)體的作用規(guī)律。合理確定研究期限，過(guò)短得不出應(yīng)有的

27、結(jié)果，過(guò)長(zhǎng)浪費(fèi)人力、物力，有時(shí)實(shí)施也很困難。如傳染病的免疫預(yù)防措施，至少研究一個(gè)流行季節(jié)。開(kāi)始時(shí)間非常重要。還以傳染病為例，現(xiàn)場(chǎng)研究的開(kāi)始時(shí)間必須考慮某種傳染病的發(fā)病季節(jié)和預(yù)防免疫抗體產(chǎn)生的時(shí)間。過(guò)早影響效果，過(guò)晚則達(dá)不到目的。    小結(jié)：實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究，是通過(guò)比較給予干預(yù)措施后的實(shí)驗(yàn)組人群與對(duì)照組人群的結(jié)局，從而判斷干預(yù)措施效果的一種前瞻性研究方法。又稱干預(yù)研究、流行病學(xué)研究等。近年來(lái)，實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)越來(lái)越廣泛地被應(yīng)用于腦血管疾病、惡性腫瘤、心臟病、糖尿病、先天畸形、意外傷害等非傳染病危險(xiǎn)因素及其防治的研究。此外，實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)還可用于評(píng)價(jià)衛(wèi)生管理和保

28、健工作等。 【擴(kuò)展的知識(shí)】一、試驗(yàn)流行病學(xué)發(fā)展史（一）起始階段（18世紀(jì)19世紀(jì)） 早在公元前605 年就有對(duì)照試驗(yàn)的記載。1537年，外科醫(yī)生Ambroise Pare使用玫瑰、松油和蛋黃替代原有的療法治療外傷，并發(fā)現(xiàn)新的藥膏有更好的療效。1747年英國(guó)醫(yī)生James Lind嘗試用臨床試驗(yàn)的方法來(lái)探討壞血病(維生素c缺乏癥)的病因及其治療方法。安慰劑效應(yīng)的發(fā)現(xiàn)始于1784年，到了1799年Haygarth的研究更加證實(shí)了安慰劑效應(yīng)的存在。19世紀(jì)60年代，Lister使用消毒方法發(fā)明之前的醫(yī)院記錄，比較了消毒法使用與否對(duì)截肢患者死亡率的影響。1863年Gull

29、首次證實(shí)安慰劑效應(yīng)。（二） 迅速發(fā)展階段（20世紀(jì)）1.隨機(jī)化概念的提出  早在19世紀(jì)初，Louis就提出了隨機(jī)化的思想。1923年Fisher最早把隨機(jī)化概念引入農(nóng)業(yè)實(shí)驗(yàn)研究，并發(fā)展了基于隨機(jī)化的方差分析方法。2.多中心臨床試驗(yàn)的應(yīng)用  國(guó)際間多中心協(xié)作研究是臨床試驗(yàn)發(fā)展的另一個(gè)重要里程碑。第一篇多中心臨床試驗(yàn)的報(bào)告發(fā)表于1944年。ISIS(International Study of Infarct Surviva1)協(xié)作組于20世紀(jì)80年代中期開(kāi)展的急性心肌梗死臨床試驗(yàn)，目前其協(xié)作范圍已擴(kuò)大到三十幾個(gè)國(guó)家上千家醫(yī)院。而對(duì)慢性非傳染性疾病的多中心

30、試驗(yàn)最早開(kāi)始于20世紀(jì)60年代。3.現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)的開(kāi)始 1938年，Harold Diehl報(bào)告了在明尼蘇達(dá)大學(xué)開(kāi)展的感冒疫苗研究是早期的現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)之一。19451955年美國(guó)牙醫(yī)Ast在紐約州開(kāi)展了為期l0年的人群試驗(yàn)，探索飲水中人工加入氟化鈉對(duì)齲齒的預(yù)防效果。1951年，英國(guó)醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)在其開(kāi)展的一項(xiàng)百日咳疫苗試驗(yàn)中采用了隱匿的方法隨機(jī)分配干預(yù)措施 。迄今規(guī)模最大的人群實(shí)驗(yàn)是1955年Francis進(jìn)行的疫苗現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)對(duì)象為近百萬(wàn)在校兒童，此項(xiàng)研究為脊髓灰質(zhì)炎的預(yù)防奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。（三） 蓬勃發(fā)展時(shí)期（20世紀(jì)60年代后） 1.新藥的臨床試驗(yàn)（FDA）

31、60; 1946年，英國(guó)著名統(tǒng)計(jì)學(xué)家Bradford Hill設(shè)計(jì)開(kāi)展了一項(xiàng)使用鏈霉素治療肺結(jié)核的臨床試驗(yàn)。1962年Hill編撰的臨床和預(yù)防醫(yī)學(xué)中的統(tǒng)計(jì)方法一書(shū)問(wèn)世，可以作為臨床試驗(yàn)研究發(fā)展的一個(gè)重要里程碑。同年，美國(guó)立法要求新藥必須經(jīng)臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)后由FDA批準(zhǔn)才能上市，由此，極大促進(jìn)了臨床試驗(yàn)的開(kāi)展。2.社區(qū)試驗(yàn)  20世紀(jì)70年代初期，美國(guó)加里福尼亞州和芬蘭北Karelia州開(kāi)始出現(xiàn)社區(qū)試驗(yàn)。以降低慢性非傳染性疾病在社區(qū)內(nèi)的發(fā)病率與死亡率。1972年，北Karelia計(jì)劃通過(guò)社區(qū)干預(yù)改變整個(gè)北Karelia人群心血管的危險(xiǎn)因素狀況。之后在全國(guó)推廣，并為世界各

32、國(guó)所借鑒3.醫(yī)學(xué)倫理學(xué)的發(fā)展    1948年，聯(lián)合國(guó)大會(huì)通過(guò)了紐倫堡法典，這是第一部國(guó)際上關(guān)于試驗(yàn)研究的倫理學(xué)法典，其中特別強(qiáng)調(diào)了知情同意原則。1964年，世界醫(yī)學(xué)聯(lián)合會(huì)在芬蘭赫爾辛基舉行的大會(huì)上通過(guò)了新的倫理學(xué)法典赫爾辛基宣言。（四） 應(yīng)用范圍的擴(kuò)大實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究目前已經(jīng)廣泛應(yīng)用于傳染?。宦苑莻魅拘约膊。盒哪X血管疾病、腫瘤、糖尿病、出生缺陷等非傳染性疾??；意外傷害；衛(wèi)生管理；健康促進(jìn) &            

33、        閱讀試驗(yàn)流行病學(xué)的概念及基本原則流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)（epidemiologicalexperiment）研究，也即實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)(experimental epidemiology)，是將滿足實(shí)驗(yàn)?zāi)康牡娜巳弘S機(jī)地分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組（或不同水平試驗(yàn)組），由研究者有控制地給予實(shí)驗(yàn)組人群實(shí)驗(yàn)措施或稱干預(yù)措施，隨訪并比較兩組（或多組）人群的疾病或健康結(jié)局，從而判斷該措施是否有效及效果大小。    基本原則：對(duì)照的原則、隨機(jī)的原則、盲法的原則 二、實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究的分

34、類(lèi)   實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)一般分為臨床試驗(yàn)、現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)和社區(qū)試驗(yàn)。如表2表6-2 實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究的分類(lèi)種類(lèi)對(duì)象用途臨床試驗(yàn)病人、個(gè)體治療效果考核現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)非病人、社區(qū)個(gè)體成員疫苗現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)等社區(qū)試驗(yàn)社區(qū)成員、群體或亞人群水中加氟、碘鹽、宣教等（一） 臨床實(shí)驗(yàn) (clinical trial)臨床試驗(yàn)（clinical trial）是用來(lái)在病人身上比較不同治療效果的一種科學(xué)的、具有說(shuō)服力的試驗(yàn)方法。臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)是此類(lèi)試驗(yàn)中應(yīng)用最廣的一種。目的是研究藥物、手術(shù)、放射治療以及其他各種治療措施的療效和不良反應(yīng)；常用來(lái)評(píng)價(jià)臨床治療、預(yù)防措施的效果、病因和危險(xiǎn)因

35、素的研究。1. 臨床試驗(yàn)分期  國(guó)外分為四期，我國(guó)分三期（二、三期合并）I期臨床試驗(yàn)：安全性和藥理概況研究。II期臨床試驗(yàn)（正式臨床試驗(yàn)），是評(píng)價(jià)藥物療效與副作用，決定最適劑量的主要階段。III期臨床試驗(yàn)  也稱擴(kuò)大的臨床試驗(yàn)，要求在3個(gè)或3個(gè)以上指定的醫(yī)院同時(shí)進(jìn)行多中心臨床試驗(yàn)。IV期臨床試驗(yàn)：新藥上市后監(jiān)測(cè) ，經(jīng)廣泛應(yīng)用接受社會(huì)性考查和驗(yàn)證。2. 臨床試驗(yàn)特點(diǎn)  臨床實(shí)驗(yàn)的主要特點(diǎn)包括：病人為研究對(duì)象；研究多在醫(yī)院進(jìn)行；多為治療性試驗(yàn)；研究對(duì)象應(yīng)盡可能一致，可采用隨機(jī)分配的方法；盡可能用盲法隨機(jī)分配治療措施，對(duì)

36、分配的治療不依從，應(yīng)當(dāng)測(cè)量其程度與原因。3.臨床試驗(yàn)的基本類(lèi)型   臨床實(shí)驗(yàn)的基本類(lèi)型為：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trials）、非隨機(jī)同期對(duì)照試驗(yàn)（non-randomized concurrent control studies）、歷史性對(duì)照試驗(yàn)（historical control studies）、前后對(duì)照試驗(yàn)（before-after study）、交叉對(duì)照試驗(yàn)（ cross-over design）、序貫試驗(yàn)（sequential trials）（1）隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled

37、trials，RCT） RCT是一種實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究方法。是把研究對(duì)象隨機(jī)地分配到實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組接受某種預(yù)防、治療措施，對(duì)照組不接受該項(xiàng)措施，最后經(jīng)過(guò)嚴(yán)密、科學(xué)地比較實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組的發(fā)病率、死亡率、治愈率或其他相關(guān)指標(biāo)來(lái)評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)結(jié)果。RCT往往采取盲法實(shí)驗(yàn)。目前認(rèn)為：RCT是流行病學(xué)研究中檢驗(yàn)假說(shuō)最有力的方法，其論證強(qiáng)度也大。但是 RCT也存在一定的醫(yī)學(xué)倫理問(wèn)題。（2）交叉實(shí)驗(yàn)（cross-over design，COD） 其設(shè)計(jì)方法是先將研究對(duì)象隨機(jī)化分配成試驗(yàn)組和對(duì)照組，第一階段就以該兩組進(jìn)行試驗(yàn)，第二階段兩組交換，即原來(lái)的試驗(yàn)組作為對(duì)照組，而原來(lái)的對(duì)

38、照組變成試驗(yàn)組。兩個(gè)階段之間應(yīng)安排一個(gè)洗脫期，目的是讓體內(nèi)藥物完全排泄掉，效應(yīng)完全消失，然后才進(jìn)行第二階段試驗(yàn)。此種設(shè)計(jì)不僅有組間對(duì)照，并且有自身對(duì)照，其設(shè)計(jì)模式見(jiàn)圖6-3 。交叉試驗(yàn)?zāi)軌蚬?jié)省樣本含量，需要病例數(shù)少，又易控制條件，可避免人為選擇偏倚，隨機(jī)分組可避免組間差異。但是，本設(shè)計(jì)的應(yīng)用有一定條件的限制，首先處理不能有某種持續(xù)作用，即藥物有蓄積作用以及排泄慢，這樣往往使第二次處理的效應(yīng)中不能排除第一次處理的混雜作用。交叉實(shí)驗(yàn)的應(yīng)用病種也受到限制，并且兩次觀察時(shí)間不能過(guò)長(zhǎng)，處理效應(yīng)也不能持續(xù)過(guò)久，要能使兩種處理效應(yīng)很快區(qū)分開(kāi)。（3）自身前后對(duì)照實(shí)驗(yàn)（before-after stu

39、dy） 實(shí)質(zhì)上是自身對(duì)照試驗(yàn)，不分組，第一階段視為試驗(yàn)階段，第二階段為對(duì)照階段，兩個(gè)階段之間也需設(shè)置洗脫期。這里要指出的是將藥物治療前后進(jìn)行比較不能算作自身對(duì)照，只能作為無(wú)對(duì)照處理。因?yàn)楦蓴_作用(背景或基線)或自發(fā)變化體現(xiàn)在對(duì)照組上，通過(guò)與試驗(yàn)組比較，這些非處理因素的作用就可以排除。 目標(biāo)人群研究人群干預(yù)組對(duì)照組處理因素時(shí)間 圖6-2  隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)結(jié)構(gòu)示意圖圖6-3 交叉實(shí)驗(yàn)研究設(shè)計(jì)模式 （4）非隨機(jī)同期對(duì)照試驗(yàn)（non-randomized concurrent control studies）和歷史性對(duì)照試驗(yàn)(hi

40、storical control studies)    其對(duì)照組并非隨機(jī)化方法決定的，而是依據(jù)不同地點(diǎn)、不同時(shí)間選擇的，前者系不同醫(yī)院之間對(duì)照。例如某項(xiàng)評(píng)價(jià)蛇毒溶栓作用的研究中，將醫(yī)院甲收治的心肌梗塞病人作為試驗(yàn)組均接受蛇毒治療，而醫(yī)院乙收治的心肌梗塞病人作為對(duì)照組而接受傳統(tǒng)治療。但是這種選擇實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組很難保證組間的可比性。    歷史性對(duì)照試驗(yàn)是選擇歷史上治療病人的資料作為對(duì)照，而現(xiàn)時(shí)治療病人作為試驗(yàn)組，這種設(shè)計(jì)可能遇到的問(wèn)題與上述不同醫(yī)院選擇試驗(yàn)和對(duì)照組所存在的問(wèn)題基本類(lèi)似。因而其應(yīng)用有一定的局限性。但在

41、一些臨床療效觀察性研究的基礎(chǔ)上，進(jìn)行歷史性對(duì)照研究，在某些情況下，也能對(duì)療法作出評(píng)價(jià)，例如，用舊療法治療病死率高達(dá)90100%，而新療法下降到50%以下(如青霉素治療某些傳染病)時(shí)，這就很容易肯定其療效。（5）序貫試驗(yàn)（sequential trials） 序貫試驗(yàn)又稱序貫分析，起始于第二次世界大戰(zhàn)期間應(yīng)用于軍火質(zhì)量檢驗(yàn)。20世紀(jì)50年代開(kāi)始應(yīng)用于醫(yī)學(xué)研究。序貫試驗(yàn)分開(kāi)放型序貫試驗(yàn)和閉鎖型序貫試驗(yàn)。開(kāi)放型序貫試驗(yàn)指實(shí)驗(yàn)的樣本數(shù)不預(yù)先肯定，在逐一試驗(yàn)的過(guò)程中，依據(jù)試驗(yàn)的結(jié)果才能確定樣本數(shù)。閉鎖型序貫試驗(yàn)指試驗(yàn)的樣本數(shù)可預(yù)先決定。在逐一試驗(yàn)過(guò)程中，試驗(yàn)者可肯定試驗(yàn)的樣本數(shù)在不超過(guò)確定的樣

42、本數(shù)時(shí)必然會(huì)使試驗(yàn)結(jié)束。不同序貫試驗(yàn)設(shè)計(jì)類(lèi)型，又可根據(jù)試驗(yàn)的目的要求不同，分為雙向序貫試驗(yàn)和單向序貫試驗(yàn)，正如正態(tài)性單側(cè)和雙側(cè)檢驗(yàn)。單向和雙向序貫試驗(yàn)又可以根據(jù)測(cè)量指標(biāo)的類(lèi)型不同分為質(zhì)反應(yīng)（計(jì)數(shù)資料）和量反應(yīng)（計(jì)量資料）。序貫試驗(yàn)的設(shè)計(jì)程序一般分四步進(jìn)行：設(shè)計(jì)試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)。求出邊界線。根據(jù)試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)用序貫試驗(yàn)的數(shù)學(xué)計(jì)算公式求出邊界坐標(biāo)。若為單向設(shè)計(jì)只求出有效（U線）和無(wú)效（L線）兩條邊界線，若為雙向設(shè)計(jì)則求出4條邊界線，除U線和L線外，還需要求中間兩條邊界線M和M線。繪序貫試驗(yàn)圖。按照上述U、L、M、M邊界線的直線方程在坐標(biāo)紙上作出序貫試驗(yàn)圖。畫(huà)試驗(yàn)線。單向質(zhì)反應(yīng)設(shè)計(jì)中凡獲得一個(gè)有效結(jié)果時(shí)，試驗(yàn)

43、線向右上方移一斜對(duì)角線；凡獲得一個(gè)無(wú)效結(jié)果時(shí)，試驗(yàn)線向右方移水平線一格。如此連成一條試驗(yàn)線。當(dāng)此線穿過(guò)上界U線時(shí)結(jié)論為有效，穿過(guò)下界L線時(shí)結(jié)論為無(wú)效，不能觸及上下界線時(shí)試驗(yàn)應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行。單向量反應(yīng)設(shè)計(jì)中應(yīng)該按照縱坐標(biāo)累積值畫(huà)試驗(yàn)線。其所得結(jié)論與質(zhì)反應(yīng)相同。雙向質(zhì)反應(yīng)設(shè)計(jì)中若為配對(duì)設(shè)計(jì)，在畫(huà)試驗(yàn)線時(shí)只利用效果不同的樣子，棄去效果相同的對(duì)子。凡獲得一個(gè)試驗(yàn)的樣本優(yōu)于對(duì)照者將試驗(yàn)線向右上方移一對(duì)角線。凡獲得一個(gè)對(duì)照的樣本優(yōu)于試驗(yàn)者將試驗(yàn)線向右下方移一對(duì)角線。當(dāng)試驗(yàn)線觸及U、L線時(shí)結(jié)論與單向試驗(yàn)相同。當(dāng)試驗(yàn)線觸及M及M線時(shí)結(jié)論為差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。雙向量反應(yīng)配對(duì)設(shè)計(jì)中，應(yīng)按照試驗(yàn)結(jié)果的差數(shù)的累積值畫(huà)試驗(yàn)線

44、。其所得結(jié)論與雙相質(zhì)反應(yīng)相同，見(jiàn)圖6-4。圖6-4 伊可里和胍乙啶抗高血壓作用比較序貫試驗(yàn)（二）現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)（field trial）或預(yù)防性試驗(yàn)主要用于預(yù)防和干預(yù)試驗(yàn)。研究對(duì)象是尚未患病的人，也是以個(gè)人為單位進(jìn)行干預(yù)措施。由于受試對(duì)象不是病人，研究人員必須到現(xiàn)場(chǎng)(工作場(chǎng)所、家庭或?qū)W校)進(jìn)行調(diào)查或建立研究中心。為了節(jié)省人力和物力，一般只限于發(fā)病廣泛或危害嚴(yán)重的疾病進(jìn)行預(yù)防性研究。如用乙型肝炎疫苗在母親HBsAg陽(yáng)性者的嬰兒中進(jìn)行預(yù)防乙型肝炎感染的現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)，因?yàn)檫@種嬰兒比母親HBsAg陰性的嬰兒感染乙型肝炎的機(jī)會(huì)高得多。目的：確定怎樣最好地在人群中使用新的和老的干預(yù)措施，以及這些干預(yù)措施對(duì)

45、人群健康有何影響。特點(diǎn)：以健康人群或高危人群為研究對(duì)象；樣本量相對(duì)較大；花費(fèi)的人力、物力、財(cái)力較大；僅適用于危害嚴(yán)重、發(fā)病廣泛的疾?。欢酁轭A(yù)防性試驗(yàn)應(yīng)用：評(píng)價(jià)某項(xiàng)預(yù)防措施的效果；對(duì)新的治療藥物進(jìn)行評(píng)價(jià)；探討疾病的病因；醫(yī)療保健措施的評(píng)價(jià)。（三）社區(qū)試驗(yàn)（community trial社區(qū)試驗(yàn)（community trial）是以人群作為整體進(jìn)行實(shí)驗(yàn)觀察，常用于對(duì)某種預(yù)防措施或方法進(jìn)行考核或評(píng)價(jià)。整體可以是一個(gè)社區(qū)，或某一人群的各個(gè)亞人群，如某學(xué)校的班級(jí)、某工廠的車(chē)間或某城市的街道等。如食鹽中統(tǒng)一加碘，使整個(gè)研究地區(qū)的人群食用，來(lái)預(yù)防地方性甲狀腺腫就屬于此類(lèi)研究。社區(qū)試驗(yàn)的特點(diǎn)：研究場(chǎng)所為社區(qū)；以社區(qū)人群或某類(lèi)人群組/亞組為單位分配干預(yù)措施；常用于對(duì)某種預(yù)防措施或方法進(jìn)行考核或評(píng)價(jià)；一般采用整群隨機(jī)分配措施的方法保證比較組之間應(yīng)盡可能具有可比性；如果研究只包含兩個(gè)社區(qū)，則要求干預(yù)社區(qū)與對(duì)照社區(qū)間基線特征有