華法林的相互作用

1、華法林的藥物相互作用華法林為香豆素類口服抗凝藥，是使用廣泛的一種抗凝劑，主要用于血栓栓 塞性疾病，多種外科、介入手術(shù)后也須常規(guī)服用，還可以用于房顫病人的治療。 本品迅速完全從胃腸道吸收.分布容積較小，與血漿蛋白大量結(jié)合，通過抑制維 生素K依賴性凝血因子的合成而發(fā)揮抗凝作用。首次給藥后約7296小時(shí)達(dá)最大 效應(yīng)，平均生物半衰期為35小時(shí)，一周后達(dá)血漿穩(wěn)態(tài)，由肝代。許多因素可影 響病人對(duì)華法林的反響，如年齡、飲食，現(xiàn)有疾病和合用藥物。這些相互作用可 致抗凝作用減弱或致嚴(yán)重出血，應(yīng)防止與有相互作用的藥物合用，在必須合用時(shí)， 應(yīng)在用藥開場、調(diào)整劑量和治療完畢時(shí)對(duì)病人進(jìn)展監(jiān)測，以保證平安應(yīng)用。一、華法林

2、與其他藥物、食物相互作用的主要機(jī)制1、 華法林主要經(jīng)肝臟細(xì)胞色素 P450CYP酶系代，能抑制CYP活性的藥物均 可使華法林的代減慢，半衰期延長，抗凝作用增強(qiáng)；反之亦然。華法林含 2種異 構(gòu)體，S型經(jīng)肝臟CYP2C9#代，R型由CYP3A4等酶代。2、 華法林與血漿蛋白主要是白蛋白結(jié)合率高達(dá)98%99%,但只有游離華 法林能發(fā)揮抗凝作用，因此，與血漿蛋白結(jié)合率高的藥物和食物可競爭性抑制華 法林與血漿蛋白結(jié)合，使游離華法林濃度增加，抗凝作用增強(qiáng)。、與華法林合用能增強(qiáng)抗凝作用的藥物有:1、與血漿蛋白的親和力比本品強(qiáng)， 競爭結(jié)果使游離的華法林增多，如阿司匹林、 保泰松、甲芬那酸、水合氯醛、氯貝丁酯、

3、磺胺類藥、丙磺舒等；2、抑制肝微粒體酶，使本品代降低而增效，如氯霉素、別嘌醇、甲硝唑、西咪 替丁、單胺氧化酶抑制藥等；3、 減少維生素K的吸收和影響凝血酶原合成的藥物， 如各種廣譜抗生素、考來 烯胺消膽胺等；4、能促使本品與受體結(jié)合的藥物，如奎尼丁、甲狀腺素、同化激素、苯乙雙胍；5、干擾血小板功能，促使抗凝作用更明顯的藥物，如大劑量阿司匹林、水酸類、前列腺素合成酶抑制劑、氯丙嗪、苯海拉明等；6此外還有口服降糖藥、丙硫氧嘧啶、二氮嗪、丙吡胺、磺吡酮、腎上腺皮質(zhì) 激素、苯妥英鈉、鏈激酶、尿激酶等。需要說明的是，華法林應(yīng)盡量防止與上述藥物合用，以防抗凝作用增強(qiáng)而引 起出血，如必須合用，應(yīng)密切監(jiān)測本品

4、的血藥濃度，并調(diào)整劑量。、與華法林合用能減弱抗凝作用的藥物有: 1、抑制其吸收的藥物，如制酸藥、止瀉藥;2、肝藥酶誘導(dǎo)劑，如卡馬西平、巴比妥類、灰黃霉素、利福平等；3、能促進(jìn)凝血因子合成的藥物，如維生素 K族、口服避孕藥、雌激素等。以上藥物與華法林合用時(shí)，應(yīng)適當(dāng)增加本品的劑量。四、華法林與常見藥物的相互作用分述如下：一制酸藥：1、 H2拮抗劑西咪替丁可增加血清華法林水平致出血，雖然并不是所有病人都會(huì) 發(fā)生，但一旦發(fā)生、影響較大。該藥可抑制代華法林的肝藥酶。2、雷尼替丁，尼扎替丁和法莫替丁一般不與華法林發(fā)生相互作用，但也有報(bào)道 可增加抗凝作用、因此在起始治療時(shí)應(yīng)進(jìn)展監(jiān)測。法莫替丁不與肝臟細(xì)胞色素

5、 P450酶作用，故不影響華法林的代。3、質(zhì)子泵抑劑奧奧美拉唑通過作用于 CYP450酶系而延緩華法林的去除，雖有必 要進(jìn)展監(jiān)測但臨床意義不大。蘭索拉唑?qū)YP450酶系有輕微的誘導(dǎo)作用，因此, 合用時(shí)應(yīng)小心。4、碳酸氫鈉片、硫糖鋁與華法林合用，后者使吸收減少。硫糖鋁偶可致華法林作 用減少，雖可合用但應(yīng)監(jiān)測抗凝作用，推薦間隔2小時(shí)分開使用、因硫糖鋁可能 吸附胃腸道中的華法林而減少其吸收，二抗抑郁藥：選擇性5-HT重?cái)z取抑制劑SSR與華法林的相互作用程度不同。1、氟西汀那么對(duì)華法林影響極少，但也有相互作用的報(bào)道。2、帕羅西汀與華法林間有藥效學(xué)的相互作用， 可增加出血傾向但不影響INR值。3、有報(bào)

6、道舍曲林可增加華法林的作用，可致血小板減少、異常出血或紫瘢。應(yīng)密切監(jiān)測凝血酶原時(shí)間。三降糖藥：苯乙雙胍片、二甲雙胍片可加強(qiáng)抗凝藥如華法林等的抗凝血作用，可致 出血傾向。四抗菌藥物除利福平外，多數(shù)抗菌素可增加華法林的抗凝作作用，如氯霉素、大環(huán)酯類 藥物，甲硝唑、磺胺類藥物、局部喹諾酮類藥物、局部頭抱菌素類藥物，四環(huán)素 類藥物和復(fù)方磺胺甲噁唑、前4種藥物可能降低代華法林的肝藥酶而影響華法林 的活性，致抗凝作用增加。其余可能的機(jī)制不明。1、青霉素類：阿莫西林/克拉維酸鉀、氨芐西林/舒巴坦鈉、芐星青霉素可加強(qiáng)華法林的作用。2、大環(huán)酯類：1長期服用華法林的患者應(yīng)用紅毒素片時(shí)可導(dǎo)致凝血酶原時(shí)間延長，從而增

7、 加出血的危險(xiǎn)性，老年病人尤應(yīng)注意。兩者必須同時(shí)使用時(shí)，華法林的劑量宜適 當(dāng)調(diào)整，并嚴(yán)密觀察凝血酶原時(shí)間。2臨床上阿奇霉素與華法林合用可增強(qiáng)后者的抗凝作用。3克拉霉素片會(huì)增強(qiáng)華法林的作用。羅紅霉素對(duì)華法林的代根本沒有影響。3、喹諾酮類藥物喹諾酮類藥物可提高抗凝藥華法林或其衍生物的作用。這些藥物合用，應(yīng)嚴(yán) 密監(jiān)測凝血酶原時(shí)間或其它凝血試驗(yàn)。1曾有報(bào)道患者同時(shí)服用抗凝劑和包括莫西沙星在的抗生素抗凝活性升高。 其危險(xiǎn)因素包括感染及其炎癥過程，年齡和患者的一般情況。盡管莫西沙星 和華法林的相互作用在臨床試驗(yàn)中未經(jīng)證實(shí)，但應(yīng)監(jiān)測INR,如有必要應(yīng)調(diào)整口服抗凝劑的劑量。2培氟沙星注射液、依諾沙星、諾氟沙星

8、與抗凝藥華法林同用時(shí)可增強(qiáng)后者 的抗凝作用，合用時(shí)應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測患者的凝血酶原時(shí)間， 并調(diào)整劑量。左氧氟沙星 影響較小。4、硝基咪唑類藥物1甲硝唑片能抑制華法林和其他口服抗凝藥的代，加強(qiáng)它們的作用，弓I起凝血酶原時(shí)間延長。2替硝唑能抑制華法林和其他口服抗凝藥的代，加強(qiáng)他們的作用，引起凝血酶原 時(shí)間延長。3奧硝唑能抑制抗凝藥華法林的代，使其半衰期延長，增強(qiáng)抗凝藥的藥效，當(dāng)與華法林同用時(shí)，應(yīng)注意觀察凝血酶原時(shí)間并調(diào)整給藥劑量。5、抗真菌藥：全身使用的抗真菌藥物如氟康唑、伊曲康唑、酮康唑和咪康唑可增加華法林 的抗凝作用，局部因影響肝藥酶而引起。1在一項(xiàng)藥物相互作用的研究中，氟康唑可使服用華法林的安康男性

9、志愿者的 凝血酶原時(shí)間延長12%。上市后的臨床報(bào)道稱，同其他唑類抗真菌藥相仿，承受 氟康唑治療并同服華法林治療的患者隨著凝血酶原時(shí)間延長可發(fā)生出血性不良 事件皮下淤血、鼻衄、胃腸道出血、血尿和黑便。應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)查同時(shí)承受香豆 素類抗凝血藥治療患者的凝血酶原時(shí)間。2口服華法林的患者應(yīng)慎用硝酸咪康唑，并監(jiān)測抗凝效應(yīng)。服用華法林的患 者同時(shí)使用含咪康唑的陰道制劑，可能會(huì)出現(xiàn)出血齒齦、鼻和血腫。3伏立康唑每日2次，每次300 mg與華法林單劑30 mg合用，凝血 酶原時(shí)間最多可延長93%。因此當(dāng)二者合用時(shí)，建議嚴(yán)密監(jiān)測凝血酶原時(shí)間。4已報(bào)道伊曲康唑與華法林有相互作用。因此華法林與伊曲康唑同服時(shí)，應(yīng) 減少劑

10、量。5酮康唑膠囊與華法林同時(shí)應(yīng)用可增強(qiáng)其作用，導(dǎo)致凝血酶原時(shí)間延長，對(duì)患者應(yīng)嚴(yán)密觀察，監(jiān)測凝血酶原時(shí)間，調(diào)整抗凝藥的劑量。6利福平利福平為肝酶誘導(dǎo)劑，可使華法林濃度減半。在合用后一周即可見抗凝作用 的減弱，且作用在停用后可持續(xù)三周。五降脂藥：1、華法林與貝特類藥物合用時(shí)劑量應(yīng)減少 1/31/2。因貝特類藥物對(duì)纖維蛋白 原和血小板聚集的影響可致抗凝作用增強(qiáng)。2、吉非羅齊膠囊可明顯增強(qiáng)口服抗凝藥的作用，與其同用時(shí)應(yīng)注意降低口服抗 凝藥的劑量，經(jīng)常監(jiān)測凝血酶原時(shí)間以調(diào)整抗凝藥劑量。其作用機(jī)理尚不確定，可能是因?yàn)楸酒纺軐⑷A法林等從其蛋白結(jié)合位點(diǎn)上替換出來，從而使其作用加強(qiáng)。2、 HMG-CoA復(fù)原酶抑

11、制劑辛伐他汀可輕度增加香豆素抗凝劑的INR值。3、氟伐他汀可作用于局部代華法林的酶如 CYP2C酶。與香豆素類合用時(shí)有藥物 引起出血的報(bào)道或可見凝血酶原時(shí)問增加。4、 阿托伐他汀鈣與華法林合用，凝血酶原時(shí)間在最初幾天輕度下降，15天后恢 復(fù)正常。即便如此，服用華法林的患者加服本品時(shí)應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測。5、考來烯胺合用華法林可降低其抗凝作用，因前者與胃腸道中膽汁酸的結(jié)合而 減少了華法林的吸收。因此，宜在考來烯胺服用 46小時(shí)后再使用華法林。六解熱鎮(zhèn)痛藥：解熱鎮(zhèn)痛藥包括阿司匹林、保泰松、羥基保太松等，最好不與華法林合用。 阿司匹林等水酸制劑一方面可置換與血漿蛋白結(jié)合的華法林，另一方面可抑制肝微粒酶活性，使

12、華法林在肝代下降。這兩種機(jī)制均可使華法林血藥濃度增高， 半 衰期延長，從而增強(qiáng)抗凝作用，導(dǎo)致出血傾向或出血加重。而保泰松等抗炎藥對(duì) 胃粘膜損害副作用大，易誘發(fā)胃粘膜潰瘍出血，假設(shè)華法林與其合用，無疑會(huì) 雪 上加霜"而加重潰瘍出血，甚至是大出血。1、無論高或低劑量阿司匹林都可對(duì)血小板環(huán)氧合酶產(chǎn)生不可逆的抑制作用，由 此可減少血小板聚集，導(dǎo)致出血時(shí)間延長。2、洛索洛芬鈉與香豆素類抗凝血藥華法林合用時(shí)，會(huì)增強(qiáng)該類藥的抗凝血 作用，應(yīng)密切觀察，必要時(shí)應(yīng)減量。因本品抑制前列腺素的生物合成作用，從而 抑制血小板聚集，降低血液凝固力，對(duì)該藥的抗凝血起相加作用。3、超過2周給予較大劑量大于一日2克對(duì)

13、乙酰氨基酚，可使華法林對(duì)局部 病人的凝血酶降低作用增強(qiáng)，但本品用于止痛時(shí)，因?qū)ξ改c道和血小板的作用較 少，與阿司匹林相比與華法林合用更為適宜。七抗腫瘤藥：1、吉非替尼，雖然迄今尚未進(jìn)展正規(guī)的藥物相互作用研究，在一些服用華法林 的患者中報(bào)告了 INR增高和/或出血事件。服用華法林的患者應(yīng)定期監(jiān)測其凝血 酶原時(shí)間或INR的改變。2、他莫昔芬可顯著增加華法林對(duì)局部病人的作用，因此應(yīng)降低華法林的劑量。機(jī)制可能為他莫昔芬可抑制華法林代，其它可增加華法林作用的拮抗劑還有達(dá)那 唑和氟他胺，可能還包括比卡魯胺和托瑞米芬。八抗心律失常藥：1、莫雷西嗪與華法林共用時(shí)可改變后者對(duì)凝血酶原時(shí)間的作用。在華法林穩(wěn)定 抗

14、凝的病人開場用本品或停用本品時(shí)應(yīng)進(jìn)展監(jiān)測。2、胺碘酮通過抑制細(xì)胞色素P450 2C9而升高華法林的濃度。胺碘酮和華法林的 聯(lián)合使用可能加劇口服抗凝藥物的作用而增加出血的風(fēng)險(xiǎn)。 在使用胺碘酮治療期 間以及停頓使用胺碘酮治療后更加規(guī)律地監(jiān)測凝血酶原水平并調(diào)整口服抗凝藥 物的劑量是必要的。3、心得安普萘洛爾可升高華法林等的血藥濃度。4、普羅帕酮可增加華法林的抗凝作用。5、奎尼丁本身具有減少凝血酶的作用，可抑制凝血因子的合成。九抗雌激素藥物抗雌激素藥物托瑞米芬與華法林類抗凝藥合用后可導(dǎo)致出血時(shí)間過度延長 因此本品應(yīng)防止與上述藥物合用。十抗癲癇藥：1、卡馬西平可顯著減少華法林的濃度，這是因?yàn)榭R西平使華

15、法林在肝中的代 增強(qiáng)所致。2、丙戊酸鈉片與抗凝藥如華法林或肝素等、以及溶血栓藥合用，出血的危險(xiǎn)性 增加。3、與巴比妥類藥物合用后，應(yīng)使華法林劑量增加 80%60%，因巴比妥類藥物 為肝藥酶誘導(dǎo)劑，可增加口服抗凝劑的代，而使后者活性減少。假設(shè)巴比妥類藥 物先于抗凝劑停用，應(yīng)調(diào)低后者劑量。但應(yīng)注意，巴比妥類藥物在停用后，作用仍可持續(xù)幾周。十一可與華法林發(fā)生相互作用的中藥中草藥成分復(fù)雜，藥物之間發(fā)生相互作用的概率更高，一旦發(fā)生不良相互作 用將大大增加患者出血或血栓栓塞的危險(xiǎn)。1、增強(qiáng)華法林抗凝作用1丹參可通過抑制血小板聚集，增加凝血酶因子川和纖維蛋白溶解的活性， 并可降低華法林的去除，使華法林的抗凝

16、作用增強(qiáng)。2當(dāng)歸中含有香豆素類衍生物，與華法林具有協(xié)同作用，能延長凝血酶原時(shí) 間，增加抗凝作用。3銀杏制劑可抑制血小板激活因子，使血小板聚集減少，與華法林合用能增 加出血的危險(xiǎn)性。4黃連、黃柏等的有效成分為小檗堿，體外研究說明小檗堿能競爭結(jié)合血漿 蛋白，使游離的華法林增加，抗凝作用增強(qiáng)。5此外，大蒜和番木瓜蛋白酶，也可增強(qiáng)華法林的抗凝作用。2、減弱華法林抗凝作用1人參和西洋參的主要活性成分都是多種人參皂甙，可以誘導(dǎo)CYP酶系使華法林代增加，并使其血濃度和國際標(biāo)準(zhǔn)化比值INR顯著下降，合用時(shí)應(yīng)加大 華法林劑量。2圣約翰草用于緩解輕中度抑郁，其主要有效成分是金絲桃素和貫葉金絲桃 素，可增加CYP3A4或 CYP2C9勺活性，使華法林的代去除增加。十二其他：1、異維A酸與華法